藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的科學(xué)性與倫理性問(wèn)題

摘 要：近年來(lái)，藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的科學(xué)性與倫理性問(wèn)題得到了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注，研究其相關(guān)課題有著重要意義。本文首先對(duì)相關(guān)內(nèi)容做了概述，分析了藥物臨床試驗(yàn)的共性矛盾，并結(jié)合相關(guān)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，分別從社會(huì)價(jià)值與科學(xué)價(jià)值等多個(gè)角度與方面，就藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的問(wèn)題展開(kāi)了研究，闡述了筆者對(duì)此的幾點(diǎn)看法與認(rèn)識(shí)，望有助于相關(guān)工作的實(shí)踐。

關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗(yàn)；適應(yīng)性；設(shè)計(jì)；科學(xué)性；倫理性

中圖分類(lèi)號(hào)：R95 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-7344（2018）17-0344-02

1 前 言

作為一項(xiàng)實(shí)際要求較高的實(shí)踐性工作，藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的特殊性不言而喻。該項(xiàng)課題的研究，將會(huì)更好地提升對(duì)其科學(xué)性與倫理性問(wèn)題的分析與掌控力度，從而通過(guò)合理化的措施與途徑，進(jìn)一步優(yōu)化該項(xiàng)工作的最終整體效果。

2 概 述

適應(yīng)性設(shè)計(jì)（adaptive trait design）作為一種隨機(jī)臨床試驗(yàn)方法，是在不破壞試驗(yàn)科學(xué)性、有效性和完整性的前提下，可根據(jù)已積累的信息，在研究過(guò)程中對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，如樣本大小、劑量、試驗(yàn)對(duì)象等，常?？梢栽黾釉囼?yàn)效率，減少藥物研發(fā)時(shí)間，讓更多受試者獲益，因而具有更高的經(jīng)濟(jì)、臨床和倫理學(xué)價(jià)值。目前常用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)主要包括：適應(yīng)性隨機(jī)化設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)、樣本大小重估、舍棄劣效組設(shè)計(jì)、適應(yīng)性劑量發(fā)現(xiàn)、生物標(biāo)記物適應(yīng)性設(shè)計(jì)、適應(yīng)性治療轉(zhuǎn)換、適應(yīng)性假設(shè)設(shè)計(jì)、Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)無(wú)縫銜接和多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)等。與傳統(tǒng)固定設(shè)計(jì)相比，適應(yīng)性設(shè)計(jì)最大的特點(diǎn)是節(jié)省藥物研發(fā)時(shí)間，可以幫助研究人員盡早在期中分析時(shí)識(shí)別試驗(yàn)的安全性、有效性和合理性，依據(jù)所得部分試驗(yàn)的結(jié)果，調(diào)整后續(xù)試驗(yàn)方案，甚至停止劣效治療組。這樣因?qū)嶋H情況不同而具備靈活隨機(jī)性的設(shè)計(jì)，可以盡量減少資源浪費(fèi)，降低不必要的風(fēng)險(xiǎn)，縮短試驗(yàn)周期，減少試驗(yàn)入組人數(shù)，從而節(jié)省試驗(yàn)費(fèi)用。這一優(yōu)勢(shì)在Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)合并的無(wú)縫銜接適應(yīng)性設(shè)計(jì)得到充分體現(xiàn)。

另外，適應(yīng)性設(shè)計(jì)也具備倫理學(xué)的優(yōu)勢(shì)，與固定設(shè)計(jì)相比，可減少參與無(wú)效或劣效藥物試驗(yàn)的受試者人數(shù)。在一項(xiàng)抑制中性粒細(xì)胞治療腦中風(fēng)的臨床試驗(yàn)中，傳統(tǒng)設(shè)計(jì)可能需要1080例患者參與，研究人員實(shí)行了適應(yīng)性劑量響應(yīng)設(shè)計(jì)后只需966例即可完成。而在抗血小板藥物坎格雷洛有效劑量篩選的臨床試驗(yàn)中，為了降低試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，期中分析后對(duì)樣本大小進(jìn)行重評(píng)估，使得原本需要17373例患者的數(shù)量減少到10900例。

3 藥物臨床試驗(yàn)的共性矛盾

藥物臨床試驗(yàn)的目的是確定試驗(yàn)藥物的安全性和有效性，使患者最終使用到安全有效的藥物，提高疾病的治療水平。但試驗(yàn)本身往往是利弊并存，利中有弊、弊中有利。一部分藥物臨床試驗(yàn)可獲得良好的治療效果，使受試者獲益，而部分試驗(yàn)由于藥物療效及不良反應(yīng)的不確定性，藥物可能無(wú)效，甚至試驗(yàn)組療效更差，毒性更大，對(duì)受試者產(chǎn)生不利的后果。

從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)利益和患者利益是一致的，但在具體實(shí)踐中，受試者未必就能獲益，因此兩者有時(shí)存在矛盾。例如在非劣性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，在顯效性臨床研究中出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，以及健康受試者參與的藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)等，往往都不能直接從研究結(jié)果中獲益，甚至受到傷害。因此，藥物臨床試驗(yàn)始終都存在著科學(xué)利益與患者利益之間的矛盾，也即是科學(xué)性與倫理性的矛盾。

藥物臨床試驗(yàn)以人體作為受試者，作為受試對(duì)象的患者或健康人應(yīng)以自愿為原則。但有的志愿者只是出于金錢(qián)、生活所迫而同意簽字，有的志愿者則是出于對(duì)自己疾病救治的渴望，實(shí)際上受試者的自愿是無(wú)奈或者被動(dòng)的，與倫理學(xué)真正意義上的自愿不相符。例如不少患者迫于經(jīng)濟(jì)條件的限制，會(huì)選擇在某個(gè)上市藥物的同類(lèi)藥物進(jìn)行臨床研究時(shí)參與試驗(yàn)，因而才能得到治療，對(duì)于試驗(yàn)的目的、方法和要求不關(guān)心、不了解，也對(duì)可能發(fā)生的危害不清楚，對(duì)出現(xiàn)危害后的相應(yīng)解救措施不過(guò)問(wèn)。這種表面自愿而實(shí)則無(wú)奈或被動(dòng)的現(xiàn)象是倫理涉及的重要問(wèn)題。

雖然適應(yīng)性設(shè)計(jì)在固定設(shè)計(jì)方案的基礎(chǔ)上，通過(guò)靈活性弱化了部分矛盾，給藥物臨床試驗(yàn)帶來(lái)了諸多優(yōu)勢(shì)，但這些矛盾依然是藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)存在的重要問(wèn)題。臨床試驗(yàn)的總體原則是盡可能將受試者的傷害降至最低，然而矛盾不可避免，也不可能完全消除。隨著科學(xué)的進(jìn)步、社會(huì)的發(fā)展和倫理的完善，研究者們將致力于逐步找到合適的切合點(diǎn)，將利弊矛盾、科學(xué)利益與患者利益矛盾以及受試者主動(dòng)與被動(dòng)矛盾逐漸弱化。

4 藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的問(wèn)題

4.1 社會(huì)價(jià)值與科學(xué)價(jià)值

在某些情況下，適應(yīng)性設(shè)計(jì)的社會(huì)價(jià)值和科學(xué)價(jià)值可能低于固定設(shè)計(jì)模式。由于適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)不同階段的結(jié)果可能被調(diào)整，其實(shí)際操作十分復(fù)雜，可能引入一些操作偏倚。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，這些偏倚可能引起目標(biāo)人群分布的改變，導(dǎo)致原有假設(shè)和后期統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)不一致或者擴(kuò)大總體Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率的風(fēng)險(xiǎn)，使分析結(jié)果難以或無(wú)法解釋最初的試驗(yàn)?zāi)康?。此外，適應(yīng)性設(shè)計(jì)適用于藥效指標(biāo)可被快速監(jiān)測(cè)的臨床試驗(yàn)，而對(duì)于長(zhǎng)期試驗(yàn)，很多調(diào)整并不合適，除非找到十分有效的藥效替代指標(biāo)。另外，疾病療效的判斷十分復(fù)雜，從患者健康的角度來(lái)看，某些臨床試驗(yàn)僅僅基于生物標(biāo)記物的數(shù)據(jù)并不能完全反映疾病的治療情況，其參考價(jià)值可能是有限的。

4.2 科學(xué)有效性與完整性

藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須嚴(yán)謹(jǐn)，試驗(yàn)啟動(dòng)之后不允許改變?cè)囼?yàn)的有效性與完整性。而適應(yīng)性設(shè)計(jì)的原則是在試驗(yàn)開(kāi)始后根據(jù)實(shí)際情況和數(shù)據(jù)分析對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行靈活調(diào)整，但任何方案的改變都會(huì)或多或少地影響試驗(yàn)的有效性和完整性。①盲法實(shí)現(xiàn)仍然不足，部分申請(qǐng)者或醫(yī)師因?yàn)槟承├щy或倫理問(wèn)題，未能采用盲法設(shè)計(jì)。即便采用了盲法設(shè)計(jì)，因保障措施不完善，部分破盲現(xiàn)象也存在。②期中分析結(jié)果不能保證絕對(duì)保密。③存在潛在偏倚，如選擇偏倚、評(píng)估方法偏倚、早期終止偏倚、治療調(diào)整偏倚等。隨著試驗(yàn)的進(jìn)展，研究者能夠猜測(cè)下一受試者將被分配到哪一組。部分研究者可能會(huì)主觀地將這些受試者分配到他們認(rèn)為更有效的試驗(yàn)組中，而導(dǎo)致選擇偏倚。④由于適應(yīng)性設(shè)計(jì)的可調(diào)控性，可能會(huì)影響到試驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性，如果一個(gè)臨床研究的結(jié)果不能按照擬定的試驗(yàn)方案重復(fù)出來(lái)，那必將歸結(jié)為失敗的試驗(yàn)。⑤需要考慮的是，適應(yīng)性設(shè)計(jì)的動(dòng)態(tài)調(diào)整可能破壞隨機(jī)的完整性，造成組間不平衡、研究對(duì)象特征的改變等。因此，如何保持適應(yīng)性設(shè)計(jì)的有效性和完整性一直是臨床試驗(yàn)研究的熱點(diǎn)。

4.3 選擇受試者的公平性

在藥物臨床試驗(yàn)中，受試者必須以同等條件被選擇才能滿(mǎn)足倫理要求。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的最初目的是為了減少對(duì)受試者的傷害，使盡可能少的受試者承擔(dān)研究風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)，讓更多受試者得到合適的治療。然而，由于適應(yīng)性設(shè)計(jì)本身的特征，試驗(yàn)不可避免地存在著“較晚期”入組的受試者可能獲得更好治療的情況。這將誤導(dǎo)部分受試者認(rèn)為：藥物臨床試驗(yàn)的“較早期”入組患者付出健康代價(jià)可以換得“較晚期”入組患者的利益，等待其他人先入組后，他們將有機(jī)會(huì)接受更有利的治療方案。這無(wú)形中也可能讓某些醫(yī)師為部分患者保留更好的治療方案，破壞受試者選擇的公平性。

4.4 倫理學(xué)審查

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的方案調(diào)整增加了倫理委員會(huì)審查難度。倫理委員會(huì)需要考慮多方面的內(nèi)容：對(duì)方案重新審查時(shí)如何評(píng)判方案的變化，如何判別方案前后變化的關(guān)系，如何把握改變方案后可能出現(xiàn)的新倫理問(wèn)題等。因此，研究人員需要較早地與倫理委員會(huì)溝通，以便倫理委員會(huì)充分了解方案調(diào)整的目的、過(guò)程等，倫理委員會(huì)專(zhuān)家須進(jìn)行獨(dú)立評(píng)議，從而做出科學(xué)合理判斷。倫理審查既不能為了保護(hù)受試者的權(quán)益而阻礙臨床試驗(yàn)研究的發(fā)展，也不能盲目地為了研究的利益而損害受試者的權(quán)益。雖然倫理審查應(yīng)該對(duì)不合理，不健全的臨床試驗(yàn)及時(shí)叫停，但如果過(guò)于嚴(yán)苛，可能會(huì)阻礙新藥的開(kāi)發(fā)，同樣給受試者帶來(lái)負(fù)擔(dān)和心理壓力。

4.5 知情同意的獲取

知情同意體現(xiàn)了對(duì)患者人格、自主權(quán)和生命的尊重，賦予患者知情同意權(quán)是為了保障患者的生命健康。受試者能否在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中得到真實(shí)的知情同意書(shū)也是可能存在的問(wèn)題。與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)不同，適應(yīng)性設(shè)計(jì)“較早期”入組的受試者只能獲得一份粗略的知情同意書(shū)，試驗(yàn)方案并不完整，對(duì)未來(lái)研究中可能發(fā)生的情況了解甚少。由于知情同意書(shū)在醫(yī)患關(guān)系中有著重要法律意義，粗略的知情同意書(shū)可能就會(huì)出現(xiàn)法律上的問(wèn)題。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)需要告知患者整個(gè)試驗(yàn)中可能涉及的方案改變，包括試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)方法、期中分析過(guò)程、分配到各試驗(yàn)組的概率（隨機(jī)方案）、試驗(yàn)中不規(guī)律變化的情況等。隨著試驗(yàn)的進(jìn)展，治療分組會(huì)發(fā)生不可預(yù)測(cè)的變化，患者被分配到特定組的可能性也不同。需要研究人員在知情告知過(guò)程中做到客觀、公正、全面、容易理解、不隱瞞關(guān)鍵信息。

5 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，加強(qiáng)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的科學(xué)性與倫理性問(wèn)題的研究分析，對(duì)于其良好效果的取得有著十分重要的意義，因此在今后的過(guò)程中，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)其關(guān)鍵環(huán)節(jié)與重點(diǎn)要素的重視程度，并注重其具體實(shí)施措施與方法的科學(xué)性。

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收稿日期：2018-5-13