少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷與治療新進(jìn)展（綜述）

程 坤 程先平

1 概 述

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是一種較少見(jiàn)的神經(jīng)上皮性腫瘤，來(lái)源于中央白質(zhì)區(qū)的白質(zhì)，絕大多數(shù)發(fā)生在幕上，其中額葉最多見(jiàn)，約占腦膠質(zhì)瘤的2%～12%[1]。根據(jù)WHO的分級(jí)，Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤為良性腫瘤，Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤為惡性腫瘤，而一般認(rèn)為Ⅱ級(jí)為低級(jí)別浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤，介于良性與惡性之間。隨著診斷水平的不斷提高，人們發(fā)現(xiàn)一些少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤被誤認(rèn)為星形細(xì)胞瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，因而其在膠質(zhì)瘤中實(shí)際占比約四分之一[2]。本病主要發(fā)生于成年人，發(fā)病高峰為30～40歲，男女比例約為2:1[3]。

膠質(zhì)細(xì)胞瘤因腫瘤位置不同而臨床癥狀各異。80%的患者可能會(huì)出現(xiàn)癲癇，其他癥狀包括頭痛、局灶性神經(jīng)缺陷、認(rèn)知能力改變、行為改變等等。有很多患者常常沒(méi)有臨床癥狀，無(wú)意中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位。

2 病理學(xué)診斷進(jìn)展

在過(guò)去的一百年里，腦腫瘤主要依據(jù)組織發(fā)生（histogenesis）而進(jìn)行分類的，主要依據(jù)是微觀下不同起源細(xì)胞的相似性以及推測(cè)出來(lái)的分化水平。例如2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類是將所有存在星形細(xì)胞表型的腫瘤和少枝膠質(zhì)細(xì)胞表型的腫瘤完全分離開(kāi)來(lái)，而不再顧及各種星形細(xì)胞是否在臨床上存在相似或不同。

總體上，大多數(shù)成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤可分為星形細(xì)胞瘤、少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤和混合性少枝星形細(xì)胞瘤三組。典型的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特點(diǎn)是細(xì)胞數(shù)量中等，核圓形，核周出現(xiàn)空暈，伴細(xì)鐵絲網(wǎng)狀的血管和鈣化。其次，常見(jiàn)Scherer結(jié)構(gòu)改變（神經(jīng)元周圍衛(wèi)星結(jié)節(jié)形成，并沿白質(zhì)纖維束、軟腦膜下和血管旁擴(kuò)展）。高級(jí)別膠質(zhì)瘤的病理學(xué)重要特征有：細(xì)胞異形性、有絲分裂程度、微血管形成或內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤壞死。

Coons SW等[2]發(fā)現(xiàn)病理學(xué)上很難從少枝膠質(zhì)瘤和少枝星形細(xì)胞瘤中將彌漫性星形細(xì)胞瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)。他們提出了一個(gè)可行的混合性少枝星形細(xì)胞瘤定義標(biāo)準(zhǔn)：明顯的少枝膠質(zhì)細(xì)胞成分中伴有分化較好的纖維性和/或肥胖細(xì)胞成分。并認(rèn)為：若用他們修改的標(biāo)準(zhǔn)去衡量的話，接近25%的膠質(zhì)瘤實(shí)際上是少枝膠質(zhì)瘤或混合性少枝星形細(xì)胞瘤。

目前，我們?nèi)宰畛Ｒ罁?jù)WHO腦膠質(zhì)瘤分級(jí)系統(tǒng)來(lái)判斷星形細(xì)胞和少枝膠質(zhì)細(xì)胞起源的腫瘤的分級(jí)和惡性程度。但臨床上低級(jí)別膠質(zhì)瘤經(jīng)多次手術(shù)后復(fù)發(fā)，常會(huì)出現(xiàn)核異形性、多染色質(zhì)和有絲分裂活性增強(qiáng)，提示向間變性腫瘤轉(zhuǎn)化，數(shù)次復(fù)發(fā)則會(huì)出現(xiàn)影像上強(qiáng)化表現(xiàn)以及微血管增生和壞死的證據(jù)，提示轉(zhuǎn)化為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。一般認(rèn)為，從低級(jí)別膠質(zhì)瘤向間變性膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化的時(shí)間平均4～5年，而由間變性膠質(zhì)瘤進(jìn)展到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常很快（1～2年）。

2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將分子參數(shù)整合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，從而打破了百年的完全依賴于顯微鏡的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，將少突膠質(zhì)[3]細(xì)胞瘤分為少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤(ODG)、IDH突變型和1p/19q共缺失型（IDH-mutant and 1p/19q codeleted）和未確定類型（NOS）。顯然易見(jiàn)的，染色體1p/19q聯(lián)合性缺失的研究對(duì)于少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤乃至其它的低級(jí)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤都有一定的研究意義。

3 分子生物學(xué)診斷進(jìn)展

ODG和間變ODG的診斷需要同時(shí)論證IDH基因家族突變和1p/19q共缺失。在免疫組化檢查未發(fā)現(xiàn)R132H IDH1突變陽(yáng)性的條件下，推薦IDH1密碼子132和IDH2密碼子172的測(cè)序檢查。在檢查能力不具備或基因檢查結(jié)果不確定的情況下，組織學(xué)上典型的ODG應(yīng)當(dāng)被診斷為ODG、NOS。間變ODG只有非診斷性的遺傳學(xué)結(jié)果的條件下，需要仔細(xì)評(píng)價(jià)其是否具有GBM的遺傳特征。

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤1號(hào)染色體短臂(1p)和19號(hào)染色體長(zhǎng)臂(19q)聯(lián)合雜合性缺失(LOH)是其典型的遺傳學(xué)特征，在星形細(xì)胞瘤中則很少發(fā)生[4]。少突膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)的基因改變是19號(hào)染色體長(zhǎng)臂(19q)雜合性缺失，其發(fā)生率為50%～80%，其常見(jiàn)缺失區(qū)位于19q13.3；其次是1號(hào)染色體短臂(1p)雜合性缺失，發(fā)生率為40%～92%。

1p/19q LOH與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的形態(tài)高度相關(guān)，約70%的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q LOH，30%～70%的少突星形細(xì)胞瘤發(fā)生lp/19q LOH。良好的生存期也與lp/19q LOH相關(guān)，約75%的少枝膠質(zhì)瘤患者生存期超過(guò) 10年。Smith等報(bào)道了lP和19q上的常見(jiàn)缺失，分別定位于lp36的D1S468和D1S1612之間及19q13.3上遺傳標(biāo)記D19S412和D19S596之間的1.5 Mb區(qū)域。這些研究都試圖想在1P或19q上找出可能存在膠質(zhì)瘤相關(guān)的腫瘤抑制基因、或化療藥物的耐藥基因，但具體是lp和/或19q上哪種基因缺失仍有待于進(jìn)一步研究。

現(xiàn)在通常使用的1p/19q檢測(cè)方法主要為熒光原位雜交（FISH）方法。該技術(shù)以熒光標(biāo)記取代同位素標(biāo)記作為探針的DNA，然后將探針與目的染色體雜交，再用與熒光素偶聯(lián)的單克隆抗體來(lái)檢測(cè)特定的DNA序列在染色體上的定性、定位、相對(duì)定量分析。

常用的1p/19q FISH探針覆蓋點(diǎn)為1p36/1q21和19q13/19p13。已有研究顯示，1p36區(qū)段和19q13區(qū)段為1p和19q缺失最為高頻的區(qū)段[5]。目前這種方法應(yīng)用頗廣，研究者們?cè)?p/19q缺失的問(wèn)題研究上取得了巨大進(jìn)展。

4 臨床病理學(xué)研究進(jìn)展

眾多臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)都表明，染色體1p/19q LOH與年齡、性別、腫瘤部位無(wú)關(guān)。

有研究表示[6]，非顳葉的少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤(包括少突膠質(zhì)細(xì) 胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤)與顳葉的腫瘤相比，更多地具有1p和19q LOH。顳葉多出現(xiàn)1p無(wú)缺失患者，資料顯示復(fù)發(fā)時(shí)間更早且影像資料支持惡性。

Pai t等人抽取了676人為樣本，兒童患者18人，成人患者658人，檢測(cè)結(jié)果兒童1p19q聯(lián)合缺失出現(xiàn)率20%低于成人的60%。這可能提示1p/19q的缺失在兒童比較罕見(jiàn)。但由于兒童樣本可能較小的原因，這方面仍有待研究。

研究發(fā)現(xiàn)[7]：?jiǎn)我蛩丶岸嘁蛩鼗貧w分析都表明MGMT的表達(dá)水平與1p/19q聯(lián)合缺失相關(guān)，并提出利用膠質(zhì)瘤病理類型及MGMT表達(dá)水平預(yù)測(cè)1p/19q的缺失狀態(tài)。文中提及的“l(fā)p/19q的聯(lián)合缺失與MGMT(P=0.002)和p53(P=0.043)的表達(dá)水平相關(guān)，與其他腫瘤相關(guān)蛋白（p-170、EGFR、VEGF等）表達(dá)水平無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)”的觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議。

另外，sox17也是最近發(fā)現(xiàn)的可能與腫瘤發(fā)展相關(guān)的一種腫瘤因子,cox多因素回歸分析也表明1p/19q LOH和Sox17表達(dá)水平是少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的獨(dú)立預(yù)后因素[8]。

5 治療領(lǐng)域的進(jìn)展

5.1 手術(shù) 手術(shù)切除是低級(jí)別膠質(zhì)瘤的主要治療方法。手術(shù)治療時(shí)機(jī)一度也是爭(zhēng)論的話題之一，但是，現(xiàn)有回顧性證據(jù)表明，較早手術(shù)可以提高患者的生存結(jié)局[9]。

手術(shù)切除是治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤的第一步，因穿刺活檢容易誤診，手術(shù)切除組織進(jìn)行活檢要比穿刺活檢的結(jié)果準(zhǔn)確。手術(shù)的目的是明確病理診斷和盡可能地切除腫瘤病灶。但膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)具有一定的特殊性并常與正常腦組織邊界不清，因此，超過(guò)半數(shù)的患者難以完全手術(shù)切除腫瘤病灶。即使部分患者術(shù)后影像學(xué)（CT及MRI）復(fù)查顯示“腫瘤完全切除”，但在細(xì)胞學(xué)水平上，仍有微小腫瘤細(xì)胞殘留在，這也是腦膠質(zhì)瘤高復(fù)發(fā)率的根源。因此，擴(kuò)大切除可以提高患者的PFS和OS。一項(xiàng)關(guān)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤切除范圍的研究表明[9]，＞90%擴(kuò)大切除患者的5年OS達(dá)97%，而＜90%擴(kuò)大切除的患者5年OS僅為76%。

當(dāng)然，在盡可能擴(kuò)大切除目的下如何最小化切除時(shí)對(duì)功能區(qū)損傷是目前神經(jīng)外科的主要前沿，包括喚醒麻醉術(shù)中的直接電刺激術(shù)的應(yīng)用等?？傊瑢?duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的首選管理手段就是最大安全切除，而不是觀察等待。

5.2 術(shù)后輔助治療 指南推薦：對(duì)于1p19q聯(lián)合缺失的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤/間變性星形細(xì)胞瘤推薦術(shù)后分次外照射RT及新輔助或術(shù)后輔助PCV化療（1A類證據(jù)），或分次外照射RT和替莫唑胺化療、或PCV或替莫唑胺化療（2B類證據(jù)）。對(duì)于1p/19q單一會(huì)或無(wú)缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性少突星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤推薦術(shù)后分次外照射RT(1類證據(jù)），分次外照射和替莫唑胺化療，PCV或替莫唑胺化療。

其他功能狀態(tài)差（KPS＜60分）的間變性膠質(zhì)瘤患者則根據(jù)情況選擇分次外照射、PCV或替莫唑胺化療（2B)、或姑息治療/最佳支持治療。

5.2.1 術(shù)后放療 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤術(shù)后,根據(jù)患者的病理分級(jí)、年齡、手術(shù)切除程度等情況進(jìn)行個(gè)體化確定是否行輔助放療；一般認(rèn)為：病理分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上、腫瘤次全切或僅行活檢者，應(yīng)行放療；而對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療的時(shí)機(jī)和劑量?jī)?yōu)化的研究在持續(xù)進(jìn)行中。

EORTC發(fā)表了一項(xiàng)低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療和進(jìn)展后放療對(duì)比的臨床研究，結(jié)果表明[10]二者OS未見(jiàn)明顯差異（7.4年 vs 7.2年），但是早接受放療患者的癲癇狀況控制較好，中位PFS也有顯著獲益（5.3年 vs 3.4年）。另一項(xiàng)EORTC研究評(píng)估了高劑量（59.4Gy）和低劑量（45Gy）放療在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的療效差異，結(jié)果表明兩組的PFS和OS未見(jiàn)顯著差異，低劑量放療組的生活質(zhì)量更高。放療既有急性毒性，也有慢性毒性，包括疲乏、認(rèn)知功能下降、血管病變、內(nèi)分泌病、誘導(dǎo)第二原發(fā)癌等，所以建議僅在高危的低級(jí)別膠質(zhì)瘤中應(yīng)用。

5.2.2 術(shù)后化療[11～12]在相同級(jí)別的情況下，化療對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的效果優(yōu)于星形細(xì)胞瘤。常用方案為PCV方案，總有效率在65%左右；替莫唑胺（TMZ），口服方便，累積骨髓抑制作用小于PCV方案，患者耐受性較好，且可以單藥應(yīng)用，也可以與放療同步或聯(lián)合，適用于初治或復(fù)發(fā)的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，并有取代PCV之勢(shì)。

研究證實(shí)，染色體1p雜合性缺失的少突膠質(zhì)瘤對(duì)化療敏感，染色體19q雜合性缺失對(duì)化療不敏感，而兩者同時(shí)缺失則對(duì)化療敏感。lp/19q聯(lián)合缺失的含少突成分的膠質(zhì)瘤對(duì)PCV方案化療相對(duì)敏感，生存期較長(zhǎng)。相反，若不化療，lp/19q聯(lián)合缺失對(duì)膠質(zhì)瘤患者的生存期并無(wú)影響[13]。換句話說(shuō)，1p/19q的聯(lián)合雜合性缺失可能是通過(guò)改變化療藥物的療效或改變藥物的作用方式從而使這部分患者化療預(yù)后較好，生存期得到延長(zhǎng)。也有學(xué)者猜測(cè)：1p/19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)瘤對(duì)含烷化劑的PCV化療方案及TMZ敏感，這些腫瘤的化療敏感性可能與MGMT有關(guān)。目前檢測(cè)1p/19q共缺失已經(jīng)是評(píng)估少突膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的指標(biāo)之一。

5.2.3 術(shù)后放化療 盡管在復(fù)發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者中，同步放化療的證據(jù)非常充足，但是低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后同步放化療的爭(zhēng)議非常大[14]。

最近，對(duì)比在高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤中放療和同步放化療（化療應(yīng)用PVC）療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RTOG9802結(jié)果表明[10]：同步放化療組（放療54Gy/30f+PCV×6)的中位OS為單純放療組(54Gy/30f)的近2倍（13.3個(gè)月 vs 7.8個(gè)月）；10年無(wú)進(jìn)展生存率為50.50%&20.90%，而5年的無(wú)進(jìn)展生存率為61.20% &44.10%；10年總生存率為60.10%&40.10%，而5年的總生存率為72.30%&63.10%；提示兩組數(shù)據(jù)差異僅在長(zhǎng)期隨訪后才能得出。根據(jù)這一關(guān)鍵結(jié)果，高危的低級(jí)膠質(zhì)瘤患者也應(yīng)該接受同步放化療，而非單純放療。

當(dāng)然，RTOG 9802應(yīng)用的是PCV方案，在臨床實(shí)踐過(guò)程中，患者可能更容易接受替莫唑胺化療；現(xiàn)在沒(méi)有替莫唑胺和PCV頭對(duì)頭對(duì)比的研究結(jié)果公布。現(xiàn)在正在進(jìn)行的CODELⅢ期研究目的為探究1p/19q聯(lián)合缺失的，WHO Ⅱ或Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤患者中，放療序貫PCV與放療同步+序貫替莫唑胺的有效性和安全性。

5.3 質(zhì)子治療[15～16]這種新型的放療手段應(yīng)用更重的粒子進(jìn)行放療，使劑量分布更加準(zhǔn)確，正常組織保護(hù)更好，進(jìn)而減少了相關(guān)不良反應(yīng)。質(zhì)子治療對(duì)于年輕的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者來(lái)說(shuō)更有吸引力。但質(zhì)子治療代價(jià)昂貴，在中國(guó)尚難普遍推廣，且質(zhì)子治療的長(zhǎng)期療效和毒性還未被試驗(yàn)證實(shí)。但是，已有回顧性和前瞻性研究表明，質(zhì)子治療后的患者沒(méi)有認(rèn)知能力下降，不良反應(yīng)包括斑禿、疲乏、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙等。

6 結(jié) 語(yǔ)

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是一種生長(zhǎng)緩慢的、浸潤(rùn)性的、最終均會(huì)惡變的原發(fā)顱內(nèi)腫瘤，屬于低級(jí)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，具有一定的分子病理學(xué)特征，可以據(jù)此決策手術(shù)、放療、化療的實(shí)施，標(biāo)準(zhǔn)治療包括盡早、最大程度地安全切除；治療目標(biāo)包括延遲惡變、生活質(zhì)量最大化改善。對(duì)高?；颊邤M術(shù)后同步放化療、終生的影像學(xué)隨訪。

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤5年、10年生存率分別達(dá)70%、50%，總的預(yù)后好于星形細(xì)胞瘤；隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，人們正對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)開(kāi)展進(jìn)一步的探索，試圖尋找更多的新型、個(gè)體化治療手段，使其療效更好，毒性更低。