苦酒湯預(yù)防放射性口腔黏膜炎的臨床觀察*

黃 艷 劉追星 楊 洋 張晶晶

（西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院，陜西 西安 710100）

放療是頭頸部惡性腫瘤治療的主要手段之一，對(duì)于早期頭頸部腫瘤其治愈率可達(dá)到90%，且預(yù)后較好［1］。但在取得顯著療效的情況下，其產(chǎn)生的放射性口腔黏膜炎（RTOM）反應(yīng)不容忽視。RTOM是頭頸部惡性腫瘤放療過(guò)程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要由于放射線抑制口腔黏膜上皮細(xì)胞的更新、破壞口腔正常的生理功能及微生物的生態(tài)環(huán)境所引起［2］。研究證實(shí)，80%以上的患者在放療期間可發(fā)生RTOM，甚至約28%～80%的患者發(fā)生重度RTOM［3-4］。若同步化療，幾乎達(dá)到100%的發(fā)生率［5］。RTOM臨床多表現(xiàn)為口腔黏膜紅腫、糜爛、潰瘍，進(jìn)而出現(xiàn)口咽疼痛、口干、進(jìn)食困難及不能言語(yǔ)。本病對(duì)患者造成負(fù)面情緒，影響其睡眠和生活質(zhì)量，甚至部分患者因無(wú)法耐受RTOM而導(dǎo)致治療中斷或放棄治療，降低了頭頸部腫瘤的局部控制率和生存率［6-8］。目前，對(duì)于RTOM尚無(wú)統(tǒng)一的干預(yù)治療策略，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)多主張以預(yù)防和對(duì)癥治療為主［9］。既往研究證實(shí)，中醫(yī)藥在治療RTOM方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，多為以清熱、滋陰、涼血類藥物組成中藥復(fù)方，而鮮有單藥干預(yù)的報(bào)道［10-11］。《傷寒論》曰“少陰病，咽中傷生瘡，不能言語(yǔ)，聲不出者，苦酒湯主之”，本文對(duì)經(jīng)方苦酒湯在頭頸部腫瘤放療過(guò)程中預(yù)防RTOM的療效進(jìn)行研究。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)確診為頭頸部惡性腫瘤；均為首次行適型調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），或同步放化療的患者；卡式評(píng)分（KPS）≥80分；經(jīng)影像學(xué)檢查排除腦、肺、肝及骨轉(zhuǎn)移病變。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有口腔潰瘍及或唾液腺疾病的患者；術(shù)后放療的患者；治療過(guò)程中使用抗生素者。3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：未完成全程研究，中途退出者。

1.2 臨床資料

選取2019年7月至2020年2月本院收治的60例頭頸部惡性腫瘤患者為研究對(duì)象。按患者意向性治療原則，分為對(duì)照組與觀察組各30例，至研究結(jié)束時(shí)，兩組患者均完成放療或同步放化療。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料

1.3 治療方法

1.3.1 放射治療 兩組患者均采用適型調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），設(shè)備選用美國(guó)瓦里安（VARIAN）公司生產(chǎn)的Halcyon直線加速器，6MV-X線常規(guī)分割照射，靶區(qū)劑量要求：100%的處方劑量至少包繞95%計(jì)劃靶區(qū)（PTV）體積。PTV以外任何地方不能出現(xiàn)≥110%的處方劑量。所有靶區(qū)勾畫審閱均由同一位副主任醫(yī)師完成，且由副高級(jí)物理師完成放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，最終由科主任審批同意后執(zhí)行。同步放化療者：DT 66 Gy/33次，單次劑量2 Gy，每周5次；單純放療者：DT 72.6 Gy/33次，單次劑量2.2 Gy，每周5次；頸部淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防劑量為58～60 Gy。

1.3.2 同步化療方案 兩組總有44例患者接受同步化療，其中20例患者接受單藥順鉑注射液（云南個(gè)舊藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H53021740），75 mg/m2，第1天，于治療前1 d，治療當(dāng)天及治療后1 d進(jìn)行水化處理，間隔21 d，共完成2周期化療。其中24例患者接受注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180344），260 mg/m2，第1天；順鉑注射液75 mg/m2，第1天，并進(jìn)行水化，間隔21 d，共完成2周期化療。

1.3.3 對(duì)照組 常規(guī)干預(yù)：健康宣教，囑患者戒煙、戒酒，飲食清淡，忌辛辣及質(zhì)硬食物。每日加強(qiáng)張口、鼓腮等口腔鍛煉；口腔衛(wèi)生護(hù)理：治療前統(tǒng)一經(jīng)口腔科會(huì)診，治療齲齒，清潔牙周和口腔衛(wèi)生。放療開(kāi)始第1天，每天使用氯己定漱口水清潔口腔，并采用不含氟牙膏進(jìn)行刷牙，每天3次。藥物治療：當(dāng)患者出現(xiàn)RTOM反應(yīng)后給予重組人表皮生長(zhǎng)因子（2 000 IU/mL，患者自購(gòu)）進(jìn)行噴霧治療，于放療前及放療后30 min內(nèi)噴霧口腔黏膜及咽喉部2次，2 h內(nèi)禁食水；發(fā)生RTOM2級(jí)反應(yīng)加用混合液（0.9%氯化鈉注射液250 mL+地塞米松注射液5 mg+硫酸慶大霉素16萬(wàn)U+鹽酸利多卡因注射液5 mL）進(jìn)行含漱，5 mL/次，每日1次。兩者配合使用時(shí)采用0.9%氯化鈉注射液10 mL漱口3次。

1.3.4 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用苦酒湯進(jìn)行漱口，每次5 mL，含漱液每次留置口腔時(shí)間1 min，每日3次，放療開(kāi)始第1天開(kāi)始使用，含漱液之間交替使用時(shí)同樣采用生理鹽水進(jìn)行漱口?？嗑茰盟幖凹逅幏椒ǎ荷胂? g，加入500 mL涼水中浸泡30 min，武火燒開(kāi)后文火慢煮30 min，去滓，待湯液微溫緩慢加入1枚蛋清，邊傾注邊攪拌（防止蛋清凝固），后加入苦酒（海天5度白米醋）50 mL，大火燒開(kāi)，待藥汁約100 mL時(shí)，盛出使用。該藥由國(guó)際醫(yī)學(xué)康復(fù)醫(yī)院中藥房提供。

1.4 RTOM診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）有關(guān)黏膜急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［12］，共分為5級(jí)。0級(jí)：黏膜無(wú)變化。1級(jí)：黏膜充血/可有輕微疼痛，無(wú)須用止痛藥。2級(jí)：片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥。3級(jí)：融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥。4級(jí)：黏膜出現(xiàn)潰瘍，出血或壞死。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 出現(xiàn)RTOM癥狀的時(shí)間 治療開(kāi)始后，每天對(duì)患者口腔黏膜情況進(jìn)行檢查（周六、周日除外），對(duì)比兩組患者分別出現(xiàn)1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)RTOM癥狀的平均時(shí)間。

1.5.2 出現(xiàn)RTOM時(shí)的累積放射劑量 對(duì)比兩組患者分別出現(xiàn)1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)RTOM的累積平均劑量。

1.5.3 兩組RTOM的發(fā)生率 對(duì)比分析兩組治療結(jié)束后不同級(jí)別RTOM的發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率。

1.5.4 唾液pH值 放療開(kāi)始前、放療第3周、放療第5周及放療結(jié)束后第對(duì)兩組患者的唾液pH值進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)前1 h禁止飲水及口腔含漱，在患者咀嚼5 min后囑咐其將唾液推出口唇邊緣，用槍狀鑷將試紙夾住蘸取唾液，待試紙沾濕后立即對(duì)照比色卡，記錄pH值［13］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組RTOM癥狀出現(xiàn)時(shí)間比較

見(jiàn)表2。兩組患者治療后均未發(fā)生4級(jí)RTOM反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)RTOM反應(yīng)的時(shí)間晚于對(duì)照組，其差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

表2 兩組不同等級(jí)RTOM出現(xiàn)時(shí)間比較（d，±s）

表2 兩組不同等級(jí)RTOM出現(xiàn)時(shí)間比較（d，±s）

注：與對(duì)照組比較，△P<0.01。下同。

組別觀察組對(duì)照組30 30 n 1級(jí)10.98±1.69△7.97±1.12 2級(jí)15.48±1.41△14.02±1.23 3級(jí)27.71±1.10△23.03±1.92

2.2 兩組出現(xiàn)RTOM時(shí)的累積放射劑量比較

見(jiàn)表3。觀察組出現(xiàn)1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)RTOM反應(yīng)時(shí)其累積放射劑量均高于對(duì)照組，其差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

表3 兩組出現(xiàn)RTOM時(shí)的累積放射劑量比較（Gy，±s）

表3 兩組出現(xiàn)RTOM時(shí)的累積放射劑量比較（Gy，±s）

組別觀察組對(duì)照組n 30 30 1級(jí)22.23±3.23△16.17±2.31 2級(jí)31.48±3.21△28.77±2.43 3級(jí)57.70±2.96△46.60±4.34

2.3 兩組不同等級(jí)RTOM的發(fā)生率比較

見(jiàn)表4。兩組患者整體1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)RTOM發(fā)生率無(wú)顯著變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但對(duì)照組與觀察組3級(jí)RTOM反應(yīng)的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

表4 兩組不同等級(jí)RTOM發(fā)生率比較［n（%）］

2.4 兩組唾液pH值比較

見(jiàn)表5。兩組患者治療前檢測(cè)pH值未見(jiàn)明顯差異（P>0.05）。在放療第3周、第5周及放療結(jié)束后患者唾液pH值呈下降趨勢(shì)，但觀察組患者的唾液pH值下降緩慢，較同期對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表5 兩組唾液pH值比較（±s）

表5 兩組唾液pH值比較（±s）

組別觀察組對(duì)照組n 30 30放療前6.47±0.50 6.63±0.49放療第3周6.13±0.62△5.77±0.67放療第5周5.77±0.43△5.50±0.50放療后5.63±0.49△5.37±0.49

3 討 論

RTOM是頭頸部腫瘤治療過(guò)程中最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。究其原因口腔黏膜處于頭頸部惡性腫瘤放射治療的照射靶區(qū)之內(nèi)，隨著累積放療劑量的不斷增加，放射線直接損傷了口腔黏膜的完整性，繼而出現(xiàn)黏膜充血水腫、潰瘍和出血等一系列口腔黏膜反應(yīng)，且化療藥物增加了口腔黏膜對(duì)低劑量放射治療的敏感性，導(dǎo)致口腔黏膜上皮細(xì)胞的脆性增加，反應(yīng)更加嚴(yán)重［14-15］。其發(fā)生過(guò)程涉及射線損傷、氧化應(yīng)激、炎性生長(zhǎng)因子的激活和釋放，局部病原微生物的感染等多個(gè)環(huán)節(jié)［2］。目前，針對(duì)RTOM的預(yù)防主要集中在兩大方面：一方面，針對(duì)患者自身因素的預(yù)防，如改善口腔衛(wèi)生、戒煙、戒酒等不良嗜好，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等［16］；另一方面是藥物性預(yù)防，篩選有效的藥物進(jìn)行干預(yù)治療［9］。然而在臨床研究報(bào)道中，中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)明顯［11］，多以經(jīng)驗(yàn)組方治療為主，尚未形成統(tǒng)一的有效治療方劑，因此，選用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一有效的中藥方劑進(jìn)行干預(yù)治療，成為中醫(yī)藥預(yù)防RTOM的突破點(diǎn)之一。

中醫(yī)認(rèn)為放射線乃火熱之毒，主要病因病機(jī)是外感邪熱之毒侵襲，肺氣蘊(yùn)阻，上沖咽喉而發(fā)?。?0］?？嗑茰怠秱摗匪d經(jīng)方之一，曰“少陰病，咽中傷生瘡，不能語(yǔ)言，聲不出者，苦酒湯主之”，原文闡釋了RTOM的臨床表現(xiàn)，體現(xiàn)出辨證組方用藥之要點(diǎn)。該方組成由半夏洗8 g，破如棗核十四枚，雞子一枚，去黃，內(nèi)上苦酒著雞子殼中。方中半夏為生半夏，因其有毒，無(wú)論湯劑或散劑使用，均應(yīng)“洗”，而經(jīng)久煎后期毒性成分不再殘留，更為安全。《注解傷寒論》“辛以散之，半夏辛之，以發(fā)聲音；甘以緩之，雞子之甘，以緩咽痛；酸以收之，苦酒之酸，以斂咽瘡”。《金鏡內(nèi)臺(tái)方議》“少陰客熱所暴。則傷于經(jīng)絡(luò)干澀，使咽中生瘡，不能言，聲不出。故用苦酒為君，酸以斂瘡；半夏為臣，辛以散結(jié)；雞子為使，以緩咽痛而潤(rùn)其燥也”［17-18］。三藥配合相得益彰，具有消腫止痛、潤(rùn)肺利咽、活血散痕、消炎解痙等功效，可保護(hù)口腔黏膜的完整性。

在本研究中，觀察組患者出現(xiàn)1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)RTOM的時(shí)間明顯晚于對(duì)照組（P<0.01），且出現(xiàn)RTOM時(shí)的累積放射劑量高更高。研究證實(shí)，當(dāng)病灶累積照射劑量達(dá)12 Gy時(shí)便出現(xiàn)RTOM反應(yīng)，24 Gy時(shí)達(dá)到高峰，40～46 Gy后放射性口腔黏膜炎癥狀緩慢減輕［19］。同步放化療時(shí)，可使RTOM的發(fā)生反應(yīng)時(shí)間提前，癥狀持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，且3～4級(jí)RTOM發(fā)生率達(dá)到單純放療的1.5倍左右［20-21］。而本研究中觀察組患者發(fā)生1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)RTOM的時(shí)間分別約為11、15、27 d，累積放射劑量分別約為22、31、57 Gy，且3級(jí)RTOM反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，證實(shí)該方不僅能夠延緩RTOM的發(fā)生時(shí)間，且可降低3～4級(jí)RTOM的發(fā)生率。唾液具有潤(rùn)滑、緩沖、機(jī)械清潔和抑菌等功能，其pH值在6.0～7.9范圍之內(nèi)，多數(shù)情況下弱堿性［13］。研究證實(shí)［22］：頭頸部惡性腫瘤放療易導(dǎo)致唾液的pH降低，一方面促進(jìn)RTOM的發(fā)生和發(fā)展；另一方面，患者的咀嚼功能下降，攝食量減少，消化功能障礙，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良等一系列連鎖反應(yīng)。而本研究中，采用苦酒湯含漱后患者唾液pH值的降低速度較對(duì)照組明顯變緩（P<0.05），由此證實(shí)，苦酒湯可能通過(guò)改善唾液pH值的變化而發(fā)揮預(yù)防RTOM的發(fā)生。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)苦酒、生半夏、雞子均具有阻止炎性因子TNF-α、IL-8及 NO 的產(chǎn)生和釋放的作用［18，23-24］，該方是否以炎癥介導(dǎo)下干預(yù)RTOM的發(fā)生，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和探討。然而本研究的難點(diǎn)在于苦酒湯的煎煮，根據(jù)方義注解，在煎煮過(guò)程中常常發(fā)生蛋清凝固現(xiàn)象，因此，筆者反復(fù)探索參考孟旭芳［25］、王克窮［26］等人的用藥經(jīng)驗(yàn)，將其煎煮方式進(jìn)行改進(jìn)，而不違背原方之義。

綜上所述，苦酒湯通過(guò)延緩?fù)僖簆H值下降，達(dá)到延緩和降低RTOM發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重程度，從而起到預(yù)防效果，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用和研究。