胃腸間質(zhì)瘤臨床、病理及預后因素的分析

陳 鯀，張士嶺

(1.寧波市鄞州人民醫(yī)院 病理科，浙江 寧波 315040；2.寧波市臨床病理診斷中心 實驗病理科，浙江 寧波 315000)

胃腸間質(zhì)瘤臨床、病理及預后因素的分析

陳 鯀1，張士嶺2

(1.寧波市鄞州人民醫(yī)院 病理科，浙江 寧波 315040；2.寧波市臨床病理診斷中心 實驗病理科，浙江 寧波 315000)

目的總結(jié)胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)常見的臨床、病理因素，找出影響其預后的獨立危險因素。方法收集術后經(jīng)病理和免疫組化檢測確診為GIST的患者86例；對GIST的各種臨床、病理因素與5年生存率進行單因素分析，對單因素分析中有差異的指標進行Logistic回歸分析，找出影響預后的獨立危險因素。結(jié)果單因素分析顯示，腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、細胞核分裂像計數(shù)、Ki-67指數(shù)(5%)、NIH評估分級以及術后是否服藥甲磺酸伊馬替尼與5年生存率關系密切，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；Logistic回歸分析顯示，腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、Ki-67指數(shù)(5%)、細胞核分裂像計數(shù)、NIH評估分級以及術后是否服用甲磺酸伊馬替尼均為影響患者預后的獨立危險因素(均P<0.05)。結(jié)論腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、Ki-67指數(shù)(5%)、細胞核分裂像計數(shù)、NIH評估分級以及術后是否服用甲磺酸伊馬替尼均影響患者預后。

胃腸間質(zhì)瘤；臨床；病理；預后

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是位于腹腔的間葉源性腫瘤，最多見于胃和小腸，其次是結(jié)直腸、食管、大網(wǎng)膜以及腸系膜等部位。GIST患者往往缺乏特異性的臨床癥狀，大多數(shù)癥狀通常與腫瘤的部位和大小有一定關系，如腹部包塊、腹部疼痛、消化道出血等等，甚至有10%～30%的患者沒有任何不適。目前已證實，在GIST的發(fā)生、發(fā)展過程中，c-kit基因與PDGFRA基因的突變起到了關鍵性作用；而2013版的中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識也明確GIST的最終確診必須結(jié)合病理檢測和免疫組化檢測(CD34、CD117、DOG-1、Ki-67等)的結(jié)果[1]。手術是GIST最有效的治療手段，但由于較高的復發(fā)率導致不少患者的預后不甚理想。本研究回顧性分析GIST患者的臨床資料，試圖通過總結(jié)GIST常見的臨床、病理因素，運用多因素回歸分析，找出可能影響預后的獨立危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月—2012年1月我院胃腸外科術后經(jīng)病理和免疫組化檢測確診為GIST的患者86例，均為初次診斷GIST的患者，臨床、病理及隨訪記錄完整；手術治療前均未給予放或化療，術后行病理學檢查以及免疫組化檢查確診；排除隨訪期間失訪者、缺乏完整的復診資料、出現(xiàn)干擾本研究結(jié)論的事件或重大疾病者。所有入選者中，男51例，女35例，年齡22～76歲，平均52.17±8.26歲；病變部位：胃49例，十二指腸13例，空腸與回腸19例，結(jié)腸與直腸5例；手術方式：開放性手術切除68例，腹腔鏡下切除16例，內(nèi)鏡下(胃鏡與腸鏡)切除2例；腫瘤大小1～27 cm，平均6.74±0.72 cm；切緣陰性者(R0)75例，切源陽性者(R1、R2)11例；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2 治療及隨訪 86例均接受手術，其中46例給予甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)400 mg/d，6～36個月。手術結(jié)束后，86例患者通過門診、登門、電話等方式進行隨訪，本研究最后一次隨訪日為2017年1月31日。生存時間定義為從術后第1日至失訪、死亡或最后隨訪日[2]。

1.3 病理學檢查 所有86例手術標準常規(guī)送病理檢查，制作常規(guī)病理切片。觀察并記錄標本最大直徑、切除是否完整、腫瘤有無破裂、組織學形態(tài)、是否存在轉(zhuǎn)移以及核分裂等。

1.4 免疫組化檢測 采用S-P法，檢測GIST組織中DOG1、CD34 、CD117和Ki-67的表達。經(jīng)過脫蠟、水化、PBS反復沖洗、阻斷、抗原修復、封閉和滴加抗體等步驟，于400倍顯微鏡下觀察。

陽性細胞判定標準：以胞漿或胞膜內(nèi)出現(xiàn)黃色至深褐色顆粒為陽性細胞標準。結(jié)果判斷：每張切片陽性細胞數(shù)量<5%為陰性(-)；5%～10%為弱陽性(+)；10%～50%為陽性(++)；>50%為強陽性(+++)。Ki-67(%)指數(shù)按5進行分層統(tǒng)計。

1.5 GIST良惡性危險度評估 所有標本的病理切片均于50倍光學顯微鏡下進行細胞核分裂像計數(shù)。按照2008年改良的美國國立衛(wèi)生研究所(National Institutes of Health，NIH)標準進行GIST良惡性危險度評估分級，分為極低危、低危、中危和高危4個級別[3]。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；間質(zhì)瘤預后的獨立因素采用Logistic回歸分析；P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 間質(zhì)瘤患者 各種臨床、病理因素與5年生存率的單因素分析 分析結(jié)果顯示，性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤的組織學形態(tài)以及各免疫組化指標的表達(DOG1、CD34、CD117)均與5年生存率無關，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、細胞核分裂像計數(shù)、Ki-67指數(shù)(5%)、NIH評估分級以及術后是否服用甲磺酸伊馬替尼與5年生存率關系密切，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 86例間質(zhì)瘤患者各種臨床、病理因素與5年生存率的單因素分析

◆核分裂數(shù)：個/50HP；★IM：甲磺酸伊馬替尼。

2.2 影響間質(zhì)瘤患者預后獨立危險因素的Logistic回歸分析 以單因素分析結(jié)果中與5年生存率相關的因素為自變量，5年生存率為因變量，通過Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、Ki-67指數(shù)(5%)、細胞核分裂像計數(shù)、NIH評估分級以及術后是否服用甲磺酸伊馬替尼均為影響患者預后的獨立危險因素(均P<0.05)。見表2。

表2 影響間質(zhì)瘤患者預后獨立危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

文獻報道[4]，GIST可見于不同年齡段，學齡前兒童和青少年少見，在西方國家，男女發(fā)病比例為1.27∶1，但均未顯示年齡、性別與預后相關，與本文結(jié)論相同。GIST好發(fā)部位依次是胃、小腸、大腸、食管以及大網(wǎng)膜等，資料顯示[5]，腫瘤部位與腫瘤大小對于臨床癥狀具有重要影響，但也不能作為評判預后的獨立危險因素，也與本文結(jié)論一致。

GIST的確診需結(jié)合病理與免疫組化的檢測。按細胞學類型[6]，GIST分為梭形、上皮形和混合型，其中以梭形居多；文獻顯示[7]，單靠病理學檢測無法對GIST作出明確診斷也無法判斷預后，故免疫組化的檢測必不可少。CD117是c-kit原癌基因的蛋白產(chǎn)物，CD34是骨髓造血前體細胞抗原，由于其在GIST的診斷上存在陰性的可能，而DOG1(Discovered on GIST-1)作為GIST新近標志物，較CD117和CD34具有更高的敏感性、特異性以及陽性表達，自2013年起，中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識把DOG-1與CD117作為共同診斷GIST的指標，但并未指出這些腫瘤標記物可用于推測預后[1]。同樣，本文的統(tǒng)計結(jié)果也沒有發(fā)現(xiàn)GIST的病理學和免疫組化的檢測可用于預后判斷。

腫瘤的良惡性劃分對于預后的判斷具有重大意義。惡性程度越高，腫瘤細胞的核分裂越旺盛，預后越差，這一點于本文再次得到驗證。Ki-67作為一種與惡性腫瘤細胞增殖相關的核蛋白，越來越多地被病理醫(yī)師所關注。國外文獻報道[8]，在手術后對GIST標本進行Ki-67蛋白免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)其表達與核分裂像與高復發(fā)風險相關，故推薦Ki-67作為GIST預后判斷的參考因素。國內(nèi)也有學者[9]在對GIST進行研究后得出，Ki-67的表達和核分裂像具有良好的一致性，且Ki-67指數(shù)可作為對NIH復發(fā)風險評估的有效補充。本文顯示，Ki-67指數(shù)以5%進行分層，5年生存率具有明顯差異，并且可作為GIST的獨立預后因子，這與文獻報道基本吻合。2008年Joensuu[3]以腫瘤部位、直徑、核分裂數(shù)及腫瘤破裂完善了GIST的NIH惡性評估分級，并將其分為極低危、低危、中危和高危4級，大宗研究表明這種劃分較準確地反映了GIST的生物學特性及預后[10]，本文顯示，這4級的5年生存率依次為100.00%、86.96%、69.44%和56.25%，NIH惡性分級可以作為GIST預后判斷的獨立危險因素。

GIST對放、化療不敏感，手術是目前最有效的根治手段。手術的基本要求有[11]：⑴完整切除腫瘤確保切緣陰性；⑵保證包膜的完整性；⑶遵循無瘤原則；⑷若術中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大或轉(zhuǎn)移需行淋巴結(jié)清掃。一般而言，GIST外都存在假包膜，內(nèi)部血管豐富，結(jié)構(gòu)密度不均，同周圍組織界限不清，如若不能完整切除，則有可能造成瘤內(nèi)出血或腫瘤破裂。在2008年的NIH風險評估中，腫瘤破裂被認為是高危的復發(fā)因素，對預后具有重要影響。參照本研究的結(jié)果，完整切除者、切緣陰性者、腫瘤未破裂者及術中未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均較其對應患者有較高的5年生存率，同時Logistic回歸分析顯示其均可作為影響預后的獨立危險因素，與手術的基本要求相符合。

臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)[12]，即便完整切除GIST，仍有40～70%的患者在術后2年內(nèi)發(fā)生復發(fā)與轉(zhuǎn)移。2013年的中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識建議，中危者術后給予1年的靶向藥物輔助治療，高危者需給予3年，腫瘤破裂者時間更長。國外研究顯示[13]，高危患者術后口服3年甲磺酸伊馬替尼后，其總生存期(overall survival，OS)與無復發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)明顯高于口服1年的患者。國內(nèi)的一項前瞻性研究也顯示[14]，中、高?；颊咝g后服藥3年伊馬替尼，其OS與RFS較單純手術者均有顯著改善。由此可見，術后服藥伊馬替尼對于改善患者預后具有重要意義。本研究顯示，術后服用伊馬替尼患者的5年生存率明顯高于未服用者(P<0.05)，Logistic回歸分析顯示其可以影響預后，與文獻結(jié)果相符。

綜上所述，Ki-67指數(shù)(5%)、核分裂數(shù)和NIH評估分級等有關GIST良惡性劃分的指標可以判斷預后，腫瘤完整切除與否、切緣情況、腫瘤是否破裂與是否轉(zhuǎn)移等手術相關事項對于預后有很大影響，而術后服藥伊馬替尼的患者將受益更多，以上均為影響GIST患者預后的獨立危險因素。

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Ananalysisoftheclinicalandpathologicalfactorsinducinggastrointestinalstromaltumorsaswellasthefactorsaffectingprognosis

CHEN Gun1，ZHANG Shi-ling2

(1.DepartmentofPathology,YinzhouPeople'sHospitalofNingbo,Ningbo315040; 2.DepartmentofExperimentPathology,CenterforClinicalPathologyofNingbo,Ningbo315000,China)

ObjectiveTo analyze the clinical and pathological factors that induce gastrointestinal stromal tumors (GIST) and find out the independent risk factors that affect the prognosis.Methods86 patients diagnosed by pathology and immunohistochemistry after surgery as cases of GIST were firstly chosen as the subjects of study. the clinical data retrospectively analyzed. The clinical and pathological factors inducing GIST and 5-years survival rate were secondly analyzed by univariate analysis. Logistic regression analysis was then performed to identify the independent risk factors that affected the prognosis.FindingsUnivariate analysis showed that complete resection of the tumor, resection margin, rupture, metastasis, nucleus splitting count, Ki-67 index (5%), NIH evaluation grade, and in-take of Imatinib mesylate was closely correlated to 5-years survival (allP<0.05),which were statistically significant. Logistic regression analysis showed that complete resection of the tumor, margin of the situation, rupture, metastasis, Ki-67 index (5%), nuclear mitotic count, NIH assessment grade and in-take of Imatinib mesylate were independent risk factors for prognosis (allP<0.05).ConclusionWhether the complete resection of the tumor, the margin, rupture, metastasis, Ki-67 index (5%), nucleus splitting count, NIH assessment grade, and in-take of imatinib mesylate are independent risk factors for prognosis of patients.

gastrointestinal stromal tumor; clinical factors; pathological; prognosis

2017-03-20

陳鯀(1979 - )，男，浙江寧波人，本科，主治醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.06.016

R573

A

1674-6449(2017)06-0651-05