離子互補型自組裝短肽在藥物傳遞系統(tǒng)中應用的研究進展

孟 翠，韋威朋，張坤琴，王玉和,唐富山

(1.遵義醫(yī)學院 藥學院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 藥劑科，貴州 遵義 563099)

綜述

離子互補型自組裝短肽在藥物傳遞系統(tǒng)中應用的研究進展

孟 翠1，韋威朋1，張坤琴1，王玉和2,唐富山1

(1.遵義醫(yī)學院 藥學院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 藥劑科，貴州 遵義 563099)

自組裝短肽作為藥物傳遞載體材料開發(fā)是生物材料領(lǐng)域近二十余年的一個研究熱點。經(jīng)典的離子互補型自組裝短肽由于具有兩親性和自組裝特性，可與不同類型的藥物相互作用，并在生理條件下形成水凝膠，不同氨基酸序列和肽鏈長度的自組裝短肽可能具有不同的載藥和/或緩控釋特性，從而使得自組裝短肽具有在藥物傳遞系統(tǒng)中應用的潛力。本文重點綜述了離子互補型自組裝短肽在藥物傳遞領(lǐng)域的應用，介紹了離子互補型自組裝短肽與不同水溶性的藥物之間的相互作用和給藥系統(tǒng)構(gòu)建的研究進展，討論了離子互補型自組裝短肽載藥系統(tǒng)在生物醫(yī)學中的應用前景。

自組裝短肽；水凝膠；藥物傳遞系統(tǒng)

多年來，研究者發(fā)現(xiàn)某些多肽能夠自組裝形成納米和微米級別的結(jié)構(gòu)，其自組裝的性質(zhì)和組裝的形態(tài)已有相關(guān)研究[1-3]。自組裝短肽可以形成多種二級結(jié)構(gòu)，例如α螺旋、β折疊、和無規(guī)線圈，它們可以通過非共價超分子相互作用(如靜電、氫鍵、親水和疏水作用、范德華力、π-π堆疊等)自組裝成膠束、纖維、囊泡等[4-7]。

近年來，自組裝短肽類生物材料的應用引起了廣泛關(guān)注，特別是作為納米材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域表現(xiàn)出相當潛力，得到了該領(lǐng)域相關(guān)研究者的肯定。自組裝短肽具有合成簡單、無毒性、無免疫反應、生物相容性好，可注射等優(yōu)點[8]。研究表明，自組裝短肽能夠在生理條件或者改變pH、離子強度、溫度或酶催化等條件觸發(fā)形成水凝膠(含水量達99%)形成過程不需要有毒的交聯(lián)劑或凝膠劑[9]。合成短肽的氨基酸及其體內(nèi)降解產(chǎn)物天然氨基酸均無毒，可作為生物材料注射到特定的組織中進行局部治療[10]。此外，水凝膠的網(wǎng)絡狀結(jié)構(gòu)使得其能夠作為藥物載體對藥物起到緩釋和靶向的作用。目前，自組裝短肽已被用于組織工程[11-12]、細胞培養(yǎng)及再生[13-15]、蛋白和抗癌藥物運輸?shù)雀鱾€方面[16-17]。自組裝短肽為研究藥物的包封與釋放提供了一個良好的平臺，是納米生物技術(shù)的一個重要組成部分。本文重點對離子互補型自組裝短肽在藥物傳遞系統(tǒng)中的應用進行綜述。

1 離子互補型自組裝短肽的主要類型

目前，研究者已經(jīng)設計出各種類型的自組裝短肽，主要包括環(huán)肽、離子互補型短肽、兩親性短肽、芳香性肽、類表面活性肽、淀粉樣蛋白肽等，作為藥物傳遞載體的短肽主要有離子互補型自組裝短肽、類表面活性肽、淀粉樣蛋白肽，研究最多的主要是離子互補型自組裝短肽[18]，而且以EAK16-II和RAD16-I及其衍生的各種短肽為主。

離子互補型自組裝短肽是一類由疏水氨基酸、陽離子氨基酸、陰離子氨基酸交替排列組成的多肽結(jié)構(gòu)。它能在水溶液中自發(fā)組裝形成特定的納米纖維，并且包含由非極性氨基酸組成的疏水面和由帶電氨基酸組成親水面[19]。組成短肽的氨基酸可有多種選擇性，疏水氨基酸有丙氨酸(A)、亮氨酸(L)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)，帶電氨基酸可有天冬氨酸(N)、谷氨酸(E)、賴氨酸(K)、精氨酸(R)、組氨酸(H)[20]。帶電氨基酸的排列也有多種模式，如模式Ⅰ“- + - + - + - +”；模式Ⅱ “- - + + - - + +”；模式Ⅲ“- - - + + +”；模式Ⅳ“- - - - + + + +”。根據(jù)氨基酸的排布順序，肽鏈自組裝的形式也有所不同[21]。常見的離子互補型自組裝短肽有EAK16-II、RAD16-I系列。其他從EAK16-II等衍生的離子互補型短肽如P4[22]、P-X8[23]、RGA16[24]等作為藥物傳遞載體也有相關(guān)研究和報道。表1所示為部分離子互補型自組裝短肽的特征及作為載藥系統(tǒng)的相關(guān)研究。

表1部分離子互補型自組裝短肽的性質(zhì)特征

名稱肽鏈長度序列載藥研究RAD16-I16(RADA)4芘、紫杉醇、溶酶菌、蛋白類藥物、奎寧、吲哚洛爾等EAK16-II16(AEAEAKAK)2芘、玫瑰樹堿P-X89PTFNFRFEP芘、補骨脂素RADA16-II16(RADA)4芘、胰島素生長因子等REIP19(RIEI)2APA(IEIR)2芘P911PSFNFKFEP芘RGA1616RAD(AG)2ARAD(AG)2S芘KVDV1616KVDVRVDVKVDVRVDV—EFK1616(FEFEFKFK)2玫瑰樹堿AAP820FEFQFNFK玫瑰樹堿EAR16-I16AEAEARAR玫瑰樹堿

1.1 EAK16-II 1993年張曙光首次報道了一種來源于Zuotin蛋白質(zhì)的重復片段EAK16-II，該短肽是由16個氨基酸殘基(包括帶電的氨基酸E和K與疏水氨基酸A)交替排列組成的，帶電氨基酸的排列模式為II型(“- - + + - - + +”)，序列為AEAEAKAKAEAEAKAK。由于氨基酸排列的獨特性，EAK16-II短肽能通過氫鍵、離子互補和疏水相互作用自組裝成富含納米纖維的β折疊結(jié)構(gòu)。該二級結(jié)構(gòu)在酸性、堿性、高溫以及各種蛋白酶(胰蛋白酶、鏈霉蛋白酶等)和變性劑(SDS等)條件下均穩(wěn)定[25]。在水溶液中，EAK16-II自組裝使得多肽分子延長從而形成納米纖維(直徑約7～20nm)。在一定的pH或離子強度下，EAK16-II逐漸凝膠化形成水凝膠(含水量達99%)[26]。此外，研究表明，當EAK16-II 用于大鼠、家兔等體內(nèi)時不產(chǎn)生免疫反應[27]。EAK16-II的特征及優(yōu)點使得該短肽能夠作為疏水藥物的載體，不少研究者對EAK16-II的應用進行了深入的研究，特別是其作為藥物傳遞載體的研究[28-30]。

1.2 RAD16-I Zhang等在EAK16-II的基礎上，設計了RAD16型自組裝短肽，RAD16-I也由16個氨基酸殘基(以帶正電的氨基酸R和疏水氨基酸A以及帶負電的氨基酸D)交替排列形成，帶電氨基酸電荷排列模型為I型(“-+-+-+- +”)，序列為Ac-RADARADARADARADA-CONH2，在中性pH環(huán)境下，精氨酸和天冬氨酸分別帶正電和負電，當RAD16-I自組裝成具有親水表面和疏水表面的β折疊結(jié)構(gòu)時，正負電荷形成互補的離子對[31]。RAD16-I能自組裝形成有序的納米纖維(直徑約10 nm)并且進一步形成纖維支架(100nm)，支架含水量達99%， 類似于天然細胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)的三維結(jié)構(gòu)，能作為細胞培養(yǎng)支架材料[32-33]。目前RAD16-Ⅰ已經(jīng)商業(yè)化并且用于多種領(lǐng)域的研究，如外科手術(shù)快速止血[34]、促進組織再生和重建[11,35-36]、3D細胞培養(yǎng)[26,37]、藥物傳遞[38-39]等。

1.3 其他離子互補型自組裝短肽 P-X8是由9個氨基酸殘基組成的新型半程電荷匹配的離子互補型短肽，該短肽有一對帶電的精氨酸(Arg)和谷氨酸(Glu)殘基，其余部分由極性非電荷氨基酸蘇氨酸(Thr)和天冬酰胺(Asn)組成，可在純水中自發(fā)組裝成有序的納米纖維[23]。Zhao等合成了離子互補型自組裝短肽P9[40]、REIP[41]、RGA16[42]和KVDV16[43]， P9是半程電荷匹配的兩親性自組裝短肽，由疏水和親水基團組成，帶電賴氨酸和谷氨酸提供電荷[40]。REIP是在RAD16-I結(jié)構(gòu)的基礎上，由帶正電的精氨酸(Arg)和酸性的谷氨酸(Glu)以及疏水的異亮氨酸(Ile)組成，由于Ile的側(cè)鏈比Ala更疏水，故該短肽的疏水性較RAD16-I強，與疏水藥物也有較強的結(jié)合力。RGA16是在EAK16結(jié)構(gòu)的基礎上合成的兩親性自組裝短肽，由帶正電的精氨酸(Arg)和帶負電的天冬氨酸(Asp)交替排列組成，這種兩親性短肽能在一定程度上提高GA序列肽在水溶液中的溶解性，為其作為潛在藥物載體提供了可能性[41]。KVDV16結(jié)構(gòu)源自RAD16-I，以疏水的纈氨酸(Val)代替RAD16-I中的疏水氨基酸(Ala)，然后與親水性的賴氨酸(Lys)和天冬氨酸(Asp)殘基交替排列形成。構(gòu)建該短肽所用的材料是純天然的L-氨基酸，在動物體內(nèi)無免疫反應、無毒性、可降解，降解產(chǎn)物能被生物體利用，能夠很好成為理想的疏水藥物傳遞載體。Chen等設計了EFK16[44]、EAR8[45]、AAP8[46]等類似的離子互補型自組裝短肽。他們均由疏水氨基酸和親水氨基酸構(gòu)成，并且能夠作為藥物傳遞載體。

2 離子互補型自組裝短肽作為藥物傳遞載體

2.1 離子互補型自組裝短肽與水難溶性藥物的相互作用 在臨床使用的藥物中，部分藥物因水溶性差導致應用受限，關(guān)于難溶性藥物相關(guān)制劑的開發(fā)，目前主要制成納米釋藥系統(tǒng)，如脂質(zhì)體、納米粒、膠束等。它們雖然可以增加藥物的溶解度，提高生物利用度。但部分釋藥系統(tǒng)通過高分子材料形成，而高分子材料具有生物相容性和生物降解性差等缺點，所以，研究者致力于開發(fā)一種既能改善藥物溶解性，在體內(nèi)又有良好生物相容性以及副作用小的藥物傳輸載體。

離子互補型自組裝短肽包含一個親水表面和疏水表面，在分子力的作用下，其疏水面能夠與難溶性藥物的疏水區(qū)域發(fā)生相互作用，從而使得藥物與短肽粘附，形成短肽-藥物的復合物。而自組裝短肽的帶電殘基一端能夠在水溶液中穩(wěn)定疏水化合物。研究發(fā)現(xiàn)，許多離子互補型自組裝短肽的疏水表面與藥物的疏水區(qū)結(jié)合，能夠增強藥物在水溶液中的穩(wěn)定性，具有作為疏水藥物載體的潛力。

Chen等研究了EAK16-Ⅱ與水溶性極低的化合物芘和抗癌藥物玫瑰樹堿的相互作用[47]。EAK16-Ⅱ與芘和玫瑰樹堿均能形成膠體混懸液，在混懸液中玫瑰樹堿以微晶或質(zhì)子化的形式存在。芘和玫瑰樹堿能從混懸液中釋放并轉(zhuǎn)移到脂質(zhì)體囊泡中，混懸液的形成和芘的轉(zhuǎn)移的速率都可根據(jù)短肽的濃度來控制。此外，EAK16-II-玫瑰樹堿混懸液比玫瑰樹堿水溶液具有更強的抑制腫瘤細胞生長作用[48-50]。EAK16-II作為經(jīng)典的離子互補型短肽之一是目前研究較多的一類短肽，尤其是其作為藥物載體的開發(fā)。體內(nèi)外研究均證明EAK16-II能夠作為藥物傳遞載體，相比部分高分子載體材料，其生物相容性和生物可降解性好。EAK16-II的制備簡單，但是短肽的合成等原因以至于目前短肽價格的局限性，相關(guān)體內(nèi)研究還需完善。

Tang、Zhao等利用RAD16-I與模型水難溶性藥物芘和抗癌藥物紫杉醇相互作用。短肽與芘作用后芘被穩(wěn)定于水溶液中，并且以微晶形式被包載于RAD16-I自組裝形成的疏水區(qū)域中和非極性微環(huán)境中[31,51]。此外，在生理條件下形成的凝膠有一定的粘彈性，能起到緩釋藥物的作用。與EAK16-II有著相似的結(jié)果，芘和紫杉醇都能從混懸液中釋放并且進入卵磷脂囊泡，藥物的抗腫瘤活性比其單一溶液更強[52]。自組裝短肽水凝膠的流變學特性及載藥凝膠中藥物釋放速率等均可通過RAD16-I的濃度調(diào)整。Zhao等人還研究了自組裝短肽RGA16、REIP 、P9和RAD16-Ⅱ與疏水化合物芘的相互作用，表明該類離子互補型自組裝短肽能夠作為水難溶性小分子化合物的潛在載體[40-42,53]。RAD16-Ⅰ目前已被商業(yè)合成并廣泛應用。雖然與構(gòu)成EAK16-Ⅱ的氨基酸殘基不同，但是相當多的研究證明這兩種短肽對疏水化合物都有一定的穩(wěn)定、包裹和釋放作用，具有作為水難溶性化合物載體的潛力。但由于研究的局限性，目前對于RAD16-I載藥系統(tǒng)的研究大都集中于體外，載藥系統(tǒng)在體內(nèi)的研究較少，同樣由于短肽的合成價格作為材料而言相對昂貴，其作為完全現(xiàn)實可用的藥物載體還需進行大量后續(xù)研究。

在上述經(jīng)典的離子互補型自組裝短肽與水難溶性藥物作用的基礎上，Chen等設計了其他不同氨基酸組成的短肽。其中包括按照氨基酸配對原則合成的由氫鍵、離子鍵、疏水鍵共同組成的自組裝短肽AAP8，以及EAR16-II、EAR8-II、EAR8-IIa及ELR8-IIa，它們與EAK16-II和RAD16-I相似，都能與玫瑰樹堿以疏水作用結(jié)合，結(jié)合的強度、藥物的包載和釋放量與短肽濃度有關(guān)。有所區(qū)別的是，AAP8的玫瑰樹堿混懸液在水中稀釋后藥物仍保持穩(wěn)定，且抗腫瘤活性不變[54]。AAP8在較低的臨界膠束濃度下便能穩(wěn)定玫瑰樹堿，并且以中性或微晶型存在，而玫瑰樹堿在EAK16-II中則以質(zhì)子化形式存在，穩(wěn)定形式有所差異。APP8肽的氨基酸之間以氫鍵配對，能夠減少電荷的形成，使得肽的自組裝更穩(wěn)定。EAR16-II、 EAR8-II、EAR8-IIa及ELR8-IIa是在EAK16-II的基礎上分別通過替換氨基酸、縮短氨基酸殘基、變換排列模式得到的不同的短肽[30]。但EAR16-II和EAR8-II的載藥混懸液對癌細胞的抑制作用較小，且溶血性強，盡管能包載疏水藥物，但不適用于作為藥物載體及癌癥治療。研究發(fā)現(xiàn)，肽鏈的長度、氨基酸殘基的類型、氨基酸的排列模式都能影響藥物與短肽的結(jié)合能力，從而影響藥物的藥理作用和細胞特異性。

Wu等用自組裝短肽P4肽與玫瑰樹堿結(jié)合形成混懸液，混懸液能進一步自發(fā)形成含水量達99%的水凝膠[22]。P4能穩(wěn)定玫瑰樹堿并且以微晶、中性和質(zhì)子化的形式存在，相比于微晶型的玫瑰樹堿，質(zhì)子化的玫瑰樹堿在混懸液中更容易釋放，且能與帶負電的細胞膜作用，使其快速的跨越細胞膜，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。Kumar在RAD16-I結(jié)構(gòu)的第六個氨基酸殘基位置引入一個苯丙氨酸，合成了以π-π鍵結(jié)合的pH依賴性短肽RAD16-F6。RAD16-F6與抗癌藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)相互作用，形成的水凝膠比RAD16-I形成的水凝膠釋放更規(guī)律。在酸性條件下，藥物釋放較少；在pH 7.8時，藥物在某一時間內(nèi)持續(xù)釋放，短肽與5-Fu相互作用能將藥物保持在肽基質(zhì)中并持續(xù)的釋放[55]。RAD16-F6最大的特點就是呈pH依賴性，可以通過調(diào)整介質(zhì)的pH，從而調(diào)整藥物在體內(nèi)的釋放速率。

總之，離子互補型自組裝短肽能在疏水力的作用下包載并緩釋藥物，藥物以質(zhì)子化、微晶型或中性形式存在。而在不同的短肽中，藥物的存在形式不同，可起到不同的包載和釋放作用。

2.2 離子互補型自組裝短肽與水溶性藥物的相互作用 離子互補型自組裝短肽帶電的另一側(cè)能夠與水溶性藥物相互作用，作用強度取決于帶電氨基酸所帶的電荷。目前，RAD16-I被廣泛的運用于載水溶性藥物。Tang、Zhang、Liu等采用RAD16-I分別載水溶性蛋白類藥物溶酶菌[56]、胰蛋白酶抑制劑、牛血清蛋白(BSA)、免疫球蛋白G(IgG)[57]、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等不同性質(zhì)的蛋白藥物[58]。由于短肽帶電氨基酸的電荷性，上述蛋白質(zhì)能夠連接于自組裝短肽的側(cè)鏈上，結(jié)合后的藥物能緩慢的釋放，且包封和釋放對蛋白質(zhì)的二、三結(jié)構(gòu)和活性均無改變。藥物釋放的速率與蛋白質(zhì)的分子量大小以及所帶電荷有關(guān)。

自組裝肽可能是蛋白質(zhì)遞送的良好候選物，與疏水藥物作用不同的是，離子互補型自組裝短肽與蛋白質(zhì)類藥物的相互作用與蛋白質(zhì)所帶的電荷有關(guān)。藥物釋放的速率除了取決于短肽的濃度，也取決于蛋白質(zhì)所帶的電荷。短肽與蛋白質(zhì)之間呈相互吸引作用，藥物可以被緊緊吸附于短肽上，當注入體內(nèi)時，藥物從短肽中緩慢的釋放出來。但是藥物與短肽之間相互排斥，未結(jié)合到短肽的結(jié)構(gòu)中，因而能夠快速的釋放出來。所以，當自組裝短肽作為蛋白類藥物的傳輸體系時，應綜合考慮短肽和蛋白質(zhì)的性質(zhì)，才能充分的利用短肽起到緩釋藥物的作用。

對于其他非蛋白類水溶性藥物，自組裝短肽也表現(xiàn)出了緩控釋作用，為藥物提供包載和釋放的能力。Lamproua用自組裝短肽RAD16-I載性質(zhì)不同的三種藥物：吲哚洛爾、奎寧、噻嗎洛爾。研究發(fā)現(xiàn)，藥物的釋放動力學取決于藥物的結(jié)構(gòu)、化學特性(log P、Pka、PI、芳環(huán)、空間位阻)和溶劑的選擇[59]。RAD16-I或許可以作為一種智能的載體裝載水難溶性藥物、水溶性藥物等各種不同的藥物，解決藥物傳遞的問題。

3 展望

離子互補型自組裝短肽作為水難溶性藥物傳遞載體首先是基于其兩親性而能夠與水難溶性藥物發(fā)生相互作用，即自組裝短肽疏水的一側(cè)能夠和藥物的疏水區(qū)域相互結(jié)合，使得水難溶性藥物以中性、微晶或質(zhì)子化的形式存在，從而發(fā)揮不同的作用；而自組裝短肽親水一側(cè)則能起到穩(wěn)定疏水藥物的作用。短肽和藥物相互作用形成膠體混懸液，比起僅能穩(wěn)定單體疏水分子的膠束體現(xiàn)更廣的應用范圍。其次，短肽的自組裝能夠在疏水化合物的表面形成包裹層，當短肽濃度增加時，形成的包裹層也相應增厚，所以能夠?qū)κ杷幬锂a(chǎn)生緩控釋的作用。此外，藥物包載于短肽中，能夠降低藥物注入體內(nèi)直接將藥物暴露于組織的機會，從而減少藥物的副作用。而離子互補型自組裝短肽用于蛋白或其他水溶性藥物時，除了肽的氨基酸序列、自組裝后的空間結(jié)構(gòu)和濃度都會影響載藥體系的形成，藥物的物理或化學性質(zhì)差異也會影響載藥系統(tǒng)的構(gòu)建。所以，為藥物載體材料研究而設計不同性質(zhì)的自組裝短肽(例如縮短肽鏈、替換氨基酸殘基等)時，應該充分考慮到不同的短肽與不同藥物之間相互作用的差異。

在將來對離子互補型自組裝短肽作為藥物載體的研究中，應適當擴展研究到其他藥物，甚至可以深入研究離子互補型自組裝短肽傳遞基因和細胞。此外，自組裝肽的缺點與有限的可用性數(shù)據(jù)有關(guān)，如：雖然尚未報道明顯的炎癥反應，但尚未進行徹底的免疫學檢測；現(xiàn)有的離子互補型自組裝短肽作為載藥體系研究主要在體外，可能需要適時開展體內(nèi)研究，使得該載藥體系有望真正應用于臨床。同時，加強離子互補型自組裝短肽的材料學研究，提高材料性能、降低成本費用、切實提高材料作為藥物載體開發(fā)適用性，仍將是進一步離子互補型自組裝短肽作為藥物載體的研究所面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

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[收稿2017-08-12;修回2017-09-20]

(編輯：譚秀榮)

Researchprogressonapplicationofion-complementaryself-assemblingpeptidesindrugdeliverysystems

MengCui1,WeiWeipeng1,ZhangKunqin1,WangYuhe2,TangFushan1

(1.School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China;2.Department of Pharmacy,First Hospital Affiliated of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

It has been of great research interest in biomaterial area to develop self-assembling peptides as drug delivery materials in recent two decades.The typical ionic-complementary self-assembling peptides can interact with various types of drugs and form hydrogels under physiological conditions due to their amphiphilic and self-assembly properties.Different peptides with different amino acid sequence and chain length may show different drug loading and/or slow release performance,thus leading to great potential of self-assembling peptides in drug delivery system.This review focused on researches of ion-complementary self-assembling peptides as drug carriers mainly introduced the interaction between ion-complementary self-assembling peptides and hydrophobic or hydrophilic drugs and the drug encapsulation and release performance,and discussed the prospect of ion-complementary self-assembling peptides in further applying to drug delivery systems.

self-assembling peptide；hydrogel；drug delivery system

國家自然科學基金資助項目(NO：31460246)；貴州省科學技術(shù)基金資助項目(NO：黔科合LH字[2014]7564)；NO：黔科合LH字[2015]7481)；遵義市“15581人才精英工程”經(jīng)費資助項目(NO：31460246)；遵義市臨床藥學重點實驗室(NO：省市科合(2015)53)；遵義科技局聯(lián)合科研課題(NO：遵市科合社字(2014)96)；貴州省藥劑學研究生卓越人才培養(yǎng)計劃(NO：黔教研合ZYRC字[2014]019)。

王玉和，男，主任藥師，碩士生導師，研究方向：臨床藥學，醫(yī)院藥學，藥物經(jīng)濟學，E-mail:1149076068@qq.com；唐富山，男，博士，教授，碩士生導師，研究方向：生物藥劑學，醫(yī)療機構(gòu)藥事管理，E-mail:fstang@zmc.edu.cn。

R943

A

1000-2715(2017)06-0686-07