胰島素樣生長因子結合蛋白2與消化系統(tǒng)腫瘤的關系

趙彩霞，申鳳俊

（1長治醫(yī)學院病理教研室，長治 046000；2山西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，太原 030001）

胰島素樣生長因子結合蛋白2與消化系統(tǒng)腫瘤的關系

趙彩霞1*，申鳳俊2

（1長治醫(yī)學院病理教研室，長治 046000；2山西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，太原 030001）

胰島素樣生長因子結合蛋白2 (Insulin-like growth factor binding-protein 2, IGFBP-2)是屬于胰島素樣生長因子超家族中的一員，可以通過胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor, IGF)依賴和非依賴機制，在腫瘤的生長、增殖、轉移、侵襲過程中發(fā)揮作用，還可以作為評價惡性腫瘤復發(fā)和預后的指標。本文詳述了IGFBP-2的基因結構、蛋白結構、功能、信號轉導途徑及其與消化系統(tǒng)惡性腫瘤關系的研究進展，以期為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供新思路。

IGFBP-2；消化系統(tǒng)腫瘤；IGF

據2016年CA cancer J clin雜志上發(fā)布的中國癌癥統(tǒng)計數據，排名前五的癌癥依次為肝癌、胃癌、食管癌、結直腸癌，均屬于消化系統(tǒng)腫瘤。消化系統(tǒng)腫瘤包括消化管道上皮或腺體發(fā)生的惡性腫瘤（如食管癌、胃癌、大腸癌），以及消化腺發(fā)生的惡性腫瘤（如原發(fā)性肝癌、胰腺癌），均是在各種致瘤因素的作用下，細胞生長調控發(fā)生嚴重紊亂，失去密度依賴性抑制（DDI），無限分裂、異常增殖，具備了侵襲性和廣泛轉移能力，在局部或遠處形成新生物，常表現為腫塊。而細胞的生長調控發(fā)生紊亂是由癌基因激活導致，在癌基因中，一大類屬于生長因子家族，癌基因的激活與表達，直接刺激了腫瘤細胞的生長[1]。胰島素樣生長因子結合蛋白也屬于生長因子家族，近年來胰島素樣生長因子家族因其促腫瘤作用而成為國內外的研究熱點[2]。胰島素樣生長因子結合蛋白(Insulin-like growth factor binding-proteins，IGFBPs)是屬于胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factors，IGFs)家族的肽類激素(或生長因子)，具有極其多樣的生物學功能，它們通過和IGFs結合，調節(jié)其作用的發(fā)揮[3]。研究發(fā)現，IGFBPs可由肝臟和全身各組織合成，目前共發(fā)現15個家族成員，IGFBP-1至IGFBP-6與IGF具有較高的結合能力，而IGFBP-7至IGFBP-15結合能力較低，因此也被稱為IGFBP相關蛋白（IGFBP-rp）[4,5]。研究證實，除消化系統(tǒng)腫瘤外，胰島素樣生長因子家族與泌尿系統(tǒng)腫瘤[6]、生殖系統(tǒng)腫瘤[7-9]、中樞神經系統(tǒng)腫瘤[10,11]、呼吸系統(tǒng)腫瘤[12]、白血病[13]均有密切關系，而與消化系統(tǒng)腫瘤最為密切的是胰島素樣生長因子結合蛋白2 (Insulin-like growth factor bindingprotein 2, IGFBP-2)[14]。由于消化系統(tǒng)腫瘤在臨床上的重要地位，因此本文主要論述IGFBP-2與消化系統(tǒng)腫瘤的關系。

1 IGFBP-2的結構

1.1 基因結構

人類IGFBP-2基因位于2q33-35上，是一段長度為36kb的單拷貝基因，該基因含有4個外顯子，第一外顯子主要編碼—NH2端序列，第2外顯子編碼中央區(qū)序列，第三外顯子及第四外顯子主要編碼—COOH端序列[15]。各外顯子相接處核苷酸有著高度的保守性[16]，曾經有學者推測該處可能參加編碼IGFBP 與 IGF 的結合區(qū)域，這一假說已得到實驗的驗證。IGFBP-2的啟動子對于該基因的轉錄非常重要，研究表明，IGFBP-2基因啟動子近端區(qū)域富含GC，被認為是SP1結合位點；啟動子遠端區(qū)域存在螺旋-環(huán)-螺旋結構，轉錄因子AP4能強有力地激活IGFBP-2基因轉錄并調節(jié)其活性；核轉錄因子NF-kB能結合到IGFBP-2啟動子區(qū)域的四個不同位置，調控IGFBP-2基因表達。另外，目前有動物實驗證實，IGFBP-2第2內含子含有245bp，且運用限制性核酸內切酶MspI通過PCR-PFLP技術成功的發(fā)現了IGFBP-2的單核苷酸多態(tài)性（SNP）基因型（AA、AB、BB）[17]。

1.2 蛋白結構

人類IGFBP-2 mRNA大小約為1.6kb。IGFBP-2前體蛋白首先由核糖體合成，由328個氨基酸組成，其中信號肽為39氨基酸，前體蛋白水解信號肽后變?yōu)槌墒斓腎GFBP-2，包含289個氨基酸，其分子量約為31.2KDa[15]。IGFBP-2有三個結構域，即羧基端（C端）、保守且富含半胱氨酸（cys）的氨基端，中央可變區(qū)。氨基端和羧基端都具有與IGF結合的區(qū)域（IGFBD），該區(qū)域富含有6個酪氨酸(Tyr)殘基[15]，提示Tyr60在IGFBP-2與IGF結合中起著重要作用。IGFBP-2結構中含有18個半胱氨酸(cys)，其中12個分布在氨基端，6個分布在羧基端，組成9個鏈內-S-S-。氨基與羧基端之間無二硫鍵形成，保守區(qū)cys形成的-S-S-有助于ICFBP-2三級結構的形成和穩(wěn)定。IGFBP-2的C端含有RGD結構，是由第265-267殘基是精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸組成，其作用是識別整合素和粘多糖，尤其是整合素αVβ3或α5β1[18,19]，RGD序列還被認為在IGFBP-2促IGF增殖功能上發(fā)揮重要作用。IGFB-2在C端具有核定位信號序列（NLS），IGFBP-2可通過NLS與importin結合進入核內[11]。IGFBP-2第179-184位氨基酸是HBD[20]，代表序列是-PKKLPP-,可以結合肝素、細胞外基質，對其調控細胞增殖和遷移起重要作用，HBD被認為是經典的核定位信號cNLS，該序列受損會阻斷IGFBP2進入核內[11]。中央的可變區(qū)具有糖基化、磷酸化及蛋白酶水解位點[17]，絲氨酸蛋白酶、基質金屬蛋白酶等均通過水解位點促進IGFBP2裂解，導致IGF從IGF/IGFBP聚合體中釋放，而發(fā)揮調控細胞外周IGF功能的作用[21]（圖1）。

圖1 IGFBP-2蛋白結構示意圖Fig.1 Schematic figure of IGFBP-2 protein structure

2 IGFBP-2的生物學特性

IGFBP-2主要由肝細胞合成分泌，血漿IGFBP-2含量在IGFBPs排第二，也可出現與其他體液中[22]。研究證實，IGFBPs與IGFs的親和力遠遠大于IGFs與其受體的親和力，因此認為IGFBPs可調節(jié)IGFs的生物利用度[15]。體外研究發(fā)現IGFBPs可通過IGFs依賴性和非IGFs依賴性兩種作用方式，影響細胞的增殖、分化和存活。在過去的十年，已經運用轉基因技術建立了缺乏或表達某一IGFBPs的動物模型，也證實IGFBPs在調節(jié)體內生理和病理過程中發(fā)揮著重要的作用[23]。

IGFBP-2 對IGFs的活性起抑制作用，可能與其對IGFs具有較高的親和力有關。IGFBP-2可通過與IGF-I受體競爭性結合IGFs而降低IGFs的活性，也可以通過減少IGFs的數目和抑制其活性，影響IGFs對靶細胞的作用。IGFBP-2在血清中可游離存在或與IGFs形成二聚體或三聚體。游離的或二聚體形式的IGFBP-2能穿越毛細血管，協(xié)助IGF-I轉運進入組織，三聚體形式的IGFBPs可被限定在血管壁內，作為IGF-I的“貯存池”[15]。而IGFBP-2與IGFs的親和力主要由三種調節(jié)方式：蛋白水解磷酸化作用，細胞表面蛋白或細胞外基質的粘附作用。IGFs的促分裂活性由IGF-I受體介導，這種活性由于可溶性IGFBP-2隔離IGFs而受到抑制。IGFBP-2水解可使IGFs從復合物中釋放，從而增加IGF的活性[15]。但與此相反，也有證據表明IGFBP-2/IGF通過與細胞表面蛋白聚糖結合，使細胞周圍局部的IGF含量富集，從而促進IGF介導的信號傳遞[14]；盡管有大量研究證明IGFBP-2可增強或抑制IGFs的活性，但目前仍無統(tǒng)一的機制來解釋這兩種截然相反的作用。此外，IGFBP-2還可定位于細胞漿和核周，發(fā)揮不依賴于IGF的功能，調控細胞的增殖、分化、生長和凋亡。不僅如此，IGFs還可調節(jié)IGFBP-2和IGFBP-2特異性蛋白水解酶的生成及蛋白酶的活性，使得IGFs和IGFBP-2之間的相互作用變得更加復雜。IGFBP-2的這些生物學作用與其結構相適應，研究表明IGFBP-2可通過RDG序列結合整合素促進膠質瘤的增殖、遷移、侵襲[18][24]；可通過NLS，可以與importing結合進入核內，激活血管內皮生長因子編碼基因，促進腫瘤細胞的血管合成；可以通過IGF結合位點（IGF-BD）發(fā)揮對IGF的促進或抑制作用[25]；有研究表明，在IGFBP-2中還具有肝素結合區(qū)（HBD），在IGFBP-2作用的發(fā)揮起重要的作用，總之，結構決定功能，所以要闡明IGFs和IGFBP-2間的相互作用，還有賴于對IGFBP-2結構等方面更深入的研究。

3 IGFBP-2參與的信號轉導

IGFBP-2 誘導的細胞內信號轉導通路尚不十分明確，研究最多的PI3K/AKT信號通路：IGFBP2可以通過抑制PTEN,激活PI3K/AKT通路，促進細胞生長，抑制細胞凋亡，從而發(fā)揮促腫瘤生長作用。另外，IGFBP-2可通過RDG序列結合αVβ3或α5β1，激活該通路。PI3K即4，5-二磷酸化磷脂酰肌醇-3位磷酸激酶，AKT即蛋白激酶B，PI3K通過兩條長的碳鏈，錨定在細胞膜的內表面，激活后可吸引AKT，引起AKT構象改變，將AKT第308位、第473位磷酸化位點暴露，PDK1、mTORC2分別將其磷酸化，進一步激活AKT磷酸化激酶的活性，啟動下游信號通路：①抑制TSC2，間接地活化RHEB，進一步活化mTOR復合物，再激活S6K,S6K可激活核糖體促進各種蛋白的翻譯讓蛋白快速生長；②與BAX結合，抑制細胞凋亡；③加速FOXO蛋白的降解，啟動細胞凋亡等。

4 IGFBP-2與消化系統(tǒng)腫瘤

國內外的許多研究已證實，許多類型的惡性腫瘤細胞都能合成IGFBP-2，它可以通過依賴IGFs機制或不依賴IGFs機制對腫瘤起抑制或促進作用，但是目前研究較多，也被較多實驗證實的是IGFBP-2的促腫瘤生長作用，與其可以通過不依賴IGFs作用的方式誘導一些增殖相關基因的轉錄有關。

4.1 血清IGFBP-2與消化系統(tǒng)腫瘤

有學者通過收集肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌[26]患者的血清，與相應部位的良性腫瘤、健康人的血清對比，結果顯示惡性腫瘤患者血清IGFBP-2水平與良性腫瘤組、健康成人組之間兩兩比較均有顯著差異[27]，這一結果被得到證實，并且有研究還發(fā)現消化道惡性腫瘤患者血清IGFBP-2水平分別與血清血管內皮生長因子（VEGF），IGF-1、IGF-2呈正相關，提示IGFBP-2在惡性腫瘤發(fā)生時上調和作用機制與IGF-1、IGF-2、VEGF有密切的關系，可能通過多種不同的信號轉到途徑實現，參與腫瘤細胞抗凋亡和腫瘤血管形成[28]；消化道惡性腫瘤患者手術治療后血清IGFBP2水平下降提示血清IGFBP2水平升高與惡性腫瘤的存在關系密切。此前，Renehan AG已證實結腸癌患者血清IGFBP-2水平明顯升高；并證實血清IGFBP-2水平結合癌胚抗原是評價結腸癌轉移、復發(fā)的預后因素之一[29]；一項前瞻性研究報道，健康人血清IGFBP-2 含量上升，預示著結腸癌發(fā)病危險的下降[30]；肝細胞癌患者的血清IGFBP-2水平同樣被證實高于肝硬化組、對照組， IGFBP-2的水平增高與AFP類似[31]，提示IGFBP-2可能來自肝細胞的合成和分泌；進一步有研究證實與AFP的聯(lián)合檢測可用于肝癌篩查、動態(tài)監(jiān)測[32]。以上研究提示，IGFBP-2水平升高可作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷、評估、預后的參考指標。

4.2 IGFBP-2在消化系統(tǒng)腫瘤組織的表達

1986年在BRL-3A首次發(fā)現IGFBP-2，眾多研究證實，IGFBP-2廣泛高表達于機體多種組織系統(tǒng)，但IGFBP-2的表達并不是持續(xù)恒定的，在細胞微環(huán)境改變時，如低溫、缺氧、損傷后再生的情況下，IGFBP-2的表達會明顯升高[33]。很多消化系統(tǒng)腫瘤也能分泌IGFBP-2，遺傳背景和生存條件不同使得胰島素樣生長因子結合蛋白2在不同腫瘤中的調節(jié)機制也不盡相同[34]。許多實驗證實IGF-1、IGF-2、TGF-β、IL-1、GH及雌二醇等激素、抑癌基因PTEN、INK4a-Arf基因、P53、HIF-1a、CFR均可調控IGFBP-2在腫瘤組織中的表達，從而發(fā)揮其促腫瘤生長的作用。研究表明，在結腸癌細胞株HCT116 中，IL-6、TNF-a 能刺激 IGFBP2 的分泌。

Yi 等[35]分別采用配體印跡和免疫印跡法檢測了胃癌細胞中胰島素樣生長因子結合蛋白家族的表達，發(fā)現所有胃癌細胞株中均有IGFBP-2高表達，使用外源性的IGFBP-2可促進胃癌細胞株的細胞增殖。由此提示IGFBP-2在胃癌的腫瘤形成、發(fā)展中起到促進的作用。同樣有研究表明[36]，胃癌組織中IGFBP-2的表達明顯高于正常組織，在正常的胃粘膜中IGFBP-2的陽性表達部位在胃粘膜腺體的增殖區(qū)，且胃癌中IGFBP-2的表達與細胞增殖因子ki-67呈正相關，提示IGFBP-2通過促細胞增殖促進了胃癌的進展。進一步有研究表明[37]，胃癌腹膜轉移灶的IGFBP-2表達水平與原發(fā)灶相比明顯降低，提示IGFBP-2有利于腫瘤的遷移，但IGFBP-2在腫瘤遷移中的作用機制尚未明了，有待于進一步研究。

Elmlinger MW[38]研究發(fā)現，IGFBP-2mRNA局限于結腸癌患者的腫瘤細胞中，提示IGFBP-2的自分泌作用；IGFBP-2陽性腫瘤細胞具有一定的分布特征，主要集中在腫瘤局灶性壞死的周圍，提示IGFBP-2的表達程度與腫瘤的惡性度有關；另有研究同樣證實結/直腸癌組織IGFBP-2表達水平升高與其自分泌作用有關。腫瘤組織自分泌IGFBP-2，可以促進癌細胞侵襲和增殖的生物學行為[39]。結直腸癌組織IGFBP-2的表達水平升高可顯著影響患者預后。

研究顯示，高分化的肝母細胞瘤組織中IGFBP-2表達水平與正常的肝組織相似，均呈低水平表達，而在低分化的肝母細胞瘤中表達水平明顯增高，表明IGFBP-2可能是一種腫瘤分化程度的標志物。同樣有研究顯示，肝細胞發(fā)生損傷的同時IGFBP-2表達也顯著增加[40,41]；Scharf JG等[42]研究結果顯示，損傷肝組織中kupffer細胞與肝細胞共同培養(yǎng)可誘導肝細胞IGFBP-2合成增多，提示kupffer細胞分泌的TNFa是起連接作用的細胞因子；眾多研究表明，在肝纖維化、肝硬化、原發(fā)性肝癌的病變發(fā)展過程中，IGFBP-2在肝細胞胞漿和胞膜IGFBP-2呈高表達，提示IGFBP-2參與了肝細胞損傷過程。

2007年chen等研究發(fā)現胰腺癌患者胰液中IGFBP-2較健康人群明顯增高[43]，但腫瘤組織中的IGFBP-2表達及生物學功能尚未明確。2009年，Rajeshkumar等報道抑制IGFBP-2表達可延長胰腺癌患者生存期[44]，2013年McCaffery[45]等發(fā)現IGF1R治療轉移性胰腺癌也在IGFBP2低表達亞組獲得了最明顯的生存獲益，提示IGFBP-2可能在胰腺癌中高表達并可能與腫瘤進展存在密切關系，2015年，高松[46]等實驗進一步證實胰腺腫瘤組織IGFBP2高表達而正常胰腺細胞中IGFBP2呈陰性表達，同時檢測出胰腺癌血清IGFBP-2較慢性胰腺炎和健康人群高，提示IGFBP-2在胰腺癌中可由腫瘤組織分泌進入外周血，可使其具有成為胰腺癌診斷標記物的潛質。

5 小結

IGFBP-2在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移和侵襲過程中發(fā)揮重要作用，這與IGFBP-2基因的表達、結構及其信號轉導機制密切相關，因此有望通過阻斷IGFBP-2的基因表達到信號轉導的任一過程，來抑制消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。隨著對IGFBP-2研究的深入，相信其將會稱為消化系統(tǒng)腫瘤的分子治療的有效靶點。

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Relationship between insulin-like growth factor binding-protein 2 with digestive system neoplasm

Zhao Caixia1*, Shen Fengjun2(1Department of Pathology, Changzhi Medical College, Changzhi 046000, China; 2Department of digestive, the first Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)

Insulin-like growth factor binding-protein 2 (IGFBP-2) is a member in the Insulin-like growth factor super family.It plays roles in tumor development, proliferation, metastasis, invasion through both IGF-dependent and independent mechanisms. It also serves as an index for evaluating the recurrence and prognosis of tumors. In this review, we discussed the recent research progress on IGFBP-2 gene and protein structures, functions, signal transduction pathways and their relationship with digestive system tumors,which hopefully may provide new ideas for the treatment of the tumors.

IGFBP-2; digestive system neoplasm; IGF

R735

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017. 06. 014

2017-07-18

2017-11-30

趙彩霞，女（1983年），漢族，碩士，助教

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：zhaocaixia2008@sina.cn