肝動脈栓塞術聯合射頻消融術治療肝細胞癌的臨床應用評價

邱忠華 焦桂花 喬元崗 張偉偉 劉 松 胡 蒙 樊樹鵬

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前最常見的惡性腫瘤之一，我國是乙肝病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，肝細胞肝癌的患者往往合并乙肝后肝硬化，因此肝細胞癌的手術切除率并不十分高，另外術后復發(fā)率高(手術切除后復發(fā)率可達60%)也是困擾外科醫(yī)師的另一難題［1］。近年來射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療小肝細胞癌(最大徑≤3cm)，5年生存率與手術切除相似，且因微創(chuàng)性、并發(fā)癥少，在臨床上逐步被采用［2］，但對于直徑＞3cm的HCC，腫瘤完全毀損率并不令人滿意［3］。近年來，我科嘗試應用TACE及射頻消融聯合治療的腫瘤直徑大于3.0cm的肝細胞癌患者?，F搜集自2007年1月至2011年1月期間，98例TACE+RFA(腫瘤直徑或多個瘤體直徑總和在3.0～10.0cm)住院患者，與110例單純TACE治療進行臨床對比，分析評價聯合治療的臨床療效。

1.材料與方法

1.1 材料 參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》中HCC的臨床診斷原則，根據患者有無乙肝病史、AFP數值、影像學檢查或肝穿刺活檢臨床診斷為肝細胞性肝癌，搜集208例HCC患者，肝功能Child分級為A～B級，其中男性患者130例，女性患者78例，年齡26～78歲，平均年齡50歲。癌灶數目1～4個，肝癌直徑3～10cm之間，其中大于5cm的患者156例。TACE+RFA治療組98例，對照組單獨行 TACE110例。

1.2 所用設備 PHILIPS公司FD20型血管造影機，Emotiom-16德國CT機，北京WE7568-II多極腫瘤射頻消融儀等。

1.3 方法

1.3.1 射頻消融聯合TACE方案設計:根據強化CT或者MRI顯示腫瘤的大小、邊界、血供情況決定是先行TACE還是先行RFA。對于血供豐富(影像學強化明顯)、邊界不清、瘤體大于5.0cm的病灶，先行TACE，復查肝功能恢復、凝血無異常，CT顯示瘤體內存在無碘油沉積區(qū)域者，2周內行射頻消融治療。對于CT掃描邊界清晰、強化不明顯、血供較差、瘤體直徑小于5.0cm的患者，先行RFA治療，復查肝功能恢復后，再行TACE治療，術中先行替加氟1.0g、奧沙利鉑甘露醇注射液300ml動脈灌注，后給予碘化油+鹽酸吡柔比星乳化劑栓塞。對于CT平掃呈等密度，強化不明顯、血供較差的病灶，因行RFA治療CT下定位困難者，可先行TACE，術中推注3～5ml碘化油，術后1周內行CT引導下RFA，利用正常肝組織的碘油彌漫沉積效應，襯托出乏血供瘤體的邊界與范圍，便于RFA的穿刺與消融。對于病灶較大者，可先行1～2次TACE術，術后2周復查CT觀察碘油沉積情況，對術后殘余病灶再行RFA治療。

1.3.2 RFA技術方法:術前常規(guī)查體，行血常規(guī)，凝血常規(guī)，肝、腎功能，電解質，三抗體及丙肝抗原，AFP，心電圖，胸片等輔助檢查，排除RFA治療禁忌;術前6小時禁食水，術前半小時給予魯米那鎮(zhèn)靜藥物，常規(guī)預防性應用抗生素。根據瘤體位置，患者平臥、側臥或俯臥CT診療床。體表定位后，局麻下經皮穿刺至腫瘤中心，根據瘤體大小選擇不同的消融程序和功率，逐步展開電極針進行消融。對小病灶可一次完成消融;對較大病灶，可改變針道進行多次消融。術中注意溫度均衡上升，以盡量徹底消融瘤灶。消融范圍大于病灶范圍0.5～1.0cm左右，但是鄰近肝包膜、門脈主干分支或肝門部的病灶，要慎重消融，嚴防損傷上述重要管腔和神經。治療結束后應進行針道消融。術后常規(guī)應用止血藥物，對術中疼痛明顯者可給予杜冷丁、鹽酸嗎啡注射液等鎮(zhèn)痛藥物，術后預防應用抗生素3天。14～30天復查血常規(guī)、肝腎功能、AFP及影像學檢查。

1.3.3 對照組單純TACE:術前常規(guī)查體同RFA，排除介入治療禁忌癥?；颊哐雠P導管床，術前核對患者身份、手術部位及方式無誤，雙側腹股溝區(qū)常規(guī)消毒鋪巾，2%利多卡因局部麻醉，Seldinger穿刺法穿刺右側股動脈，置入5F動脈導管鞘，透視下5FRH導管腹腔干造影，明確腫瘤位置及供血血管，隨后超選腫瘤供血動脈(必要時使用微導管超選)。導管到位后，經導管行化療藥物灌注(替加氟注射液1.0g、奧沙利鉑甘露醇注射液300ml)，然后緩慢注入乳化碘油(吡柔比星+超液化碘油)栓塞腫瘤血管，對于無門脈主干(或左右支主干)癌栓的患者，腫瘤血管豐富者，必要時可給予明膠海綿膠栓塞，以阻斷腫瘤血供。栓塞過程中注意患者心率、血壓、血氧飽和度等生命體征變化，出現異常時減慢推注速度甚至停止，并給予相應的對癥處理。有些術中患者可出現腹部脹痛不適，可予以鎮(zhèn)痛處理。術后常規(guī)給予硫普羅寧等藥物積極保肝，并給予抑酸、利尿、補液、止吐、抗炎等對癥處理。對于出現栓塞后綜合征的患者，及時給予鎮(zhèn)痛、退熱處理。住院時間一般10天左右，術后1個月復查血常規(guī)、肝腎功能、AFP及影像學檢查。根據復查結果確定下一次TACE時間，一般情況下3次為1個療程，間隔時間30天左右。對于碘油沉積較好，瘤體強化不明顯，復查AFP數值正常的患者，可給予定期隨訪，隨訪間期為1個月、3個月、6個月～3年。

1.3.4 檢測與隨訪:每30天、60天、90天行CT或MRI(平掃+增強)和(或)DSA隨訪1次，并常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、AFP等檢查。如瘤灶穩(wěn)定，可每3～6個月行CT或DSA檢查。

1.3.5 療效評價:根據CT、MRI或DSA檢查結果評價療效，CT或MRI顯示病變區(qū)無強化，結合DSA造影無異常腫瘤染色，為腫瘤組織完全壞死;若瘤灶部位有強化，根據CT或MRI征象須排除異常灌注和周圍炎性反應，根據腫瘤組織強化的范圍，對于壞死范圍80%～99%為不完全壞死，壞死范圍在50%～80%為部分壞死;治療1個療程后，于3～6個月內原發(fā)病灶增大或發(fā)現新病灶者，則判為腫瘤復發(fā)。

1.4 統計學方法 數據應用SPSS17.0統計學軟件處理，采用χ2檢驗進行差異顯著性檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤毀損及復發(fā)情況 兩組均在1個療程結束后1～1.5個月行CT和DSA隨訪，根據病變的強化程度判斷腫瘤壞死程度，單純TACE組的完全壞死率為29.09%(32/110)，而聯合治療組的完全壞死率為71.43%(70/98)，兩組間差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組復發(fā)情況

2.2 治療前后血清APF情況 (見表2)。

表2 兩組治療前后AFP變化(μg/L，±s)

表2 兩組治療前后AFP變化(μg/L，±s)

注:與治療前比較，P＜0.05;組間比較P＜0.05。

組別 治療前 治療后對照組 503.6±3.1 156±1.5治療組525.3±2.6 120±1.6

2.3 兩組治療后生存率及中位生存期的比較 (見表3)。本實驗兩組1、2、3年生存率有顯著差異(P＜0.05)。

表3 兩組患者生存率及中位生存期

3.討論

肝細胞性肝癌的發(fā)病率在全球呈上升趨勢［4］，患者早期多數癥狀不明顯，往往確診時多已屬于中晚期，僅有10%～30%的患者能接受外科切除手術，中晚期肝細胞性肝癌的患者平均自然生存期僅為3～6個月［5］。介入治療為此類失去手術機會的患者提供了重要的治療手段。

中晚期肝癌治療的主要目標是延長患者生存期和提高患者生存質量，微創(chuàng)介入治療因其微創(chuàng)性、可重復性具有較明顯的優(yōu)勢。目前其治療方式主要分兩類，即以TACE為代表的肝動脈栓塞化療和以RFA為代表的血管外局部物理消融治療。TACE是將藥物直接動脈灌注至腫瘤血管，引起腫瘤壞死，另外碘化油、明膠海綿等栓塞材料的應用，還可有效阻斷腫瘤組織的血流灌注。但單純TACE治療體積較大腫瘤病灶時治療常不徹底術后腫瘤殘余及復發(fā)率仍較高［6］。據文獻報道，治療后僅有30%左右的病例腫瘤組織呈完全性壞死［7］，而大部分病例腫瘤組織壞死不完全，這可能是導致其生存期縮短的重要原因。腫瘤組織壞死不完全可能與肝臟有雙重供血、滯留碘油的瘤細胞代謝清除、TACE后癌灶周圍側支循環(huán)的形成、供血動脈再通以及多支動脈供血等種種因素有關。另外反復多次的TACE治療加重了患者的肝功能損害，對患者的生存率產生了直接的影響。

經皮射頻消融術因其侵襲性小、操作簡單、療效肯定，是肝癌治療的一種新的途徑［8，9］。肝腫瘤的RFA治療已由10多年的歷史，其臨床療效逐步得到認可。Huang等［10］在2005年公布的一組隨機臨床研究數據證實了手術治療和RFA治療在總生存率和無病生存率上無顯著差異。射頻消融治療肝癌的效果與其所產生的組織壞死灶大小直接相關，RFA對于直徑小于3cm的小肝癌治療效果較好，特別是對伴有嚴重肝硬化、位于肝門區(qū)毗鄰大血管的肝癌，可明顯減少血管損傷的發(fā)生，治療效果明確。多數研究證實了RFA可對小肝癌(直徑＜3cm病變)有根治的效果，RFA以其較短的住院時間及較高的生存率而被臨床廣泛應用［11］。研究表明，90%以上的小肝癌可以被射頻消融完全破壞，對于短期內腫瘤的原位復發(fā)的小病灶也有很好的抑制作用［12］。近幾年來，多電極射頻針的出現，提高了腫瘤毀損體積，可產生直徑5cm的凝固毀損灶，與其他局部治療方法相比，腫瘤完全壞死率較高、肝內復發(fā)率較低，而治療次數減少、患者生存時間延長［13］。但是，RFA也有其治療缺陷，治療不徹底可導致癌灶殘留是RFA治療過程中的重要問題。中晚期肝癌大多數瘤體較大，對于直徑＞5cm的病灶，生長不規(guī)則，難免出現三維空間上的無消融區(qū)，導致治療不徹底，影響了治療效果和預后。另外，對于靠近大血管的腫瘤，由于血流帶走熱量，降低治療溫度導致腫瘤不能完全滅活。

近來少數研究表明，TACE術后未栓塞的腫瘤組織可出現代償性增生，增殖活性亦相對得到增強，說明TACE治療后殘存的腫瘤細胞仍會存在復發(fā)和轉移。而綜合治療可彌補TACE的不足，達到互相增強作用的效果，改善肝癌治療的總體預后。RFA及TACE在肝癌的治療上各有優(yōu)缺點，且優(yōu)勢互補，這就為兩者的聯合使用創(chuàng)造了契機。TACE治療可減少腫瘤的血供，增強了腫瘤消融治療的壞死程度及治療面積［14］;而RFA可增加腫瘤組織對化療藥物的攝取敏感度，提高腫瘤細胞對藥物的吸收，從而有效地預防腫瘤復發(fā)可能。有研究表明，區(qū)域動脈灌注化療使腫瘤局部具有高濃度的化療藥物，而熱消融可使癌細胞通透性增加，化療藥物更易進入腫瘤細胞，因此RFA與TACE聯合治療肝癌可以明顯提高療效。

本研究結果表明比較單純TACE與射頻消融聯合TACE治療后兩組的腫瘤滅活情況、術后復發(fā)率及患者生存期等方面，有明顯的差別，這與報道一致［15］。隨著當代醫(yī)學醫(yī)療科技的發(fā)展與進步，肝臟惡性腫瘤的綜合介入治療前景廣闊，但仍缺乏大宗臨床試驗數據評估其療效，同時治療過程中應遵循個體化治療的原則，選擇最佳的個體化治療方案。

1 吳盂超，沈峰，吳東.原發(fā)性肝癌的外科治療［J］．中華肝膽外科雜志，2005，11:75－77．

2 Park MH，Rhim H，Kim YS，etal Spectrum ofCT findings after radiofrequency ablation of hepatic tumors［J］．RadioGraphics，2008，28:379－390．

3 Xu HX，Lu MD，Xie XY，etal.Prognostic factorsfor long—termoutcome after percutaneoua thermal ablation for hepatocellular carcinoma:a survival analysis of 137 consecutive patients［J］．ClinRadiol，2005.60:1018－1025．

4 Lam CM，Ng KK，Poon，etal.Impact of radiofrequency ablation on the Management of patients with hepatocellular carcinoma in a specialized centre［J］．British Joumal of Surgery，2004，91:334－338．

5 劉允怡，賴俊雄.肝癌治療新進展［J］．臨床放射學雜志，2008，2:2－5．

6 Llovet JM Bruix J.Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008 J［J］．J Hepatol，2008，48(1):S20－S37．

7 Takayasu K，Arii S，Lkai I，etal.Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients［J］．Gastroenterology，2006，131(2):461－466．

8 Teratani T Yoshida H Shiina Setal.Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma in so-called high-risk locations J［J］．Hepatology，2006，43:1101－1108．

9 Yang B Zou JXia Jetal.Risk factors for recurrence of smallhepatocellular carcinoma after long-term follow-up of percutaneous radiofrequency ablation J［J］．Eur JRadiol，2011，79:196－200.

10 Huang GT，Lee PH，Tsang YM，etal.Percutaneous ethanol injection versus surgical reseetion for the treatment of small hepatocellular carcinoma:a prospective study［J］．Ann Surg，2005，242:36－42．

11 Netto GJ，Altrabulsi B，Katabi N，etal.Radio-frequency ablation of hepatocellular carcinoma before liver transplan-tation:a histologic and‘TUNEL’study［J］．Liver Int，2006，26(6):746－751．

12 Kuvshinoff BW，Ota DM.Radiofrequency ablation of liver tumors:influence of technique and tumor size［J］．Sur-gery，2002，132(4):605－612．

13 shiina S，Teratani T，Obi S，etal.Prospective randomized controlled trial comparing percutaneous radio-frequency ablation and percutaneousethanol injection therapy for small hepatocellular carcinoma［J］．Gastroenterology，2000，118:959．

14 Goldberg SN，G azelle GS，M ueller PR.Therm al ab lation th erary for focalm al ignan cy:a un ited approach to underlying princip le，techniques，and d iagnostic imaging gu idance［J］．AJR，2000，174:323．

15 Koda M，Murawak Y，Mitsuda A，etal.Combination therapy with transcatheter arterial chemo-embolization and percutaneous ethanol injection along for patients with small hepatocellular carcinoma:a randomized control study［J］．Cancer，2001，92(6):1516－1524．