藥用蜈蚣生物活性物質(zhì)與毒性物質(zhì)研究進(jìn)展

于金高，劉培，段金廒

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇 南京 210023)

·綜述·

藥用蜈蚣生物活性物質(zhì)與毒性物質(zhì)研究進(jìn)展

于金高，劉培，段金廒*

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇 南京 210023)

中藥蜈蚣以其顯著的生物活性以及含有的蛋白質(zhì)、多肽、多糖類功能物質(zhì)成為研究者關(guān)注的熱點(diǎn)，其中多肽類物質(zhì)既存在于蜈蚣毒液中，又可由蟲體蛋白質(zhì)經(jīng)降解而產(chǎn)生，這些多肽結(jié)構(gòu)式樣新穎，生物活性豐富。本文對蜈蚣類藥用生物資源類群及其重要的資源性化學(xué)物質(zhì)多肽的分離純化、結(jié)構(gòu)分析、生物活性及其多肽結(jié)構(gòu)與生物活性之間的相關(guān)性研究進(jìn)行文獻(xiàn)梳理和知識(shí)挖掘，提出了該類中藥資源未來研究的重點(diǎn)和資源深度開發(fā)的發(fā)展方向，以期為相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者、企業(yè)家等客觀認(rèn)識(shí)蜈蚣的資源價(jià)值和產(chǎn)業(yè)化前景提供借鑒，也為中醫(yī)臨床對蜈蚣藥材的致毒物質(zhì)基礎(chǔ)、不同加工方式、用法以及不同疾病狀態(tài)下合理、安全使用該類藥材提供參考。

蜈蚣；動(dòng)物藥資源；生物活性物質(zhì)；毒性物質(zhì)；用藥安全

蜈蚣始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，距今已沿用2000多年，性溫，味辛，歸肝經(jīng)。具有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)的功能。臨床上蜈蚣的適應(yīng)癥廣泛，常用于治療各種疑難雜癥。

現(xiàn)代臨床上蜈蚣的主要作用和適應(yīng)癥有：1)抗凝、抗血栓，用于中風(fēng)、偏癱以及各種血液系統(tǒng)凝血功能異常的預(yù)防和治療；2)抗驚厥，治療癲癇、驚厥、抽搐等[1]；3)鎮(zhèn)痛，臨床上可用于治療神經(jīng)性頭痛、偏頭痛以及坐骨神經(jīng)痛[2]；4)抗腫瘤，可與其他藥物配伍治療胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌等[3-5]；5)糖尿病及并發(fā)癥，治療糖尿病并發(fā)高血壓、冠心病、腦血管病變、周圍神經(jīng)病變及視網(wǎng)膜病變[6]；6)降壓，臨床上可用于治療原發(fā)性高血壓[7-8]；7)其他，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺炎、風(fēng)疹、皮膚真菌感染、結(jié)核病、帶狀皰疹以及毒蛇咬傷等。這些作用主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)，隨著研究的深入，蜈蚣的其他作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)[9-10]。

分布于我國境內(nèi)的蜈蚣科動(dòng)物共有3個(gè)屬20種，見表1[11]。目前國內(nèi)主要的藥材來源為少棘蜈蚣(金頭蜈蚣)ScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch，占國內(nèi)市場的95%，并且在我國分布最廣泛。陜西、河南、湖北、四川、江蘇、安徽、浙江均有分布，以湖北、浙江產(chǎn)量最多。湖北、山東、浙江等地已實(shí)現(xiàn)人工養(yǎng)殖。少棘蜈蚣作為藥用來源是根據(jù)歷代本草記載和實(shí)地調(diào)查逐步確定的[12]。其他作為地方藥用的蜈蚣品種還有廣西的多棘蜈蚣S.multidensNewport、云南的墨江蜈蚣S.mojiangicaZhang et Chi、黑頭蜈蚣S.negrocapitisZhang et Wang[13]，此外還有模棘蜈蚣S.subspinipesLeach、哈氏蜈蚣S.dehaaniBrant、馬氏蜈蚣S.mazbiiGravely等[14]，這些品種均來自于蜈蚣屬。

表1 我國蜈蚣科藥用動(dòng)物種類及分布概況

1 與治療疾病相關(guān)的活性物質(zhì)基礎(chǔ)

根據(jù)目前的研究成果，蜈蚣活體及藥材中的活性物質(zhì)絕大部分為蛋白多肽類，少數(shù)為小分子環(huán)肽或多糖類，這些活性物質(zhì)根據(jù)活性可分為6個(gè)方面。

1.1 抗凝、抗血栓的物質(zhì)基礎(chǔ)

臨床上蜈蚣的活血化瘀作用表現(xiàn)最為明顯，其活性物質(zhì)主要為生物大分子，其中比較確切的成分包括：1)蛋白酶類，蜈蚣纖溶酶(SSFE)由新鮮少棘蜈蚣活體中分離，較低劑量下對小鼠的體內(nèi)外凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)均有延長作用。SSFE不會(huì)導(dǎo)致溶血，不但能溶解血栓，還能抑制動(dòng)脈血栓形成，6 mg·kg-1皮下注射時(shí)抑制率達(dá)到65.8%。SSFE有可能開發(fā)成比尿激酶更有效，比肝素更安全的抗血栓、抗凝藥物[15]。絲氨酸蛋白酶Scolonase具有人類纖溶酶原激活功能，可將纖溶酶Arg561和Val562之間的肽鍵裂解，使之轉(zhuǎn)化成纖溶酶，進(jìn)而發(fā)揮溶解血栓的作用[16]；2)多肽類，少棘蜈蚣藥材中的抗凝物質(zhì)主要是多肽類，特別是經(jīng)過蛋白酶處理得到的肽抗凝作用較強(qiáng)，其分子量850～5300 Da[17]，且藥材經(jīng)不同的酶解工藝處理后，活血作用也各不相同。其中仿生酶提取法在凝血酶原時(shí)間、纖溶活性、大鼠凝血時(shí)間、靜脈血栓重量等4方面均顯著優(yōu)于單獨(dú)的胃蛋白酶、胰蛋白酶提取、水煎煮、冷浸等方法[18]；3)寡肽類，少棘蜈蚣藥材粉末中可提取抗血栓三肽(Ser-Gln-Leu，SQL)，其作用特點(diǎn)為延長APTT，而對PT無影響，表明它作用于凝血因子。另外SQL還和其他抗血栓三肽一樣，能夠抑制血小板聚集，其機(jī)制尚未明確[19]。少棘蜈蚣毒液中的五肽(Thr-Asn-Gly-Tyr-Thr)可劑量依賴性地抑制抗凝因子FXa。分子對接表明，該寡肽能夠結(jié)合FXa分子部分殘基，抑制Fxa的功能，但效價(jià)較低。然而該寡肽體內(nèi)抗凝活性是體外的8倍，表明體內(nèi)存在其他活性位點(diǎn)[20]。

另據(jù)報(bào)道，少棘蜈蚣藥材堿性溶液提取物(CAP)可通過降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血脂水平，改善血液粘稠度，從而間接改善凝血功能異常狀態(tài)[21]。CAP對心肌具有保護(hù)作用，能夠抑制心肌纖維化，減輕脂質(zhì)過氧化損傷，增強(qiáng)心房肌收縮力[22-23]，這些作用可能與α、β受體和鈣離子通道有關(guān)[24]。

1.2 抗菌的物質(zhì)基礎(chǔ)

該類物質(zhì)主要由蜈蚣的毒腺分泌，并稱為抗菌肽(AMPs)。蜈蚣屬于節(jié)肢動(dòng)物，這類動(dòng)物沒有特異性免疫系統(tǒng)。而蜈蚣常棲身于雜草叢或石下陰暗潮濕的角落，因此必須具有足夠的非特異性免疫能力，才能抵御微生物的侵襲。蜈蚣分泌的AMPs具有活性穩(wěn)定、抗菌譜廣的特點(diǎn)。少棘蜈蚣活體經(jīng)過微生物誘導(dǎo)后，其毒腺中分泌出大量AMPs，該類物質(zhì)不但可直接發(fā)揮抗菌作用，且能激活巨噬細(xì)胞，有利于機(jī)體對細(xì)菌的抵抗[25-26]。

其中Scolopin 1和Scolopin 2長度分別為21和25個(gè)氨基酸殘基，最小抑菌濃度下，6 min之內(nèi)即可殺死大腸桿菌，相較之下，青霉素G產(chǎn)生同等效應(yīng)需要6小時(shí)以上，且摩爾濃度需抬高至Scolopins的10倍[27]。利用基因重組技術(shù)，Scolopin 1能夠大量生產(chǎn)，并且保持強(qiáng)烈的殺菌活力。不利的是，Scolopins可導(dǎo)致溶血，并促使肥大細(xì)胞釋放組胺，引起炎癥，敏化痛覺[28]。

另一個(gè)抗菌肽LBLP與乳鐵蛋白肽B具有34%的相似性，具有抑制真菌生長的作用，尤其是念珠菌屬。LBLP在80 μmol·L-1濃度下也不產(chǎn)生溶血作用，用藥安全性較好[29]。類似的還有Scolopendrin I、Scolopendrasin II等，均有較好的安全性[30-33]。另外，Scolopendrasin VII還可通過激活巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮抗菌作用[34]。這些AMPs為研究新型抗生素提供了方向。

1.3 抗腫瘤的物質(zhì)基礎(chǔ)

蜈蚣毒液中的AMPs也可能同時(shí)具有抗腫瘤作用，例如Scolopendrasin VII通過特異性作用于磷酯酰絲氨酸，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株凋亡[35]。少棘蜈蚣藥材中抗腫瘤活性物質(zhì)不僅來源于毒液，其軀干中也存在抗腫瘤物質(zhì)，且活性較強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)表明，少棘蜈蚣藥材的頭足、軀干以及全蟲對裸鼠Bel-7407肝癌細(xì)胞的抑制率分別可達(dá)47%、40%、41%[36]。

在臨床癌癥治療方面，少棘蜈蚣藥材水煎液主要用于肝癌，療效較好，其次也被用來治療乳腺癌、腦膠質(zhì)癌、結(jié)腸癌等。其物質(zhì)基礎(chǔ)主要為水溶性多肽、多糖類物質(zhì)，其中能有效抑制肝癌細(xì)胞增殖的小分子肽類分子量集中在1～5 KD[37-38]。蜈蚣多糖蛋白復(fù)合物(SPPC)能濃度依賴性減少斑馬魚胚胎腸下靜脈長度，具有顯著的抑制血管生成作用[39]，并且無細(xì)胞毒性，但能夠增加體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞、淋巴B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞的比例，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[40]。SPPC分子量為128 KD，含多糖91.8%，具有良好的水溶性、熱穩(wěn)定性，且無明顯的溶血和凝集活性，可開發(fā)成治療和預(yù)防肺癌、肝癌、口腔表皮癌、結(jié)腸癌和乳腺癌的藥物。

另外，少棘蜈蚣藥材乙醚提取液、乙醇提取液可抑制宮頸癌和黑色素瘤，可見蜈蚣抗腫瘤物質(zhì)基礎(chǔ)較為復(fù)雜，脂肪油類、環(huán)肽類物質(zhì)不容忽視[3-5，41]。少棘蜈蚣對體外的肉瘤S180、H22等無明顯作用[42]，說明其抗腫瘤活性物質(zhì)對不同類型的腫瘤具有較強(qiáng)的針對性。

1.4 鎮(zhèn)痛的物質(zhì)基礎(chǔ)

在臨床上少棘蜈蚣藥材水煎液可用以鎮(zhèn)痛，其中含有的一種多肽，在1.5 mg·kg-1劑量下對醋酸所致小鼠扭體的抑制率達(dá)到73%，與100倍該劑量下的阿司匹林相當(dāng)[43]。該多肽的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制尚不清楚。

少棘蜈蚣毒液中含有鈉離子通道抑制劑，其中μ-SLPTX-Ssm6a對鈉離子通道亞型NaV1.7有特異性。NaV1.7是傷害性和神經(jīng)性痛覺產(chǎn)生的關(guān)鍵蛋白，該通道受抑制后可使患者痛覺減輕或消失。實(shí)驗(yàn)表明，μ-SLPTX-Ssm6a能劑量依賴性減輕福爾馬林所致小鼠神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛以及醋酸所致的疼痛和熱痛，因此其可用于制備新型鎮(zhèn)痛藥物，治療各種疾病性疼痛，有望取代嗎啡等毒品[44]。

1.5 調(diào)節(jié)體免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)

少棘蜈蚣毒液也含有免疫抑制活性物質(zhì)。少棘蜈蚣毒液中的神經(jīng)毒素κ-SLPTX-Ssm4a對鉀離子通道亞型KV1.3有專一性抑制作用。由于鉀離子通道亞型KV1.3主要分布于免疫T細(xì)胞表面，是效應(yīng)T細(xì)胞持續(xù)異?；罨年P(guān)鍵因素，與自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肝炎、多發(fā)性硬化、肥胖癥、移植排斥和炎癥性神經(jīng)病密切相關(guān)。所以推測κ-SLPTX-Ssm4a對這些疾病有一定治療作用。在小鼠銀屑病模型和乙肝模型中，κ-SLPTX-Ssm4a表型出良好的治療效果[45]。

1.6 抗炎的物質(zhì)基礎(chǔ)

少棘蜈蚣藥材水提物可用于治療腦干、運(yùn)動(dòng)皮層和脊髓中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷所致的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥[10]，其作用在于減少神經(jīng)炎癥的發(fā)生，抑制因氧化應(yīng)激導(dǎo)致的血紅素加氧酶HO1和醌氧化還原酶抗體NQO1的表達(dá)，減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷。該水提物還能通過抑制c-Jun氮末端激酶、p38和NF-κB的表達(dá)，對抗雨蛙素誘導(dǎo)的急性胰腺炎，并緩解胰腺炎導(dǎo)致的肺損傷[9，46]。然而，具體的抗炎活性成分仍不清楚。

2 與致毒相關(guān)的活性物質(zhì)基礎(chǔ)

蜈蚣藥材具有致過敏、肝腎毒性、妊娠毒性、神經(jīng)毒性等[47]，少棘蜈蚣水提液長期喂食果蠅可加速其衰老，且量效關(guān)系明顯[48]。少棘蜈蚣水提液又可降低早期妊娠小鼠孕酮的分泌[49]。蜈蚣藥材中的致毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究相對薄弱，更多的研究關(guān)注蜈蚣毒液中的活性肽。蜈蚣藥材經(jīng)過加工炮制等處理，其中殘存的毒液可能會(huì)逐漸降解，然而具體降解過程及其產(chǎn)物并不清楚。

蜈蚣毒液是蜈蚣捕食和防衛(wèi)的武器，蜈蚣叮咬可造成局部紅腫熱痛、肌肉溶解、淋巴結(jié)腫大、心悸、惡心嘔吐，甚至造成過敏性休克、昏迷和死亡[50-52]。

2.1 致過敏、致炎等毒性物質(zhì)基礎(chǔ)

蜈蚣藥材加工、儲(chǔ)存過程中會(huì)產(chǎn)生組織胺。組織胺是機(jī)體自身的一種傳導(dǎo)物質(zhì)，與系統(tǒng)性炎癥、變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。長期大量服用蜈蚣藥材可能導(dǎo)致過量攝入組織胺，引發(fā)過敏性中毒[53]。近年來研究還發(fā)現(xiàn)，少棘蜈蚣和多棘蜈蚣干燥蟲體的醇提物中含有喹啉類、烷基酚、環(huán)二肽類等小分子化合物[54-56]，這些物質(zhì)具有潛在的致過敏、致突變、干擾內(nèi)分泌等毒性作用。蜈蚣藥材特別是其中殘留的毒液中含有結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定的外源性蛋白，服用后可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常[57-58]。研究證明，少棘蜈蚣藥材頭足(殘存毒液較多)、全蟲、軀干的水煎液以14 g·kg-1(生藥計(jì))對大鼠進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)，均可見肝腎損傷、凝血功能異常，初期還引起胃腸功能紊亂[36]。說明蜈蚣藥材中除了殘存的毒液，蟲體蛋白及其降解產(chǎn)物對于毒性的發(fā)揮也起重要作用。

2.2 局部組織損傷及溶血的物質(zhì)基礎(chǔ)

少棘蜈蚣的毒液中含有蛋白水解酶、磷酸酯酶等物質(zhì)，蜈蚣咬傷后，這些酶能夠迅速造成組織損傷和溶血，并且溶血特性與蛇毒類似[59]。酶譜分析表明，該類毒液具有多種水解酶活性，包括酪蛋白水解活性、纖維蛋白原水解活性、明膠水解活性、透明質(zhì)酸酶活性、磷酯酶A2活性[60]。這些水解酶均能不同程度破壞內(nèi)臟組織和血液循環(huán)系統(tǒng)，其中透明質(zhì)酸酶能夠加速傷口的擴(kuò)大和毒液的擴(kuò)散，磷脂酶A2能水解外源性的卵磷脂，其產(chǎn)物可導(dǎo)致溶血。除水解酶之外，毒液中的溶血肽也是直接的溶血因子[61]。

蜈蚣藥材中該類物質(zhì)是否能夠有效避開消化系統(tǒng)破壞，或者其消化產(chǎn)物是否仍具有溶血作用未見報(bào)道。

2.3 神經(jīng)毒性物質(zhì)基礎(chǔ)

該類物質(zhì)主要為毒液中的毒性肽，其結(jié)構(gòu)新穎，多具有離子通道激活或抑制活性，能夠干擾外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[62-63]。賴仞研究團(tuán)隊(duì)對少棘蜈蚣毒液中的神經(jīng)毒性肽進(jìn)行了系統(tǒng)的分離和分析，研究表明，蜈蚣毒液中含有一類作用于大鼠背根節(jié)神經(jīng)細(xì)胞電壓門控通道的肽類，分子量3～9 KD，分子內(nèi)包含2～4個(gè)二硫鍵；其中μ-SLPTX-Ssm1a是鈉離子通道(TTX-S Nav)抑制劑，可特異性作用于鈉離子通道亞型Nav1.7；κ-SLPTX-Ssm1a、κ-SLPTX-Ssm2a、κ-SLPTX-Ssm3a是鉀離子通道(Kv)抑制劑，κ-SLPTX-Ssm4a還能特異性抑制鉀離子通道亞型Kv1.3，SsmTx-I特異性作用于鉀離子通道亞型Kv2.1；ω-SLPTX-Ssm1a是鈣離子通道(Cav)通道激動(dòng)劑；ω-SLPTX-Ssm2a是Cav通道抑制劑。通過Edman降解法和少棘蜈蚣毒腺cDNA文庫末端快速克隆，得到了上述肽分子的cDNA和氨基酸全長序列。將這些序列與蜘蛛毒素、蛇毒等動(dòng)物毒素進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)除了ω-SLPTX-Ssm2a以外，其他分子與已知毒素肽相似性極低，表明這些分子具有新穎的三維結(jié)構(gòu)，有可能成為新的藥物分子或殺蟲劑[44-45，64-65]。

2.4 心肌損傷的物質(zhì)基礎(chǔ)

蜈蚣叮咬會(huì)引發(fā)心肌損傷，嚴(yán)重時(shí)造成缺血性心肌梗塞，心臟驟停[66]。這些毒性也是毒液中的多肽毒素引發(fā)的。其中來源于哈氏蜈蚣毒液的多肽SSD609具有三重螺旋結(jié)構(gòu)，能夠與心肌細(xì)胞鉀通道輔助蛋白KCNE1的19位谷氨酸殘基發(fā)生親和，從而阻斷鉀離子傳輸，阻礙心肌電信號傳導(dǎo)[67]。

2.5 致痛的物質(zhì)基礎(chǔ)

蜈蚣咬傷局部的“熱痛”感也已經(jīng)得到了解釋。少棘蜈蚣毒液中的多肽毒素RhTx僅含有27個(gè)氨基酸殘基，可直接激活辣椒素受體TRPV1，導(dǎo)致強(qiáng)烈的熱痛感，以及局部體溫升高[68]。

3 蜈蚣用藥安全性的探討

3.1 藥材加工與減毒

蜈蚣以干燥全蟲入藥，其毒性主要來自于毒液。蜈蚣頭部的毒腺以及胸部、尾部基板下腺體中均有毒液，其中的毒性肽結(jié)構(gòu)穩(wěn)定(含有較多二硫鍵)，不易受到破壞，而簡單的加工過程如開水燙、烘焙等未必能完全消除毒性物質(zhì)。因此，迫切需要新的加工工藝，在保持蜈蚣藥效的前提下，盡量去除其中的毒性肽，保存藥效相關(guān)的活性肽；或者將蜈蚣藥材中不同功用的多肽進(jìn)行拆分，加強(qiáng)某種活性而去除其他活性，針對不同目的分別制定用藥方案，避免用藥時(shí)投鼠忌器的弊端。目前，仿生酶水解法能夠較好地模擬人體消化過程，且水解過程產(chǎn)生大量結(jié)構(gòu)不同的多肽，能夠進(jìn)一步分離加工，將不同功用的多肽進(jìn)行拆分，或?qū)⒍拘噪念愞D(zhuǎn)化為低毒肽類。該加工工藝研究需要進(jìn)一步深入。

3.2 不同疾病狀態(tài)與安全劑量

目前認(rèn)為，蜈蚣水煎液常規(guī)劑量下毒性較低，屬于小毒范圍[69]。中華人民共和國藥典規(guī)定，蜈蚣的常規(guī)用量為成人每日3～5 g，按體重50 kg計(jì)算，為0.6～1 g·kg-1。然而，蜈蚣的安全劑量仍存在較多不確定性。蜈蚣藥材中的蛋白質(zhì)要經(jīng)過消化系統(tǒng)的水解轉(zhuǎn)變成藥效活性肽，而不同個(gè)體或同一個(gè)體不同狀態(tài)下消化能力不同，特別是疾病狀態(tài)下人體的消化功能可能較弱，對蛋白質(zhì)消化不完全或消化緩慢，而蜈蚣含有諸多毒蛋白，對神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)都可能造成傷害，特別是溶血蛋白和各種水解酶可能造成腎功能衰竭，這些蛋白在胃腸道停留時(shí)間越長就越有可能被吸收。因此，蜈蚣的毒性和藥效在不同疾病狀態(tài)下顯然是有差異的[42]，需要進(jìn)一步針對病情規(guī)定用藥劑量。

3.3 用藥方式與安全性

臨床上蜈蚣的常規(guī)用法是水煎內(nèi)服或入散劑，然而也有采用酒浸內(nèi)服或研磨外敷的情況，中華人民共和國藥典并未加以規(guī)定。不同用藥方式下蜈蚣的毒性差別顯著，因此有必要分別規(guī)定安全劑量。例如當(dāng)作散劑應(yīng)用時(shí)，蜈蚣全部成分都要經(jīng)過胃腸道消化吸收，其中藥效活性物質(zhì)與致毒活性物質(zhì)的吸收比例目前仍然不清楚。又例如，少棘蜈蚣醇提液中烷基酚等毒性物質(zhì)更易溶出，故毒性較大，以10 g·kg-1(生藥計(jì))劑量口服即可造成小鼠肝臟損傷，40 g·kg-1(生藥計(jì))劑量還可致突變[42，70]。

4 結(jié)語

目前，蜈蚣藥材中的藥效活性物質(zhì)和致毒活性物質(zhì)均為生物大分子，包括蛋白質(zhì)、肽類、多糖類，其中多肽占主要地位。蜈蚣毒液中既有藥效活性物質(zhì)又有致毒活性物質(zhì)，其中的肽類結(jié)構(gòu)新穎多樣、活性強(qiáng)，有待于進(jìn)一步挖掘。由于蛋白質(zhì)組學(xué)大規(guī)模分離、鑒定技術(shù)和基因組學(xué)的應(yīng)用，少棘蜈蚣毒液中已知的蛋白質(zhì)序列超過40條，而哈氏蜈蚣超過1000條[57，64]。蜈蚣藥材經(jīng)過加工、儲(chǔ)藏、酶解后產(chǎn)生大量結(jié)構(gòu)新穎的多肽，活性廣泛，包含了抗血栓、抗凝、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、免疫調(diào)節(jié)等各方面，但仍然需要進(jìn)行系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)分析[71]以及高通量的活性篩選，進(jìn)一步明確具體的活性與多肽結(jié)構(gòu)之間的對應(yīng)關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行蜈蚣加工工藝優(yōu)化研究、劑型研究、個(gè)體用藥研究，進(jìn)一步發(fā)揮蜈蚣的醫(yī)療價(jià)值，減弱甚至避免毒性作用。除了少棘蜈蚣，其他種類的蜈蚣也有相似或獨(dú)特的療效[72]，需要進(jìn)一步研究挖掘，充分發(fā)揮蜈蚣類藥材資源的醫(yī)療價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

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ResearchProgressesinBioactiveandToxicCompoundsfromBiologicalResourcesofCentipedes

YUJingao，LIUPei，DUANJin’ao*

(JiangsuCollaborativeInnovationCenterofChineseMedicinalResourcesIndustrialization，andNationalandLocalCollaborativeEngineeringCenterofChineseMedicinalResourcesIndustrializationandFormulaeInnovativeMedicine，NanjingUniversityofChineseMedicine，Nanjing210023，China)

Centipedes is a widely used animal (insect) medicinal material fromScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch and closely related species，and catches attentions of researchers due to its extensive bioactivities and biomolecules including proteins，peptides and polysaccharides.The peptides can be secreted by the poison gland or generated by the degradation of the crude drug，both with various novel structures and widespread activities.The paper reviews the biological resource groups of centipedes and the isolation，purification，identification and bioactivities of the containing peptides of important medicinal resources as well as the relationships between the bioactivities and peptide structures through literature study and knowledge mining.This review presents the directions of the medicinal research or resource development of centipedes，so as to help finding the resource value and industrial prospect of centipedes objectively for scholars and entrepreneurs.It also clarifies the poisonous material basis of centipedes and guides the clinical medication to be safe and reasonable under different processing methods，dosage forms and disease status.

Centipedes；animal medicinal resources；bioactive compounds；toxic compounds；medication safety

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.11.027

2015-08-28)

*

段金廒，教授，研究方向：中藥資源化學(xué)；Tel：(025)85811116，E-mail：dja@njucm.edu.cn