丙戊酸鈉的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制及臨床應(yīng)用

徐如祥

丙戊酸鈉的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制及臨床應(yīng)用

徐如祥

神經(jīng)保護(hù)； 丙戊酸鈉； 癲癇

急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括顱腦損傷、脊髓損傷及腦卒中（缺血性和出血性）。由于中樞神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)的脆弱性和功能的復(fù)雜性，損傷是導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能殘疾甚至死亡的主要原因。組蛋白是真核生物染色質(zhì)的主要成分之一，通過(guò)對(duì)組蛋白進(jìn)行共價(jià)修飾可以控制基因表達(dá)的過(guò)程，從而調(diào)控細(xì)胞的生理功能[1-2]。如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase，HAT）使染色質(zhì)松散，有助于基因轉(zhuǎn)錄，而組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）則使染色質(zhì)凝聚，減少基因表達(dá)[3]。已有研究證實(shí)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷過(guò)程中HAT活性降低而非數(shù)量減少，從而使組蛋白去乙酰化相對(duì)過(guò)度，而HDAC抑制劑具有廣泛的神經(jīng)保護(hù)作用，能夠糾正相對(duì)過(guò)度的組蛋白去乙酰化[4]。丙戊酸鈉作為HDAC抑制劑，不僅對(duì)癲癇和雙向情感障礙有良好治療作用，而且具有潛在的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。本文將著重介紹丙戊酸鈉的神經(jīng)保護(hù)的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。

一、丙戊酸鈉的概述

丙戊酸 （valproic acid，VPA）由美國(guó)化學(xué)家Burton于1882年首次合成，在之后長(zhǎng)達(dá)80年的時(shí)間里一直被用作有機(jī)溶劑使用[5]。直到1962年法國(guó)Meunier等[6]在探索khelline衍生物的抗驚厥藥理活性時(shí)以VPA為溶劑，發(fā)現(xiàn)VPA具有抗驚厥作用，并用其鈉鹽證實(shí)VPA能夠有效對(duì)抗戊四氮所致驚厥。1964年Carraz等[7]首次采用VPA進(jìn)行了抗驚厥臨床試驗(yàn)。1966年Lambert等[8]首次報(bào)道VPA用于治療雙相情感障礙。1989年Hering和Kuritzky[9]的早期開放性試驗(yàn)證實(shí)VPA能夠有效治療偏頭痛和緊張性頭痛。VPA于1967年率先在法國(guó)上市，之后于1973、1978年分別在英國(guó)和美國(guó)上市，到目前已在全球100多個(gè)國(guó)家作為治療各類型癲癇、雙相情感障礙和偏頭痛的一線藥物[10]。近年來(lái)，HDAC抑制劑成為研究熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)VPA能夠有效抑制HDAC的活性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

二、丙戊酸鈉神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，引起神經(jīng)組織的缺血、缺氧改變，引發(fā)系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致樹突、軸突潰變死亡，神經(jīng)細(xì)胞水腫，繼而壞死、凋亡。同時(shí)，顱腦損傷以后，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞，血液中白細(xì)胞及活性分子進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致免疫激活和炎癥反應(yīng)。丙戊酸鈉作為HDAC抑制劑，能夠有效對(duì)抗中樞神經(jīng)損傷后的細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，保護(hù)BBB完整性。

（一）抗細(xì)胞凋亡機(jī)制

在病理狀態(tài)下，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、卒中或神經(jīng)退行性疾病發(fā)生時(shí)，神經(jīng)元的細(xì)胞周期調(diào)控異常，促細(xì)胞凋亡機(jī)制被激活，使神經(jīng)元走向死亡[12-14]。VPA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)能夠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用，抑制細(xì)胞的凋亡。當(dāng)急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal protein kainse，JNK）信號(hào)通路被激活，進(jìn)而活化促凋亡蛋白Bax，使Bax進(jìn)入線粒體，破壞線粒體膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)釋放到細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞色素C與細(xì)胞內(nèi)的凋亡細(xì)胞蛋白酶激活因子（apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1）結(jié)合，通過(guò)半胱氨酸蛋白酶募集域的作用，再與半胱氨酸蛋白酶-9（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase-9）酶原結(jié)合成凋亡小體，使Caspase-9酶原活化，引發(fā)下游Caspase家族效應(yīng)而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[15]。VPA能夠上調(diào)腦內(nèi)熱休克蛋白 70（heat stress protein-70，HSP70）的水平，具有強(qiáng)效細(xì)胞保護(hù)作用的HSP70家族通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用[16-17]。HSP70可以使JNK失活，抑制凋亡小體的形成和下游Caspase-3的激活，同時(shí)通過(guò)增加B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的表達(dá)抑制Bcl-2相關(guān)X蛋白從而阻斷細(xì)胞凋亡。另外，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B （phosphatidylinosital 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt） 通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在細(xì)胞增殖、分化、抑制細(xì)胞凋亡方面起重要作用。PI3K同時(shí)具有脂類激酶和蛋白激酶的活性，Akt是PI3K的下游效應(yīng)分子，結(jié)合后經(jīng)過(guò)系列反應(yīng)成為活化態(tài)Akt，活化后的Akt通過(guò)磷酸化作用激活或抑制下游把蛋白，從而誘發(fā)細(xì)胞的生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞的存活[18]。VPA通過(guò)正向調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路，磷酸化通路中的Akt和糖原合成酶激酶-3β，進(jìn)而發(fā)揮抗凋亡的作用[19-20]。

此外，還有研究顯示，在脊髓肌萎縮側(cè)索硬化模型和腦損傷、腦出血實(shí)驗(yàn)中，Homer1b/c參與了神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控，與抗細(xì)胞凋亡信號(hào)通路中的關(guān)鍵信號(hào)分子ERK1/2呈負(fù)相關(guān)，而神經(jīng)絲輕鏈多肽和SLX4基因參與神經(jīng)元的再生、增殖和成熟，并與細(xì)胞凋亡相關(guān)[21-22]。VPA能夠下調(diào)Homer1b/c的表達(dá)，上調(diào)神經(jīng)絲輕鏈多肽和SLX4的表達(dá)，從而促進(jìn)神經(jīng)元再生和抑制細(xì)胞凋亡。

（二）抗炎癥反應(yīng)

神經(jīng)炎癥反應(yīng)加重神經(jīng)細(xì)胞損傷、抑制神經(jīng)修復(fù)，加劇繼發(fā)性腦損害[23]。中樞神經(jīng)損傷后，一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞接收受損或死亡細(xì)胞釋放的受損信號(hào)，誘導(dǎo)下游細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生并形成炎癥微環(huán)境，導(dǎo)致外周炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；其次是氧化應(yīng)激損傷，創(chuàng)傷使活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放增多誘發(fā)脂質(zhì)膜過(guò)氧化反應(yīng)，進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和病變；另一方面，外周循環(huán)中的免疫細(xì)胞通過(guò)BBB進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與炎癥反應(yīng)，通過(guò)多種病理?yè)p害途徑加重神經(jīng)功能損傷。研究證實(shí)，VPA能夠在中樞神經(jīng)損傷豬模型中有效調(diào)節(jié)炎癥通路的表達(dá)，在缺血再灌注小鼠模型中減少小膠質(zhì)細(xì)胞活性，在腦脊髓炎大鼠模型中減少巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在脊髓內(nèi)的聚集[24-26]。VPA主要通過(guò)對(duì)炎性小體、金屬基質(zhì)蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮抗炎作用。

1.抑制炎性小體

目前發(fā)現(xiàn)的炎性小體中以NLRP3機(jī)制最為復(fù)雜，能被各種類型的分子、細(xì)菌、病毒和體內(nèi)自身信號(hào)所激活，且參與人類多種重大疾病的發(fā)病過(guò)程。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor kappaB，NF-κB)通路的激活可以啟動(dòng)NLRP3的轉(zhuǎn)錄，增多的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）可以使NLRP3激活，繼而招募凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和 pro-Caspase-1激活 Caspase-1去切割白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-18 前體，使其成熟并釋放到細(xì)胞外引發(fā)炎癥反應(yīng)[15,27-28]。研究證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)炎癥與炎性小體相關(guān)，VPA能夠抑制NF-κB的活性從而減少炎性小體NLRP3的轉(zhuǎn)錄合成[29-31]。

2.抗氧化應(yīng)激

抗氧化應(yīng)激 （oxidative stress，OS）的概念由Paniker等于1970年首次提出。在正常生理狀態(tài)，機(jī)體不斷產(chǎn)生的ROS等活性物質(zhì)可被超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等抗氧化物清除，但當(dāng)機(jī)體受到有害刺激，ROS產(chǎn)生過(guò)多，超過(guò)抗氧化物的清除能力時(shí)即出現(xiàn)OS。Suda等[32]通過(guò)4-羥基壬烯醛和8-羥化脫氧鳥苷檢測(cè)VPA抗氧化作用，通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞離子鈣接頭蛋白及髓過(guò)氧化物酶檢測(cè)VPA抗炎作用，結(jié)果顯示VPA能夠有效對(duì)抗缺血再灌注大鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。也有研究顯示，VPA能夠減少小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的ROS，保護(hù)受損的多巴胺能神經(jīng)元[33]。此外，VPA可以降低外周血單核細(xì)胞的蛋白質(zhì)氧化損傷，提示其有抗氧化損傷的能力[34]。

3.調(diào)節(jié)金屬基質(zhì)蛋白-9

BBB對(duì)維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性有重要作用，在腦創(chuàng)傷后，膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞受到炎性細(xì)胞因子刺激，活化金屬基質(zhì)蛋白-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），導(dǎo)致 MMP-9活性增加或表達(dá)上調(diào)，MMP-9通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)使BBB受損，增加BBB通透性，導(dǎo)致腦水腫及炎癥損傷反應(yīng)的惡性循環(huán)[35]。在腦損傷早期MMP-9活性增加是導(dǎo)致BBB結(jié)構(gòu)破壞和功能缺損的重要調(diào)節(jié)因子，研究顯示，在大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠模型中，VPA能夠降低MMP-9水平，減少內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白降解和NF-κB的核易位，保護(hù)BBB功能和結(jié)構(gòu)的完整性，減輕腦水腫和炎癥反應(yīng)[36-37]。

（三）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子包括腦源性營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）和膠質(zhì)源性營(yíng)養(yǎng)因子（glial-derived neurotrophic factor，GDNF）等，對(duì)神經(jīng)元的存活和功能具有重要作用[38]。在腦損傷、脊髓損傷、腦卒中及神經(jīng)退行性疾病等情況下，BDNF和GDNF表達(dá)降低，應(yīng)用VPA能夠上調(diào)BDNF和GDNF的生成，增加神經(jīng)元存活率[39-41]。這可能是由于VPA通過(guò)增加相關(guān)啟動(dòng)子的去乙酰化作用，從而激活BDNF和GDNF啟動(dòng)子并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄[42-43]。

三、VPA神經(jīng)保護(hù)的應(yīng)用

VPA是一線廣譜抗癲癇藥，同時(shí)用于情感雙相障礙和偏頭痛的治療，臨床效果良好、應(yīng)用廣泛。此外，在神經(jīng)外科手術(shù)操作中，需要對(duì)腦組織進(jìn)行牽拉、切割、分離，以顯露病灶，難免會(huì)對(duì)腦組織造成附加損傷，導(dǎo)致術(shù)后局部腦組織水腫、炎癥反應(yīng)及過(guò)氧化損傷等一系列繼發(fā)性病理生理改變，損傷的局部腦組織可能發(fā)生壞死、軟化灶形成，后期引起膠質(zhì)細(xì)胞增生形成瘢痕組織，這是神經(jīng)外科手術(shù)患者導(dǎo)致術(shù)后癲癇等并發(fā)癥的主要原因之一，其次術(shù)后顱內(nèi)感染、水與電解質(zhì)代謝紊亂等亦是顱腦手術(shù)后癲癇發(fā)生的重要誘因。雖然圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗癲癇藥物存在爭(zhēng)議，但是應(yīng)用抗癲癇藥物可以顯著降低術(shù)后早期癲癇發(fā)生率、減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓，是臨床行之有效的治療措施之一。

近年來(lái)，VPA的神經(jīng)保護(hù)作用日益受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性顱腦損傷、脊髓損傷、腦卒中和神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等），VPA均表現(xiàn)出顯著神經(jīng)保護(hù)作用[21,44-46]。此外，VPA可以通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化改善多發(fā)性硬化癥模型的自身免疫性腦脊髓炎，保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)。

四、展望

VPA治療癲癇機(jī)制主要是多途徑增加腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的含量和抑制電壓敏感性Na+通道，阻止異常放電。而VPA的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制主要是發(fā)揮HDAC抑制劑的作用。因而對(duì)于顱腦創(chuàng)傷、腦卒中及顱腦術(shù)后預(yù)防性使用抗癲癇藥物丙戊酸鈉，不僅可有效控制術(shù)后癲癇發(fā)生率，同時(shí)助于減輕腦繼發(fā)性損害，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

[1] StrahlBD,Allis CD.The language ofcovalenthistone modifications[J].Nature,2000,403(6765):41-45.

[2] Jenuwein T,Allis CD.Translating the histonecode[J].Science,2001,293(5532):1074-1080.

[3] Saha RN,Pahan K.HATs and HDACs in neurodegeneration:a tale of disconcerted acetylation homeostasis[J].Cell Death Differ,2006,13(4):539-550.

[4] Boutillier AL,Trinh E,Loeffler JP.Selective E2F-dependent gene transcription is controlled by histone deacetylase activity during neuronal apoptosis[J].J Neurochem,2003,84(4):814-828.

[5] Burton BS.On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate[J].Am Chem J,1882,3:385-395.

[6] Meunier H, Carraz G, Meunier Y, et al. Proprietes pharmacodynamiques de l'acide n-dipropylacetique.ler Memoire:Proprietes antiepileptiques[J].Therapie,1963,18:435-438.

[7] Carraz G,Farr R,Chateau R,et al.First clinical trials of the antiepileptic activity of N-dipropylacetic acid[J].Ann Med Psychol,1964,122:577-584.

[8] Lambert PA,Carraz G,Borselli S,et al.Neuropsychotropic action of a new anti-epileptic agent:depamide[J].Ann Med Psychol(Paris),1966,124(5):707-710.

[9] Hering R,Kuritzky A.Sodium valproate in the treatment of cluster headache:an open clinical trial[J].Cephalalgia,1989,9(3):195-198.

[10] Peterson GM,Naunton M.Valproate:a simple chemical with so much to offer[J].J Clin Pharm Ther,2005,30(5):417-421.

[11] Chuang DM,Leng Y,Marinova Z,et al.Multiple roles of HDAC inhibition in neurodegenerative conditions[J].Trends Neurosci,2009,32(11):591-601.

[12] Petzold A,Tisdall MM,Girbes AR,et al.In vivo monitoring of neuronal 1oss in traumatic brain injury:a microdialysis study[J].Brain,201l,34(Pt 2):464-483.

[13] Szmydyg er-Chodobska J,Strazielle N,Gandy JR,etal.Posttraumatic invasion of monocytes across the bloodcerebrospinal fluid barrier[J].J Cereb Blood Flow Metab,2012,32(1):93-104.

[14] Maiese K.Taking aim at Alzheimer's disease through the mammalian target of rapamycin[J].Ann Med,2014,46(8):587-596.

[15] Chen S,Wu H,Klebe D,et al.Valproic acid:a new candidate of therapeutic application for the acute central nervous system injuries[J].Neurochem Res,2014,39(9):1621-1633.

[16] Ying GY,Jing CH,Li JR,et al.Neuroprotective effects of valproic acid on blood-brain barrier disruption and apoptosisrelated early brain injury in rats subjected to subarachnoid hemorrhage are modulated by heat shock protein 70/matrix metalloproteinases and heat shock protein 70/AKT pathways[J].Neurosurgery,2016,79(2):286-295.

[17] Marinova Z,Leng Y,Leeds P,et al.Histone deacetylase inhibition alters histone methylation associated with heat shock protein 70 promoter modifications in astrocytes and neurons[J].Neuropharmacology,2011,60(7-8):1109-1115.

[18] Wang Z,Zhou L,Zheng X,et al.Autophagy protects against PI3K/Akt/mTOR-mediated apoptosis of spinal cord neurons after mechanical injury[J].Neurosci Lett,2017,656:158-164.

[19] Bambakidis T,Dekker SE,Liu B,et al.Hypothermia and valproic acid activate prosurvival pathways after hemorrhage[J].J Surg Res,2015,196(1):159-165.

[20] Li Z,Wu F,Zhang X,et al.Valproate attenuates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in SH-SY5Y cells via the AKT/GSK3β signaling pathway[J].Int J Mol Sci,2017,18(2):E315.

[21] Jiang HZ,Wang SY,Yin X,et al.Downregulation of homer1b/c in SOD1 G93A modelsofALS:anovelmechanism of neuroprotective effect of lithium and valproic acid[J].Int J Mol Sci,2016,17(12):E2129.

[22] DekkerSE,BambakidisT,Sillesen M,etal.Effectof pharmacologic resuscitation on the brain gene expression profiles in a swine model of traumatic brain injury and hemorrhage[J].J Trauma Acute Care Surg,2014,77(6):906-912.

[23] Lenzlinger PM,Morganti-Kossmann MC,Laurer HL,et al.The duality of the inflammatory response to traumatic brain iniury[J].Mol Neumbiol,2001,24(1-3):169-181.

[24] Bambakidis T,Dekker SE,Sillesen M,et al.Resuscitation with valproic acid alters in ammatory genes in a porcine model of combined traumatic brain injury and hemorrhagic shock[J].J Neurotrauma,2016,33(16):1514-1521.

[25] Suda S,Katsura K,Kanamaru T,et al.Valproic acid attenuates ischemia-reperfusion injury in the rat brain through inhibition of oxidative stress and inflammation[J].Eur J Pharmacol,2013,707(1-3):26-31.

[26] Zhang Z,Zhang ZY,Wu Y,et al.Valproic acid ameliorates inflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis rats[J].Neuroscience,2012,221:140-150.

[27] Martinon F,Burns K,Tschopp J.The inflammasome:a molecular platform triggeringactivation ofinflammatorycaspasesand processing of proIL-beta[J].Mol Cell,2002,10(2):417-426.

[28] Bauernfeind FG,Horvath G,Stutz A,et al.Cutting edge:NF-kappaB activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression[J].J Immunol,2009,183(2):787-791.

[29] Fann DY,Lee SY,Manzanero S,et al.Intravenous immunoglobulin suppresses NLRP1 and NLRP3 inflammasome-mediated neuronal death in ischemic stroke[J].Cell Death Dis,2013,4:e790.

[30] Liu HD,Li W,Chen ZR,et al.Expression of the NLRP3 inflammasome in cerebral cortex after traumatic brain injury in a rat model[J].Neurochem Res,2013,38(10):2072-2083.

[31] Li R,Aslan A,Yan R,et al.Histone deacetylase inhibition and IκB Kinase/nuclear factor-κB blockade ameliorate microvascular proinflammatory responses associated with hemorrhagic shock/resuscitation in mice[J].Crit Care Med,2015,43(12):e567-580.

[32] Suda S,Katsura K,Kanamaru T,et al.Valproic acid attenuates ischemia-reperfusion injury in the rat brain through inhibition of oxidative stress and inflammation[J].Eur J Pharmacol,2013,707(1-3):26-31.

[33] Peng GS,Li G,Tzeng NS,et al.Valproate pretreatment protects dopaminergic neurons from LPS-induced neurotoxicity in rat primary midbrain cultures:role of microglia[J].Brain Res Mol Brain Res,2005,134(1):162-169.

[34] Fourcade S,Ruiz M,Guilera C,et al.Valproic acid induces antioxidant effects in X-linked adrenoleukodystrophy[J].Hum Mol Genet,2010,19(10):2005-2014.

[35] Xue M,Fan Y,Liu S,et al.Contributions of multiple proteases to neurotoxicity in a mouse model of intracerebral haemorrhage[J].Brain,2009,132(1):26-36.

[36] Wang Z,Leng Y,Tsai LK,et al.Valproic acid attenuates bloodbrain barrier disruption in a rat model of transient focal cerebral ischemia:the roles of HDAC and MMP-9 inhibition[J].J Cereb Blood Flow Metab,2011,31(1):52-57.

[37] Lee JY,Kim HS,Choi HY,et al.Valproic acid attenuates bloodspinal cord barrier disruption by inhibiting matrix metalloprotease-9 activity and improves functional recovery after spinal cord injury[J].J Neurochem,2012,121(5):818-829.

[38] Allen SJ,Watson JJ,Shoemark DK,et al.GDNF,NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration[J].Pharmacol Ther,2013,138(2):155-175.

[39] Hasan MR,Kim JH,Kim YJ,et al.Effect of HDAC inhibitors on neuroprotection and neurite outgrowth in primary rat cortical neurons following ischemic insult[J].Neurochem Res,2013,38(9):1921-1934.

[40] Kimura A,Namekata K,Guo X,et al.Neuroprotection,growth factors and BDNF-TrkB signalling in retinal degeneration[J].Int J Mol Sci,2016,17(9):E1584.

[41] Varela RB,Valvassori SS,Lopes-Borges J,et al.Sodium butyrate and mood stabilizers block ouabain-induced hyperlocomotion and increase BDNF,NGF and GDNF levels in brain of Wistar rats[J].J Psychiatr Res,2015,61:114-121.

[42] Wu X,Chen PS,Dallas S,et al.Histone deacetylase inhibitors up-regulate astrocyte GDNF and BDNF gene transcription and protect dopaminergic neurons[J].Int J Neuropsychopharmacol,2008,11(8):1123-1134.

[43] Bredy TW,Wu H,Crego C,et al.Histone modifications around individualBDNF gene promoters in prefrontalcortex are associated with extinction of conditioned fear[J].Learn Mem,2007,14(4):268-276.

[44] Lee JT,Chou CH,Cho NY,et al.Post-insult valproate treatment potentially improved functional recovery in patients with acute middle cerebral artery infarction[J].Am J Transl Res,2014,6(6):820-830.

[45] Harrison IF,Crum WR,Vernon AC,et al.Neurorestoration induced bytheHDAC inhibitorsodium valproatein the lactacystin model of Parkinson's is associated with histone acetylation and up-regulation of neurotrophic factors[J].Br J Pharmacol,2015,172(16):4200-4215.

[46] Azuchi Y,Kimura A,Guo X,et al.Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis[J].Neurosci Lett,2017,639:82-87.

徐如祥，男，四川西昌人，1956年11月生，1976年11月入伍，1976年3月入黨。現(xiàn)任中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院院長(zhǎng)，技術(shù)二級(jí)，文職一級(jí)。神經(jīng)外科主任，陸軍神經(jīng)外科研究所所長(zhǎng)，主任醫(yī)師、教授，碩士生/博士生導(dǎo)師，全國(guó)優(yōu)秀中青年百千萬(wàn)人才工程一、二層次，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼。曾赴日本留學(xué)1年。

承擔(dān)國(guó)家重大疾病救治—顱腦與脊髓損傷救治技術(shù)研究重大課題、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、軍隊(duì)重點(diǎn)課題等20余項(xiàng)；獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，省部級(jí)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，二等獎(jiǎng)11項(xiàng)；獲國(guó)家發(fā)明/實(shí)用新型專利60余項(xiàng)；以第一或通訊作者發(fā)表論文300余篇，被SCI收錄110篇；主編、副主編專著7部；培養(yǎng)博士后35名、博士研究生100名、碩士研究生75名。

中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)損傷與修復(fù)分會(huì)主任委員、全軍神經(jīng)外科專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)常委、北京市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)副主任委員；《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》、《中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志》主編，《中國(guó)神經(jīng)外科臨床雜志》、《中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志》、《解放軍醫(yī)藥雜志》副主編，《中華神經(jīng)外科雜志》、《中華創(chuàng)傷雜志》等10余種雜志編委；曾先后被評(píng)為總后勤部科技新星、科技銀星，榮獲第二屆全國(guó)百名優(yōu)秀中青年科技之星，2006年榮獲第三屆中國(guó)醫(yī)師獎(jiǎng)，2008年“5.12”汶川特大地震發(fā)生時(shí)，帶領(lǐng)醫(yī)療隊(duì)赴映秀、耿達(dá)等重災(zāi)區(qū)救治群眾，因成績(jī)突出榮立特等功，并被評(píng)為全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)抗震救災(zāi)先進(jìn)個(gè)人和全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀黨員。榮立二等功2次，三等功3次。

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.06.002

100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

2017-11-13）

馬帥）

徐如祥.丙戊酸鈉的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制及臨床應(yīng)用[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(6):325-329.