關(guān)于NT-ProBNP在重型顱腦損傷中臨床價(jià)值的研究

韓永全 劉躍亭

·臨床研究·

關(guān)于NT-ProBNP在重型顱腦損傷中臨床價(jià)值的研究

韓永全1劉躍亭2

目的研究重型顱腦損傷（TBI）患者中N末端B型利鈉肽原（NT-ProBNP）與顱內(nèi)壓（ICP）、低鈉血癥的相關(guān)性。方法選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科自2016年3月至2017年8月收治的重型TBI患者44例，分別于入院后第2、12、24、48、72小時(shí)采全血檢測(cè)NT-ProBNP值、血鈉值，并行腰椎穿刺術(shù)監(jiān)測(cè)ICP，并以同期進(jìn)行體檢的10例健康者作為對(duì)照組。以所有時(shí)間點(diǎn)平均ICP=200 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa）為界將研究組分為正常顱壓組（ICP＜200 mmH2O 14例）和高顱壓組（ICP＞200 mmH2O，24例），其中入選病例中6例患者因死亡未能到觀察時(shí)間結(jié)束。所有患者均遵循Brain Trauma Foundation指南進(jìn)行相應(yīng)治療措施，必要時(shí)行手術(shù)減壓。將對(duì)照組、正常顱壓組和高顱壓組所有時(shí)間段平均NT-ProBNP值和組內(nèi)不同時(shí)間段的平均NT-ProBNP值變化進(jìn)行Mann-Whitney U檢驗(yàn)，以區(qū)分組間NT-ProBNP值差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，明確NT-ProBNP隨時(shí)間變化的規(guī)律。結(jié)果（1）高顱壓組中NT-ProBNP值較正常顱壓組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2）高顱壓組中，NT-ProBNP 分別于傷后第 12、24 小時(shí)呈現(xiàn)兩個(gè)上升高峰（P＜0.05），并維持到48 h，于第72小時(shí)開始呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（3）ICP與NT-ProBNP呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)=0.378，P＜0.05，回歸方程為 ICP=0.043NT-ProBNP+258.461；（4）正常顱壓組中 NTProBNP較對(duì)照組輕度升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（5）僅正常顱壓組中1例出現(xiàn)低鈉血癥，且對(duì)癥治療后得到糾正，提示NT-ProBNP與重型TBI后水電紊亂無相關(guān)性。結(jié)論在重型TBI患者中，并非所有患者均表現(xiàn)為NT-ProBNP有意義的升高，但高顱壓患者中，NT-ProBNP與ICP呈正相關(guān)，可以據(jù)其變化間接反應(yīng)ICP變化，本次試驗(yàn)并未得出可將NT-ProBNP作為預(yù)測(cè)低鈉血癥及鑒別腦性鹽耗綜合征與抗利尿激素分泌異常綜合征血清學(xué)標(biāo)記的結(jié)論。

重型顱腦損傷； N末端B型利鈉肽原； 顱內(nèi)壓； 低鈉血癥

我國(guó)顱腦創(chuàng)傷發(fā)生率有逐年增加的趨勢(shì)，其致傷者和死亡者均以20～40歲青壯年最多[1]。原發(fā)性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）后因病理生理學(xué)變化導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫，其引起的顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增高是影響患者預(yù)后的主要因素。在TBI患者中卻常常見到N末端B型利鈉肽原 （N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTProBNP）大于正常上線，又小于診斷心力衰竭的指標(biāo)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，對(duì)中重型TBI患者常規(guī)給予有創(chuàng)ICP動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)臨床治療，但我國(guó)尚未將有創(chuàng)ICP監(jiān)測(cè)作為常規(guī)檢測(cè)手段，需反復(fù)性腰椎穿刺以明確ICP，且各種有創(chuàng)ICP監(jiān)測(cè)據(jù)放置位置不同，對(duì)整體ICP的反應(yīng)存在差異。因此，探索小創(chuàng)傷、低花費(fèi)、能夠均衡反映顱內(nèi)整體壓力的方式已刻不容緩。目前國(guó)際上將TBI后引起腦水腫的因素分為4類：血管源性腦水腫、滲透性、細(xì)胞性及腦積水性腦水腫。而幾乎所有關(guān)于治療腦水腫控制ICP的內(nèi)科治療都是基于對(duì)容量的管理。機(jī)體容量主要受到腎素-血管緊張素-醛固酮和利鈉肽兩大系統(tǒng)互相制約。本研究旨在通過動(dòng)態(tài)觀察TBI患者中NT-ProBNP的變化，嘗試進(jìn)一步闡述NT-ProBNP與ICP及水電解質(zhì)的相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

在經(jīng)得山西醫(yī)科大學(xué)臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)認(rèn)可及支持后，選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科自2016年3月至2017年8月收治的符合條件的重型TBI患者共 44 例， 分別于入院后第 2、12、24、48、72小時(shí)采取全血檢測(cè)NT-ProBNP值、血鈉值，并行腰椎穿刺術(shù)監(jiān)測(cè)ICP。向同期進(jìn)行體檢的10例健康志愿者詳細(xì)介紹本次試驗(yàn)的意義和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，征得志愿者同意后將其作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的硬膜下、硬膜外血腫，腦挫裂傷，腦內(nèi)血腫，彌漫型軸索損傷及創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血；（2）入院評(píng)估GCS評(píng)分≤8分，且據(jù)發(fā)病時(shí)間＜2 h；（3）除TBI外無其他部位嚴(yán)重?fù)p傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心肌缺血等心臟病史者、腎功能不全者、嚴(yán)重感染者、觀察窗之內(nèi)死亡者、后繼發(fā)膿毒血癥者、正在接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類及利尿劑藥物治療者、Ⅱ型糖尿病及年齡＞65歲者。

二、治療方法

所有患者均收入ICU，腦組織移位明顯者急診給予腦室或血腫腔穿刺行外引流，抑或行開顱血腫清除術(shù)。其治療措施遵循Brain Trauma Foundation指南[2]：ICP≥20～25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）啟動(dòng)降顱壓治療，使得患者各項(xiàng)體征維持在以下水平：腦灌注壓 60～70 mmHg、ICP＜20 mmHg、二氧化碳分壓30～35 mmHg；若白蛋白低于 30 g/l，則使用白蛋白脫水；整個(gè)過程不使用糖皮質(zhì)激素。具體用藥包括：甘露醇（0.25～1.00 g/kg，每日最多 6 次）、呋塞米（與甘露醇交替）等的使用，腦疝危機(jī)未能解除或評(píng)分加重者行手術(shù)治療。

三、主要措施及分組

對(duì)照組早晨空腹靜脈采血進(jìn)行NT-ProBNP檢驗(yàn)。將2組試驗(yàn)組分別于入院后第2、12、24、48及72小時(shí)時(shí)間點(diǎn)采血檢測(cè)NT-ProBNP及血鈉，于相同時(shí)間點(diǎn)行腰椎穿刺術(shù)測(cè)得ICP，并觀察電解質(zhì)與出入量變化。除6例死亡患者外，取所有患者5個(gè)時(shí)間點(diǎn)ICP的平均值，將研究對(duì)象分為高顱壓組24例[ICP≥200 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa）]與正常顱壓組 14 例（ICP＜200 mmH2O），觀察 NT-ProBNP、血鈉值變化。所有標(biāo)本檢驗(yàn)均于檢驗(yàn)科完成。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)各組各時(shí)間點(diǎn)的NT-ProBNP值和ICP值進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)性分布則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，否則采用中位數(shù)（四分位間距）表示。由于不同組別間各時(shí)間段的的NT-ProBNP值符合偏態(tài)分布，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。對(duì)正常顱壓組和高顱壓組組內(nèi)不同時(shí)間段的NT-ProBNP值和ICP值進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，并以NT-ProBNP值為自變量，ICP值為因變量構(gòu)建線性回歸方程。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

入院患者共44例，其中1例于入院4 h后因腦疝死亡，2例行去骨瓣減壓術(shù)后于入院第24小時(shí)死亡，3例患者行開顱腦內(nèi)血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，分別于入院后第2、3、3天死亡。（1）高顱壓組中NT-ProBNP值較正常顱壓組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2）高顱壓組中，NT-ProBNP 分別于傷后第12、24小時(shí)分別呈現(xiàn)兩個(gè)上升高峰（P＜0.05），并維持到48 h，于第72小時(shí)開始呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖 1，表 1）；（3）ICP與NT-ProBNP呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)=0.378，P＜0.05，回歸方程為 ICP=0.043NT-ProBNP+258.461（圖2）；（4）正常顱壓組中NT-ProBNP較對(duì)照組輕度升高，P＜0.05；（5）正常顱壓組中 1 例出現(xiàn)低鈉血癥，且對(duì)癥治療后得到糾正，提示NT-ProBNP與重型TBI后水電紊亂無相關(guān)性。

在重型TBI患者中，并非所有患者均表現(xiàn)NTProBNP有意義的升高，但在高顱壓患者中，其與ICP呈正相關(guān)，可以據(jù)其變化間接反映ICP變化。由于腦性鹽耗綜合征（cerebral salt-wasting syndrome，CSWS）發(fā)生率較低，且本次試驗(yàn)中僅1例患者發(fā)生低鈉血癥，對(duì)癥治療后指標(biāo)恢復(fù)，故本次試驗(yàn)并未得出可將NT-ProBNP作為預(yù)測(cè)低鈉血癥及鑒別CSWS與抗利尿激素異常分泌綜合征血清學(xué)標(biāo)記的結(jié)論。

討 論

神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦、心室等部位是產(chǎn)生神經(jīng)激素ProBNP的主要器官，其在蛋白酶理解作用下產(chǎn)生具有生物活性的BNP及無生物活性的NT-ProBNP。其區(qū)別表現(xiàn)為NT-ProBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長(zhǎng)，更穩(wěn)定，代謝途徑單一，分子量大，且晝夜波動(dòng)不明顯，其濃度可反映短暫時(shí)間內(nèi)新合成的，而不是儲(chǔ)存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活，更適合于臨床檢測(cè)。鑒于NT-ProBNP半衰期為120 min，且反應(yīng)新近合成，故本次是試驗(yàn)采血時(shí)間段分為距發(fā)病第2、12、24、48及72小時(shí)體內(nèi)反應(yīng)過程。

表1 高顱壓組與正常顱壓組不同時(shí)間點(diǎn)的NT-ProBNP值

圖1 高顱壓組與正常顱壓組NT-ProBNP隨時(shí)間變化圖

圖2 高顱壓組NT-ProBNP與ICP回歸變量圖

目前，NT-ProBNP被頻繁用于心功能不全、充血性心力衰竭及缺血性心肌病的診斷、判斷病情進(jìn)展的血清學(xué)標(biāo)記[3]。

NT-ProBNP與水鹽代謝紊亂：Yoneko等[4]發(fā)現(xiàn)了NT-ProBNP對(duì)于CSWS抗利尿激素異常分泌的鑒別診斷意義。諸多研究認(rèn)為，CSWS患者的BNP水平顯著高于抗利尿激素異常分泌綜合征患者，并以此作為兩種疾病的鑒別點(diǎn)之一[5-8]。Maesaka等[9]認(rèn)為：腎性鹽耗綜合征是在腎上腺和甲狀腺功能正常的患者中，由于腎臟對(duì)鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)異常而引起的細(xì)胞外容量減少，伴有或不伴有尿鈉升高；患者出現(xiàn)低鈉血癥或是腦部疾病的臨床表現(xiàn)；CSWS多發(fā)，但很多CSWS患者并不患有腦部疾病，鑒于上述原因，Maesaka等[9]建議將CSWS更名為腎性鹽耗綜合征。且Powner等[10]研究發(fā)現(xiàn)，NT-ProBNP并非來源于腦組織，且其值增高并不總與低鈉血癥及高尿鈉相關(guān)。并且由于CSWS發(fā)生率低，目前對(duì)于NT-ProBNP在其中的意義有待商榷。Tsubokawa等[11]研究結(jié)果顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血后的低鈉血癥是由下丘腦直接分泌BNP所引起的。

NT-ProBNP與患者預(yù)后：錢春生等[12]指出血清NT-ProBNP是顱腦損傷患者預(yù)后的有效指標(biāo)。Sviri等[13]的研究顯示相比于輕度或是無創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血，彌漫型創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者BNP值顯著升高，ICP升高患者中BNP值亦顯著升高。其值升高提示患者預(yù)后較差。Kirchhoff等[14]通過對(duì)顱腦外傷后血腦屏障功能的評(píng)估，進(jìn)一步推測(cè)，外傷后NT-ProBNP值的升高并不是由于原儲(chǔ)存于神經(jīng)系統(tǒng)中的NT-ProBNP釋放所導(dǎo)致的，而是由于受到外傷刺激后神經(jīng)系統(tǒng)分泌所產(chǎn)生的。

NT-ProBNP 與 ICP：Kirchhoff等[14]首次報(bào)道了重型TBI患者腦脊液及血清標(biāo)本中NT-ProBNP異常升高與ICP升高相一致，但就其具體時(shí)間與相關(guān)性未做報(bào)告。通過本次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，重型TBI患者的NTProBNP值于傷后第12、24小時(shí)達(dá)到2個(gè)高峰，并與ICP呈正相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)ICP增高的獨(dú)立因子，尤其適用于不宜外出行CT的檢查者。Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)高血壓性腦出血患者中，血腫大小及ICP均與NTProBNP值呈正相關(guān)，但與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。而Demir等[16]研究發(fā)現(xiàn)，輕微TBI患者的血清BNP的變化水平與CT表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wu等[17]通過對(duì)重型TBI的研究發(fā)現(xiàn)NT-ProBNP在傷后4 d內(nèi)持續(xù)增高并達(dá)到高峰，4 d后開始下降，且在傷后12 d仍高于正常水平。本試驗(yàn)在第48小時(shí)達(dá)到峰值，于72 h后呈下降趨勢(shì)，與其并不完全相符?？赡苁怯杀敬卧囼?yàn)觀察時(shí)間窗較短或傷者病情差異引起。鑒于這種差異，且本次試驗(yàn)提示相關(guān)系數(shù)較低，該類型試驗(yàn)需要更大量樣本甚至多中心臨床試驗(yàn)去證實(shí)并得到最精確的回歸方程。

綜上所述，除在心血管疾病診療方面發(fā)揮重要作用外，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的價(jià)值也逐漸引起臨床工作者的重視。鑒于其生物學(xué)特性，NT-ProBNP較BNP更適合作為臨床指標(biāo)。截止目前，NT-ProBNP在神經(jīng)創(chuàng)傷方面的臨床價(jià)值表現(xiàn)在以下方面：（1）在顱腦外傷后低鈉血癥中與血鈉的相關(guān)性、預(yù)測(cè)CSWS的作用并未在臨床中得到明顯的價(jià)值體現(xiàn)；（2）更多試驗(yàn)支持血清NT-ProBNP升高并由非顱腦外傷后由腦組織釋放引起，而是病理生理學(xué)機(jī)制導(dǎo)致的腦組織分泌作用引起；（3）NT-ProBNP值與患者預(yù)后呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)；（4）新近更多試驗(yàn)證實(shí)，重型TBI患者中血清NT-ProBNP升高與ICP病理性升高之間存在顯著正相關(guān)，其在ICP的初步估計(jì)方面有一定的臨床價(jià)值。

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Clinical study about the value of NT-ProBNP in severe traumatic brain injury

Han Yongquan, Liu Yueting.1Department of First Clinical Medicine,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China;2Department of Neurosurgery,The First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

Liu Yueting,Email:13703514702@163.com

Objective To investigate the relationship between N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP),Intracranial pressure and hyponatremia in severe Patients with isolated traumatic brain injury.Methods We measured serum NT-proBNP,ICP and serum sodium levels of 38 patients with isolated severe TBI on 2ed,12th,24th,48thand 72edhour after injury,who were admitted in the Department of Emergency and Neurosurgery in our hospital from 2016 March to 2017 August.At the same time,10 healthy who have a medical examination were served as control group.The samples was dividied into two groups as high ICP Group[ICP＞200 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),n=24]and normal ICP Group (ICP＜200 mmH2O,n=14)based on mean ICP=200 mmH2O,except 6 patients died within observation time.All patients were treated under the guidance of the Brain Trauma Foundation,decompressive craniectomy was applied if necessary.The mean NT-ProBNP values of all the observe time point in high ICP Group,normal ICP Group,and Control Group were progressed with Mann-Whitney U test to distinguish if there was statistical difference between groups.The mean NT-ProBNP values of all the observe time point in high ICP Group were analyzed by Mann-Whitney U test to clarify the law of NT-ProBNP with time.The same were completed in normal ICP Group.The relashion ship between NT-ProBNP values and the corresponding ICP values in high ICP Group was analysised by Peaeson regression analysis,if there is correlation,seeking regression equation,so was in normal ICP Group. Results(1)The level of NT-ProBNP in high ICP Group was significantly high than it in normal ICP Group,P＜0.05;(2)In the high ICP Group,the level of NT-ProBNP shown two incresed peak respectively at 12edand 24thhour,P＜0.05,and kept to 48thhour,then begun to decrease at 72edhour,P＜0.05;(3)The relationship between NT-ProBNP and ICP is positive linear correlation,r=0.384,P＜0.05,regression equation ICP=0.043NT-ProBNP+258.461;(4)Compered with Control group,NT-ProBNP in the normal ICP Group was only slightly increased,P＜0.05;(5)Only one patient showed hyponatremia in normal ICP Group,and got improvement after symptomatic treatment,NT-ProBNP was not associated with hydrological disorder after severe craniocerebral injury. Conclusion Not all the rose of NT-ProBNP in severe TBI is significanct,however,the level of NT-ProBNP in high ICP Group is positive linear correlated with intracranial pressure and the level of ICP can be got indirected reflection through it.This study does not get the conclusion that NTProBNP can be difined as a blood marker to predicted hyponatremia and distinguish CSWS from SIADH.

Severe raumatic brain injury;N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide;Intracranial pressure;Hyponatremia

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.06.003

030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)系1；030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科2

劉躍亭，Email：13703514702@163.com

2017-10-18）

馬帥）

韓永全,劉躍亭.關(guān)于NT-ProBNP在重型顱腦損傷中臨床價(jià)值的研究[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(6):330-334.