非布司他治療高尿酸血癥的研究進展

高尿酸血癥是一種常見的代謝性疾病，隨著經(jīng)濟的發(fā)展、生活方式的改變，高尿酸血癥患病率正呈逐年增長趨勢，但不同地區(qū)、國家、種族高尿酸血癥的患病率不同。在美國針對中年人群的研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患病率為8.4%，國內(nèi)調(diào)查顯示高尿酸血癥患病率12.5%～22.0%，并隨著年齡的增長而增長[ 1-3 ]。目前各種治療高尿酸血癥的藥物由于各種副作用，導致其尿酸達標率較低。非布司他(2-[氰基-4異丁氧基]苯基]-4甲基-5-噻唑羧酸)作為一種新型降尿酸藥物，主要通過肝臟代謝，在輕-中度腎功能不全患者中仍可以使用，在近年的臨床工作中日益得到重視。但隨著在臨床的推廣，其增加心血管事件風險、肝功能損害等副作用也相繼被報道，且由于其價格昂貴，使非布司他在無癥狀性高尿酸血癥中的應用存在一定爭議。本文就近年來關(guān)于非布司他在治療高尿酸血癥的藥效學、藥動學、作用機制，及其副作用等方面的研究進行綜述。

1　高尿酸血癥及其治療

血尿酸作為人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，大約2/3是內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，由體內(nèi)氨基酸、核苷酸合成或核酸分解代謝產(chǎn)生，1/3來源于外界食物中，由富含核蛋白或嘌呤的食物中的核苷酸分解而來。血尿酸的水平取決于尿酸的產(chǎn)生與排泄的平衡，體內(nèi)尿酸合成過多或排泄減少，都會導致尿酸水平增多，男性血尿酸>420 μmol/L、女性>360 μmol/L定義為高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)[2]。

目前降尿酸的藥物主要是通過抑制尿酸的合成和促進尿酸的排泄[4]，諸如，別嘌醇、非布司他、丙磺舒以及苯溴馬隆。別嘌醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少尿酸的生成，降尿酸效果較好，但由于其嚴重的過敏反應，如中毒性表皮松解癥、Stevens-Johnson綜合征、骨髓抑制等，使其應用大大受限[5]。丙磺舒和苯溴馬隆作為促尿酸排泄藥物，丙磺舒由于其惡心嘔吐等胃腸道反應，目前臨床已較少應用。苯溴馬隆禁用腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≤30 mL/(min·1.73 m2)或合并尿路結(jié)石者。作為一種非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，2008年4月，非布司他經(jīng)歐洲藥物管理局批準上市。與以上降尿酸藥物相比，非布司他的使用不受患者eGFR水平的限制,且對于合并泌尿系結(jié)石、慢性腎臟病者或終末期腎病的患者同樣適用[6]。

2　非布司他的藥效學及作用機制

2.1降尿酸黃嘌呤氧化酶是催化尿酸生成的重要氧化酶，可與多種抑制劑相結(jié)合，主要通過以下三種形式：基于機制(別嘌醇)、基于結(jié)構(gòu)(非布司他)，以及混合型。非布司他為基于結(jié)構(gòu)的黃嘌呤氧化酶抑制劑，非布司他分子結(jié)構(gòu)中所包含的氫鍵、鹽橋以及疏水的氨基酸活性端幾乎完全填塞了通往黃嘌呤氧化酶中心的狹窄通道，從而阻止了黃嘌呤氧化酶與其受體的結(jié)合，選擇性地抑制黃嘌呤氧化酶的活性從而減少尿酸的生成[7]。

2.2保護腎功能有研究[8-9]指出，尿酸可刺激腎小管上皮細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)而促進腎纖維化。非布司他能有效降低血尿酸水平，并降低IL-6、TGFβ1表達，減輕腎間質(zhì)炎性細胞浸潤以及α-激動蛋白及I型膠原蛋白的表達，從而有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)尿酸性腎病早期纖維化改變[10-12]。此外，非布司他降尿酸的同時可減少活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的生成，減輕炎癥反應和氧化應激，保護腎小管上皮細胞[12]。由此得出，非布司他可一定程度上保護腎功能。

2.3改善胰島素抵抗及機體微炎癥狀態(tài)CKD伴高尿酸血癥人群中，微炎癥狀態(tài)和心血管事件發(fā)生及死亡率密切相關(guān)[13]。超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,Hs-CRP)在機體面臨炎癥刺激時合成增加，是組織損傷的最敏感的標志物。尿酸具有促進炎癥作用，和炎癥hs-CRP密切相關(guān)。此外，研究[14-15]表明，痛風患者普遍存在胰島素抵抗，非布司他不僅能降低血尿酸，還能增加痛風患者的胰島素敏感性、抗炎抗氧化、降低Hs-CRP，改善機體微炎癥狀態(tài)。因此，非布司他可使合并糖尿病或慢性腎臟病的高尿酸血癥患者更多獲益。

3　非布司他的藥物代謝動力學

非布司他為口服給藥，每日1次，口服可吸收率為84%，半衰期4～18 h[16]。99.2%的非布司他和血漿蛋白結(jié)合，通過尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyl-transferase,UGT)系統(tǒng)的結(jié)合以及細胞色素氧化酶P450(cyclophilin periplasmic protein，CYP)系統(tǒng)的氧化而代謝，主要經(jīng)肝臟代謝和清除。因此有研究[17]表明，非布司他在輕-中度腎功能損傷者及腎功能正常者中的血藥濃度類似，提示在合并輕-中度腎功能不全的高尿酸血癥患者中，非布司他劑量無需調(diào)整。但eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)或合并肝損害者，并無充分的研究證實非布司他劑量無需調(diào)整[18]。

4　非布司他的安全性

4.1常見不良反應非布司他在臨床試驗及后期調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，最常見的副作用為痛風急性發(fā)作、肝功能異常、腹瀉、惡心、頭痛、皮疹、水腫、藥物相關(guān)性嗜酸性粒細胞增多癥以及多系統(tǒng)功能紊亂[6,18]。為預防服藥期間痛風急性發(fā)作的風險，推薦聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)或秋水仙堿[19]。此外，有報道[20-21]稱，非布司他可增加心血管事件的風險，但并無確切的統(tǒng)計學資料證實。2017年11月FDA推薦對于有動脈粥樣硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭病史者慎用非布司他[21]。除上述不良反應外，非布司他尚有一些罕見的副作，包括血栓栓塞、心肌缺血及腦卒中、粒細胞缺乏、橫紋肌溶解等[22-24]。雖然非布司對于輕-中度腎功能不全者非布司他無需調(diào)整劑量，但對于重度腎功能不全，即eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)者，若不及時減量，出現(xiàn)粒細胞缺乏、橫紋肌溶解等副作用的風險增加，對于該類患者，建議早期監(jiān)測血常規(guī)、肌酸激酶等。

4.2與其他藥物的相互作用作為一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，非布司他可與多種通過黃嘌呤氧化酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。硫唑嘌呤、巰嘌呤的代謝產(chǎn)物之一是由黃嘌呤氧化酶介導的，茶堿是黃嘌呤氧化酶的底物，在這些藥物存在的情況下，黃嘌呤氧化酶的抑制可使這些藥物血藥濃度升高，有潛在的中毒的風險。因此，非布司他禁止與硫唑嘌呤、巰嘌呤、茶堿同時使用[19]。

5　非布司他臨床應用展望

非布司他作為降尿酸的二線用藥，在別嘌醇過敏或無效，合并尿路結(jié)石或eGFR≤30 mL/(min·1.73 m2)的高尿酸血癥患者中使用，除降尿酸外，尚有一定的保護腎功能、改善胰島素抵抗、改善機體微炎癥狀態(tài)的作用。目前非布司他在高尿酸血癥的治療中已發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，但在使用過程中仍需注意監(jiān)測藥物的副作用，尤其是心血管事件及肝功能損害，對于合并心血管疾病的患者，尤其是無癥狀的高尿酸血癥患者，盡量避免使用。關(guān)于其療效及副作用仍需大樣本、多中心臨床研究來進一步證實。

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