老年晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制劑的療效預(yù)測和生存因素分析

王大志 陳 娜 郭成業(yè)※ 魏 榮 韓淑紅 潘乃群

肺癌是癌癥死亡的主要原因之一隨著新藥的不斷出現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的治療效果得到大幅度提高，以抗腫瘤藥物為主的綜合治療在晚期NSCLC治療中占有重要地位［1］。表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，目前越來越引起臨床的重視。而隨著社會人口老齡化和肺癌發(fā)病率的增加，老年患者日益增多，但該類藥物在這一人群中廣泛應(yīng)用還存在很多不確定因素，急需開展這方面的研究。為進(jìn)一步明確臨床相關(guān)因素對NSCLC療效的影響，本課題通過對98例老年患者，進(jìn)行臨床療效研究，分析總結(jié)了影響表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的臨床相關(guān)因素。

1.一般資料

1.1 病例情況 收集2007～2011年青島市市立醫(yī)院、青島市腫瘤醫(yī)院和中國人民解放軍401醫(yī)院住院，均有組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診的晚期Ⅲ或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，但無法取得腫瘤病理組織標(biāo)本進(jìn)行基因檢測的患者;預(yù)計(jì)生存期大于2個(gè)月;根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，最后完成入組并最終完成隨訪的老年肺癌患者98例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 病理組織或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌，但無法取得腫瘤病理組織標(biāo)本進(jìn)行基因檢測的患者。不適合手術(shù)或放療的初治的ⅢBⅣ期患者;男性和女性患者，年齡＞60歲;至少有一處可測量腫塊(長徑大于1.5cm，短徑大于1.0cm);ECOG＜2分，無藥物治療禁忌癥，并簽署知情同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 曾有針對本次腫瘤的化放療史;研究過程中可能需要接受其他抗腫瘤治療或者手術(shù)治療;在進(jìn)行開始治療之前1月內(nèi)曾經(jīng)接受過其他藥物或試驗(yàn)性醫(yī)療器械。對本實(shí)驗(yàn)藥物的任何組分物質(zhì)有過敏史。

2.治療方法

所有患者均吉非替尼或厄羅替尼治療。

具體治療方法為，服用吉非替尼的為:吉非替尼250mg口服，每天1次，每28天重復(fù)。服用厄羅替尼為:厄羅替尼150mg口服，每天1次，每28天重復(fù)。以上藥物均直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒副作用為止，用藥時(shí)間＞30天，可評估療效，有生存隨訪。

3.療效評價(jià)及生存隨訪

3.1 療效評價(jià)及生存隨訪方法 將化療前胸部CT與完成2周期治療方案后第3療程開始前所行胸部CT比較，根據(jù)實(shí)體瘤RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，通過治療后目標(biāo)病灶縮小或增大的比例及非目標(biāo)病灶的變化來評價(jià)療效。

課題通過對2007～2011年青島市市立醫(yī)院、青島市腫瘤醫(yī)院和中國人民解放軍401醫(yī)院的98例老年進(jìn)展期NSCLC患者(均為無法取得腫瘤標(biāo)本進(jìn)行基因突變檢測患者)，通過臨床病例隨訪研究，觀察1年、2年和3年總生存率，總結(jié)臨床及病理因素對患者療效及預(yù)后的影響。生存期從治療開始之日起計(jì)算止日期為死亡日或末次隨訪日，隨訪截止日期為2012年12月。隨訪時(shí)仍存活的病例、失訪病例和非腫瘤死亡病例做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析按截尾數(shù)據(jù)處理。

3.2 RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤(RECIST)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。毒副反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅵ度。生活質(zhì)量以治療前、后KPS評分增高≥10分為改善，降低≥10分為惡化，無變化為穩(wěn)定。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對年齡、性別、吸煙、發(fā)熱、消瘦、一般狀態(tài)(PS評分)、T分期、N分期、M分期、TNM分期、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、病理類型、初治、手術(shù)、放療等因素進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，應(yīng)用multinomal logistic regression程序進(jìn)行似然比卡方檢驗(yàn)比較各組單因素有無差別，應(yīng)用logitic回歸進(jìn)行多因素析。

具體進(jìn)行Logistic回歸分析時(shí)，為了更好地分析基本情況和藥物情況對因變量Y的影響，將自變向量X分為兩組BOCK1=(X1，X2…)和 BOCK2=(X5，X6，X7，X8，X9，…)。進(jìn)行分析時(shí)分為兩大步，第一步將BOCK1的自變向量進(jìn)行分析，第二步在第一步的基礎(chǔ)上加入BOCK2的自變向量進(jìn)行分析，得出最后結(jié)論。兩組均采取各自變量逐步向前法(LR)，變量全部根據(jù)比分檢驗(yàn)的概率大小依次進(jìn)入方程，剔除變量的依據(jù)為偏似然比檢驗(yàn)結(jié)果。同時(shí)應(yīng)當(dāng)有:Pa+Pb+Pc=1，可以看出Y=a成了b和c的共同參照組，如果希望比較b和c，則直接將Logit Pb和Logit Pc相減即可得到相應(yīng)函數(shù)。廣義Logit模型的擬合可以通過SPSS中multinomal logistic過程實(shí)現(xiàn)。應(yīng)用Wald檢驗(yàn)得到引入模型的變量及常數(shù)項(xiàng)系數(shù)值(B)及相關(guān)數(shù)據(jù)，把三組數(shù)據(jù)(PR、SD、PD)經(jīng)過Multinomal logistic過程構(gòu)建2個(gè)logit模型，并對回歸結(jié)果行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，評價(jià)總模型有無意義。設(shè)定進(jìn)入方程的標(biāo)準(zhǔn)為得分統(tǒng)計(jì)量的概率P＜0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為P＞0.10，分類割點(diǎn)值為0.5，最大迭代次數(shù)為20，回歸系數(shù)β的指數(shù)的可信區(qū)間CI為95%。具體計(jì)算與參數(shù)統(tǒng)計(jì)和模型檢驗(yàn)由DPSsoftware進(jìn)行。具體每個(gè)變量賦值見表1。

表1 每位病例賦值表

統(tǒng)計(jì)軟件為DPSsoftware軟件包，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率及繪制生存曲線，預(yù)后價(jià)值判斷采用Log-rank檢驗(yàn)，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。所有分析結(jié)果均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影響預(yù)后的多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素進(jìn)一步行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素生存分析，采用Conditionforward法分析各因素對患者預(yù)后的影響。對分類變量均選擇Indicator方式，

5.結(jié)果

5.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析顯示，對于治療的有效率方面結(jié)果如下:性別、吸煙、一般狀態(tài)(PS評分)、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、病理類型、等因素進(jìn)行分層分析，其中性別因素的P=0.0056，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;吸煙因素的P=0.024，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;病理類型(腺癌或非腺癌)的因素的P=0.003，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其余如是否有骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移等因素的均P＞0.05，療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析顯示，對于治療的疾病控制率方面結(jié)果如下:性別、吸煙、一般狀態(tài)(PS評分)、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、病理類型、等因素進(jìn)行分層分析，其中性別因素的P=0.021，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;吸煙因素的P=0.031，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;病理類型(腺癌或非腺癌)的因素的P=0.002，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;是否有腦轉(zhuǎn)移因素的P=0.001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其余如是否有骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移等因素的均P＞0.05，疾病控制率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于患者是否有腦轉(zhuǎn)移雖然在有效率方面沒有差異，但是在疾病控制率方面，顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見表2。

表2 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療療效的分層分析

5.2 影響表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的LOFISTIC多因素分析 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的多元Logistic回歸分析顯示，對于治療的客觀有效率方面結(jié)果如下:結(jié)果顯示性別因素的OR值為2.01，95%CI為1.413～3.829，P=0.001;病理類型 OR 值為 3.82，95%CI為1.521～15.212，P=0.019;吸煙因素的 OR 值為 2.12，95%CI為1.382～4.121，P=0.001。其余因素均P＞0.05，未納入最后分析結(jié)果。詳見表3。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的多元Logistic回歸分析顯示，對于治療的疾病控制率方面結(jié)果如下:結(jié)果顯示性別因素的OR值為1.78，95%CI為1.112～3.622，P=0.001;病理類型OR 值為2.13，95%CI為1.421～13.753，P=0.021;吸煙因素的OR值為2.42，95%CI為1.322～4.231，P=0.001;是否有腦轉(zhuǎn)移因素的 OR值為3.67，95%CI為1.467～5.423，P=0.001;其余因素均 P ＞0.05，未納入最后分析結(jié)果。詳見表4。

表3 客觀有效率(RR)的logistic多因素回歸分析

表4 疾病控制率(DCR)的logistic多因素回歸分析

5.3 多因素生存分析結(jié)果 影響預(yù)后的多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素進(jìn)一步行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素生存分析，采用Condition-forward法分析各因素對患者預(yù)后的影響。對分類變量均選擇Indicator方式，在多因素回歸分析中，各影響因素下不同層次的分類變量均以最后一類作為參照分類，見表5。

表5 影響98例晚期NSCLC預(yù)后的多因素生存分析

多因素分析結(jié)果顯示:患者的性別(P=0.000)、吸煙因素(P=0.001)、近期療效(P=0.002)、PS 評分(P=0.003)、病理因素(P=0.006)均為老年晚期NSCLC的臨床預(yù)后因素;而其他因素的影響未顯出獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值(P＞0.05)，統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件自動將這些因素排除未進(jìn)一步對其進(jìn)行分析;從相對危險(xiǎn)度(RR)值可以看出:男性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是女性的2.143倍;吸煙患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)相比非吸煙患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高2.761倍;近期療效差的患者的風(fēng)險(xiǎn)為近期療效好的患者的2.158倍;病理為肺腺癌的患者其風(fēng)險(xiǎn)為腺癌患者的2.269倍。說明晚期NSCLC患者中女性、不吸煙、近期療效好、PS＞2分以及為腺癌的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)更小。

6.討論

原發(fā)性支氣管肺癌是一種惡性程度極高、且容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，而晚期SCLC(UICC肺癌分期中ⅢA、ⅢB及Ⅳ期)約占NSCLC總數(shù)的2/3，且目前雖著老齡化進(jìn)展，老年患者越來越多［2，3］。老年人藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)是:藥物吸收減慢，作用強(qiáng)度下降;藥物代謝減慢，半衰期延長;藥物排泄下降，毒性易蓄積藥物;分布改變，水溶性藥物毒性增強(qiáng)［4］。因而對于老年患者，主張單藥治療。分子靶向藥物的特點(diǎn)符合老年患者的用藥原則，本課題通過對98例進(jìn)展期NSCLC臨床病例的短期臨床療效進(jìn)行前瞻性臨床研究。有國外研究結(jié)果顯示男性、老年患者的生存率低于女性和年輕患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，分析原因可能是女性患者中腺癌較多、分期較早、患者更年輕、對新輔助化療更敏感［5，6］。本研究經(jīng)多因素分析均顯示性別差異對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)，故性別影響表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的療效，進(jìn)而可能對預(yù)后有影響。本研究經(jīng)分成分析及LOGISTIC多因素分析均顯示是否吸煙對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)。因此，我們認(rèn)為吸煙因素會影響治療方案的療效。

本研究課題組研究發(fā)現(xiàn)，對于TKI藥物的客觀有效率來說分層分析和LOGISTIC多因素分析均顯示腦、胸膜、骨及心包轉(zhuǎn)移則不是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的臨床因素;但是對于TKI治療的疾病控制率來說腦轉(zhuǎn)移在分層分析和LOGISTIC多因素分析均顯示腦轉(zhuǎn)移是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的臨床因素，而胸膜、骨及心包轉(zhuǎn)移則不是。病理類型對傳統(tǒng)的化療預(yù)后的影響在多因素分析中證實(shí)，腺癌預(yù)后較差與其易向淋巴道和血道轉(zhuǎn)移有關(guān)，但鱗癌、腺癌與其他病理類型的NSCLC的生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但是本研究結(jié)果表明，經(jīng)分層分析，及多因素分析均顯示病理類型對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)。因此，根據(jù)本研究結(jié)果，我們認(rèn)為組織病理類型是影響含TKI方案療效的臨床因素。

研究數(shù)據(jù)顯示PS評分＞2的NSCLC患者生存時(shí)間更長，預(yù)后更好。分析原因可能是PS評分高的患者自身免疫能力較好并能夠接受更為積極的治療手段。性別是否為NSCLC的預(yù)后因素，有不同意見的報(bào)道。Hanagiri［7］對713例手術(shù)切除的患者進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)性別不是腫瘤特異性生存的顯著預(yù)后因素。有國外研究結(jié)果顯示男性、老年患者的生存率低于女性和年輕患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，分析原因可能是女性患者中腺癌較多、分期較早、患者更年輕、對新輔助化療更敏感。本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示腺癌和非腺癌病理類型患者的中位生存期和生存率有差異。ANITA［8］研究也認(rèn)為組織學(xué)類型對預(yù)后有影響，生存率產(chǎn)生差異的原因可能是NSCLC組織學(xué)成分的多樣性及生物學(xué)行為的多樣性所致。

吉非替尼通過表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，能有效的阻止細(xì)胞的增殖信號傳導(dǎo)，從而抑制瘤細(xì)胞的分裂和增殖，是治療晚期非小細(xì)胞肺癌很有效的分子靶向治療藥物［9］。厄洛替尼能抑制與表皮生長因子受體(EGFR)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。對其他酪氨酸激酶受體是否有特異性抑制作用尚未完全明確。EGFR表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。厄洛替尼能有效的阻止細(xì)胞的增殖信號傳導(dǎo)，從而抑制瘤細(xì)胞的分裂和增殖，是治療晚期非小細(xì)胞肺癌很有效的分子靶向治療藥物［10］。本次研究顯示對于同是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對于晚期老年NSCLC，在客觀有效率和疾病控制率方面均沒有顯著性差異。本次研究還顯示對于同是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對于晚期老年NSCLC，在生存期的亞層分析上，兩種藥物沒有顯著性差異。

4.結(jié)論

晚期老年NSCLC的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑客觀有效率與性別、病理類型、吸煙情況有關(guān)。而晚期老年NSCLC的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑疾病控制率與性別、病理類型、吸煙情況、是否腦轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)對于同是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對于晚期老年NSCLC，在客觀有效率和疾病控制率方面均沒有顯著性差異。男性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比女性高;吸煙患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比非吸煙患者高;近期療效差的患者的風(fēng)險(xiǎn)比近期療效好的患者高;病理為肺腺癌的患者其風(fēng)險(xiǎn)比腺癌患者高。說明晚期NSCLC患者中女性、不吸煙、近期療效好、PS＞2分以及為腺癌的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)更小。本次研究還發(fā)現(xiàn)對于同是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對于晚期老年NSCLC，在生存期方面沒有顯著性差異。

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