慢性前列腺炎相關(guān)免疫指標(biāo)的變化及意義

前列腺炎是好發(fā)于中青年男性的常見病之一，通常表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛和夜尿增多等排尿癥狀的改變以及骨盆區(qū)域疼痛，若治療不當(dāng)會導(dǎo)致性功能障礙，甚至不育。美國國家衛(wèi)生研究院(national institute of health，NIH)將前列腺炎分為四型：急性和慢性細菌性前列腺炎(I型和II型)，慢性盆腔疼痛綜合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndromes，CP/CPPS，III型)和無癥狀炎性前列腺炎(IV型)，其中，III型又分為IIIa(炎癥性)和IIIb(非炎癥性)。我國最近一項流行病學(xué)調(diào)查研究[1]顯示，慢性前列腺炎的發(fā)病率為8.4%。到目前為止，慢性前列腺炎的發(fā)病機制仍不清楚。近年來研究[2]顯示，慢性前列腺炎的發(fā)病機制可能與免疫異常密切相關(guān)，在患者前列腺液(EPS)或精液中檢測到了炎癥細胞因子水平變化，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、干擾素(IFN-γ)、白介素(IL-1、IL-6、IL-8、IL-10)等，且其表達水平與癥狀有一定的相關(guān)性，除此之外，研究[2]發(fā)現(xiàn)，前列腺腺泡內(nèi)有大量T淋巴細胞浸潤，且腺泡內(nèi)浸潤的T 淋巴細胞與精液中的細胞因子的水平相關(guān)，這也說明免疫反應(yīng)參與了慢性前列腺炎的發(fā)生與發(fā)展。本文就慢性前列腺炎中自身免疫反應(yīng)、細胞因子失調(diào)和淋巴細胞比例失調(diào)等相

關(guān)免疫學(xué)改變及其意義進行綜述。

1　與慢性前列腺炎發(fā)病機制相關(guān)的免疫性抗原物質(zhì)

前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)是由前列腺上皮細胞合成分泌至精液中的特異性蛋白，是精漿的主要成分之一。針對血清中PSA濃度升高的患者，臨床通常會采取前列腺穿刺的方法評估診斷是否為前列腺癌，其中，部分患者的穿刺病理報告顯示為前列腺炎[3]，說明PSA可能與前列腺炎的發(fā)病過程有關(guān)。Alesander等[4]將輸精管閉鎖患者的精液(主要成分是前列腺液)分別與從CP/CPPS患者及正常人外周血中提取的白細胞一起培養(yǎng)，觀察到CP/CPPS組CD4+T淋巴細胞出現(xiàn)明顯的增殖反應(yīng)，正常組CD4+T淋巴細胞未出現(xiàn)明顯的增殖反應(yīng)，從而證明了CP/CPPS患者體內(nèi)存在自身免疫性抗原物質(zhì)。Ponniah等[5]的實驗也驗證了這一結(jié)果。Hou等[6]通過對Aire-KO和WT鼠等慢性前列腺炎模型的各種指標(biāo)對比發(fā)現(xiàn)，PSA和精囊蛋白可能是導(dǎo)致CP/CPPS發(fā)病的自身免疫性抗原物質(zhì)。由此推論，PSA、精囊蛋白為CP/CPPS的自身免疫性抗原物質(zhì)，誘導(dǎo)著CP/CPPS的發(fā)生與發(fā)展。

2　細胞因子失調(diào)

根據(jù)不同細胞因子在炎癥和感染中所起到的不同作用，細胞因子可以劃分為促炎性細胞因子、抗炎性細胞因子、調(diào)節(jié)性細胞因子。在前列腺炎的發(fā)病過程中，不同類型細胞因子之間的平衡影響著前列腺炎的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。

2.1促炎性細胞因子產(chǎn)生過多

2.1.1TNF-αTNF-α是由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生的一種小分子蛋白，主要作用于內(nèi)皮細胞，通過增加黏附因子的表達而促進中性粒細胞吞噬、抗感染的作用，在自身免疫性疾病的病理損害過程中發(fā)揮作用。He等[7]通過研究對比57例慢性前列腺炎患者與12例健康成年男性的尿常規(guī)、前列腺液常規(guī)中細胞因子水平的變化發(fā)現(xiàn)，II型和IIIA型前列腺炎患者體液中TNF-α的含量明顯高于IIIB型前列腺炎患者及正常對照組，且TNF-α的濃度與白細胞計數(shù)之間存在正相關(guān)性，由此可見，TNF-α在II及IIIA型CP/CPPS發(fā)病機制中具有一定作用。Castiglione[8]在169例不孕伴有前列腺炎的患者及42例健康男子的精液內(nèi)對細胞因子水平的對比研究中發(fā)現(xiàn)，前列腺炎患者精液內(nèi)TNF-α水平明顯高于健康男子。由此可見，TNF-α參與了CP/CPPS的發(fā)生、發(fā)展過程，提示TNF-α可作為診斷CP/CPPS的指標(biāo)之一。

2.1.2IFN-γIFN-γ屬于II型干擾素，是由T細胞和NK細胞活化后產(chǎn)生的一種具有多種功能的活性蛋白，是Th1細胞的標(biāo)志性細胞因子。何慶鑫等[9]通過對CP/CPPS患者前列腺液中IFN-γ濃度的分析，發(fā)現(xiàn)IIIA型、IIIB型患者前列腺液中IFN-γ的濃度較對照組上升。Altuntas[10]等通過對SWXJ雄性鼠皮下注射前列腺組織蛋白與弗氏完全佐劑的混合物的方式得到免疫性前列腺炎模型，然后對其前列腺組織內(nèi)的INF-γ、TNF-α等濃度進行檢查，發(fā)現(xiàn)兩種因子的濃度均較對照組(皮下注射與實驗組等量的弗氏完全佐劑與生理鹽水的混合物)明顯升高。由此證明，IFN-γ可直接或間接的引起前列腺組織的損傷，在CP/CPPS的免疫調(diào)節(jié)和免疫損傷中具有重要意義。

2.1.3IL-8單核細胞和內(nèi)皮細胞等在IL-1、TNF-α等誘導(dǎo)劑的作用下合成并釋放IL-8。IL-8在炎癥反應(yīng)中可以趨化中性粒細胞、T淋巴細胞等向反應(yīng)部位移動，導(dǎo)致局部的炎癥反應(yīng)。Penna等[11]對CP/CPPS患者、前列腺增生患者及健康人精液中的細胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、il12p70)和趨化因子(CCL1、CCL3、CCL4、CCL17，CCL22，CXCL8和IL-8)進行差異對比，發(fā)現(xiàn)只有IL-8在CP/CPPS、前列腺增生患者精液內(nèi)的含量較對照組上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Huang等[12]也對這一結(jié)果進行了驗證。因此認(rèn)為，IL-8加速了CP/CPPS、前列腺增生疾病的進展。

2.2抗炎性細胞因子

2.2.1IL-6IL-6是由活化的T細胞、成纖維細胞產(chǎn)生的細胞因子，能刺激B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，與集落刺激因子一起促進原始骨源細胞的生長與分化，增強自然殺傷細胞的裂解功能。除此之外，IL-6可以促進T細胞的增殖及IL-2的合成。Berger等[13]通過對CP患者精液內(nèi)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)和IL-6含量的測定，并與IL-8、IL-10等進行對比，發(fā)現(xiàn)IL-6與疼痛程度存在負相關(guān)關(guān)系，IL-6及IL-8可以促進IL-10的表達。Ghazarian等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6的含量與單核細胞數(shù)目之間存在著密切關(guān)系，與單核細胞計數(shù)的聯(lián)合有助于CP/CPPS的診斷。李響等[15]對IIIA、IIIB型前列腺炎患者及健康者精液中IL-6含量的測定對比及其與美國國立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀積分指數(shù)(national institute of healthy chronic prostatitis symtom index，NIH-CPSI)評分相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，IIIA、IIIB型患者精液內(nèi)IL-6的含量明顯高于對照組，且IIIA與IIIB型患者精液內(nèi)IL-6的含量的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義，IL-6與NIH-CPSI評分存在正相關(guān)關(guān)系。綜上所述，精液內(nèi)IL-6的含量有可能成為CP/CPPS患者的分型診斷指標(biāo)及評價CP/CPPS病情程度的生物學(xué)指標(biāo)。IL-6在CP/CPPS的發(fā)病過程中有抗炎的作用。

2.2.2IL-10IL-10是由Th2細胞、活化的B細胞等產(chǎn)生的抗炎性因子，在各種炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著下調(diào)炎癥反應(yīng)、拮抗炎性介質(zhì)的作用。徐斌先等[16]對III型慢性前列腺炎患者進行美滿霉素治療，對血清中的IL-8、IL-10、TNF-α含量進行分析，發(fā)現(xiàn)與治療前比較，血清內(nèi)IL-8、TNF-α含量下降，IL-10含量升高；IIIA與IIIB型細胞因子進行比較，發(fā)現(xiàn)IIIB型IL-10升高更為明顯，由此推斷，IL-10有助于慢性前列腺炎的分型。李清等[17]通過對慢性前列腺炎II、IIIA、IIIB型患者及健康人前列腺液內(nèi)IL-10、IL-8及超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,Hs-CRP)水平差異進行對比，發(fā)現(xiàn)II、IIIA型患者前列腺液內(nèi)IL-10明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而IIIB型中IL-10與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，IL-10可能成為慢性前列腺炎分型的一種指標(biāo)。

2.3調(diào)節(jié)性細胞因子

2.3.1IL-2IL-2是由CD4+T細胞和CD8+T細胞活化后產(chǎn)生的一種細胞因子，具有廣泛的生物活性。IL-2是調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，既可以促進T細胞亞群的生長，又可以促進活化B細胞的增殖。除此之外，IL-2還參與抗體反應(yīng)、造血和腫瘤監(jiān)視等。He等[7]發(fā)現(xiàn)，III a和III b型慢性前列腺患者的血清內(nèi)IL-2濃度無明顯的差異，但是在II型患者中明顯降低，而且，IL-2與IL-10呈負相關(guān)關(guān)系。Lundh等[18]將CP/CPPS患者及健康人的血清內(nèi)炎癥分子(睪酮、巨噬細胞抑制因子、IL-2、腫瘤壞死因子等)進行對比，結(jié)果顯示CP/CPPS患者血清內(nèi)巨噬細胞抑制因子和腫瘤壞死因子高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；睪酮水平較對照組稍低；IL-2差異在CP/CPPS與對照組之間無統(tǒng)計學(xué)意義。綜合目前研究進展，IL-2的具體作用機制仍不明確，需要進一步研究探討。

2.3.2IL-17IL-17是由Th17細胞分泌的，在宿主防御、自身免疫性疾病發(fā)病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用的一類活性蛋白。研究資料[19]顯示，IL-17可以誘導(dǎo)IL-6、IL-1β、TNF-α等細胞因子的產(chǎn)生，尤其是IL-6；并能通過正反饋的方式促進Th17細胞的分化。曹志彬等[20]通過對CP患者前列腺液內(nèi)細胞因子的分析發(fā)現(xiàn)，CP患者前列腺液內(nèi)IL-17含量較對照組明顯升高，II型、IIIA型患者中IL-17水平與IIIB型IL-17水平差異有統(tǒng)計學(xué)差異，IL-17水平與NIH-CPSI評分、IL-10存在正相關(guān)關(guān)系，由此推測，IL-17參與了前列腺的炎癥反應(yīng)。但是，在Motrich等[21]使用IL-12p40-KO鼠(缺乏Th1和Th17細胞)、IL-4-KO鼠(缺乏Th2細胞)、IL-17A/F-KO鼠(缺乏IL-17A/F)及野生型鼠4種類型的C57BL/6雄性鼠進行免疫性前列腺炎造模時發(fā)現(xiàn)，IL-17A/F-KO鼠并未出現(xiàn)前列腺炎，推斷IL-17在慢性前列腺炎的發(fā)病過程中并無必要的作用。因此，IL-17在CP/CPPS炎癥反應(yīng)過程中的作用仍需進一步的研究證實。

3　Th1/Th2、Th17/Treg細胞比例失調(diào)在慢性前列腺炎中的作用

眾所周知，初始CD4+T細胞受到局部微環(huán)境激活后，向不同方向分化，根據(jù)其產(chǎn)生的細胞因子不同分為Th1、Th2、Th17 和Treg細胞[22]。初始CD4+T細胞在IL-12 與IFN-γ的誘導(dǎo)下，可以分化為Th1細胞，主要分泌IFN-γ、IL-2 和TNF-β 等，介導(dǎo)與細胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，參與細胞免疫應(yīng)答[23]。初始CD4+T細胞在IL-4 誘導(dǎo)下分化為Th2細胞，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 和IL-13 等細胞因子，促進體液免疫應(yīng)答[23]。Th1通過分化產(chǎn)生IFN-γ，刺激單核/巨噬細胞分泌IL-18 和TNF-α，而后者能誘導(dǎo)單核/巨噬細胞合成和分泌IL-8，能抑制Th2 亞群的增殖。Th2細胞分泌的IL-4和IL-10，一方面能抑制Th1分化，同時作為抗炎癥介質(zhì)抑制IL-1β 和TNF-α分泌。由于機體內(nèi)Th1 和Th2 兩個亞群分泌的細胞因子之間的相互作用、相互影響、相互制約，Th1 和Th2 在正常機體內(nèi)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)Th1/Th2 失衡時，即所謂的Th1/Th2 漂移，就會導(dǎo)致機體免疫內(nèi)環(huán)境紊亂。劉海紅等[24]對CP/CPPS患者及健康人的外周血Th1/Th2細胞分化差異研究，結(jié)果顯示IIIA、IIIB型CP/CPPS外周血內(nèi)Th1細胞數(shù)、Th1/Th2比值較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而Th2細胞無明顯差異，且IIIA、IIIB型CP/CPPS患者外周血中的Th1、Th2細胞數(shù)值、Th1/Th2比值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此推測，CP/CPPS患者外周血內(nèi)Th1細胞占優(yōu)勢狀態(tài)，Th0細胞在細胞因子等的刺激下向Th1細胞方向分化，Th1、Th2之間的平衡向Th1細胞偏移。

Th17是CD4+T細胞的亞群之一[25]，分泌細胞因子IL-17A(即IL-17)和維甲酸相關(guān)孤核受體γt(Retinoid acid receptor related orphan receptor γt，RORγt)。Th17細胞開始分化時，需要IL-6 與TGF-β的參與[26]。最新的研究[20]顯示,在慢性非細菌性前列腺炎(chronic non-bacterial prostatitis，CNP)患者中，T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)與疼痛不適和排尿異常癥狀明顯有相關(guān)性，進一步研究發(fā)現(xiàn)，CNP患者中IL-7水平升高，但是IL-7水平需要依賴于IL-17的激活，使用IL-17拮抗劑能降低IL-7 水平，從而緩解CNP患者癥狀。Th17細胞有強大的致炎作用，更多證據(jù)直接顯示，Th17表達水平在CNP中明顯升高，這說明Th17直接參與了CNP的發(fā)病過程[20]。

Treg細胞作為CD4+T細胞亞群之一，最初被稱做抑制性T細胞，這些細胞在維持自身免疫耐受和抑制感染和腫瘤引起的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[27]。Treg細胞表面標(biāo)志為CD4+CD25+ Foxp3+，F(xiàn)oxp3 作為一種特殊轉(zhuǎn)錄因子在Treg細胞表面特異性表達，可反映Treg細胞活性，也可作為Treg細胞鑒定的表面標(biāo)志物[28]。研究表明，在鼠免疫性CNP模型中[29]，CD4+Th17細胞比例明顯升高，CD4+CD25+Foxp3Treg細胞減少，針對CD4+CD25 Foxp3Treg細胞的治療能減輕CNP患者的臨床癥狀，這說明Th17/Treg細胞在調(diào)節(jié)CNP中發(fā)揮重要作用。

Quick等[30]通過對小鼠慢性前列腺炎模型外周血中Th1-Th17細胞的分析，結(jié)果顯示Th1/Th2比值升高，Th1細胞數(shù)增多，Th17細胞數(shù)也增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，推測Th1、Th17細胞在慢性前列腺炎的病理發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，CP/CPPS的可能發(fā)病機制：機體在外界各種因素的刺激下，機體內(nèi)前列腺局部抗原暴露，經(jīng)抗原呈遞細胞激活機體的免疫機制，促炎性細胞因子產(chǎn)生增多，抗炎性細胞因子含量改變，使機體發(fā)生組織損傷，Th1/Th2、Th17/Treg發(fā)生偏移。但是，到目前為止，仍有部分細胞因子的作用機制仍不明確，如IL-2、IL-17。因此，CP/CPPS的免疫發(fā)病機制仍需進一步研究探索。

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