異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床研究

鄭金萍 趙英 張伯鵬

摘要 目的：研究異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)膽汁性肝硬化的臨床效果。方法：選擇2012年1月至2014年12月在我院接受治療的原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）患者118例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組各59例，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上以熊去氧膽酸治療，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予異甘草酸鎂。觀察2組治療前后臨床癥狀及體征、肝生化指標(biāo)、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、不良反應(yīng)以及臨床療效等指標(biāo)。結(jié)果：2組治療后乏力、口干、納差、皮膚瘙癢、總膽紅素（TbiL）、堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TCH）、IgA、IgG、IgM等指標(biāo)均優(yōu)于治療前（P<0.05）。治療組治療后乏力、口干、納差、皮膚瘙癢、TBiL、ALP、ALT、AST、γ-GGT、TG、TCH、IgA、IgG、IgM等指標(biāo)均優(yōu)于對照組。治療組治療總有效率（84.75%）顯著高于對照組（64.41%）。治療組治療不良反應(yīng)發(fā)生率（6.87%）與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.08%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：熊去氧膽酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療PBC，可有效改善患者臨床癥狀及體征，改善生化指標(biāo)，提高免疫調(diào)節(jié)水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得應(yīng)用于臨床。

關(guān)鍵詞 異甘草酸鎂；熊去氧膽酸；原發(fā)膽汁性肝硬化；臨床研究

Abstract Objective：To study the clinical effect of magnesium isoglycyrrhizinate combined with ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Methods：A total of 118 PBC patients in January 2014——December 2012 treated in our hospital patients were randomly divided into combined group and control group with 59 cases in each group. There were no significant differences of two groups′ general data of patients （P>0.05）. On the basis of conventional therapy， the control group treated with ursodeoxycholic acid treatment， combined group were given magnesium isoglycyrrhizinate based on the treatment of control group. The clinical symptoms and signs， liver biochemical indexes， IgA， IgG， IgM， adverse reactions and clinical curative effect index of two groups were observed before and after treatment. Results：Symptoms like fatigue， dry mouth， anorexia， skin itching， TBiL， ALP， ALT， AST， GGT， TG， TCH gamma， IgA， IgG， IgM and other indicators were improved in the two groups after treatment， P<0.05， while the combined group had significantly better results than the control group， P<0.05. The total effective rate of combined group was 84.75%， significantly higher than that of the control group （64.41%）， P<0.05. The incidence rate of adverse reaction of treatment of the combined group was 6.87% and the control group was （5.08%）， the difference was not significant， P<0.05.Conclusion：Ursodeoxycholic acid combined with magnesium isoglycyrrhizinate can effectively improve PBC patients′ clinical symptoms and signs， improve the biochemical indexes of immune regulation with low adverse the reaction， which is worthy of application in clinic.

Key Words Magnesium isoglycyrrhizinate； Ursodeoxycholic acid； Primary biliary cirrhosis； Clinical research

中圖分類號：R256.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.013

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）為肝臟內(nèi)膽汁淤積引發(fā)的慢性進(jìn)行性肝臟疾病[1]。其臨床病理改變主要為肝臟內(nèi)小膽管炎性反應(yīng)、膽汁淤積以及肝纖維化，嚴(yán)重者甚至發(fā)展成為肝衰竭并最終導(dǎo)致患者死亡[2]。中醫(yī)文獻(xiàn)中無原發(fā)性膽汁性肝硬化的記載，但根據(jù)其繁雜的臨床癥狀并結(jié)合不同階段的不同病癥，一般多將疾病歸為“黃疸”脅痛“集聚”水腫“泄瀉”等內(nèi)科病癥。疾病并集多與濕，熱，淤，毒有關(guān)；濕熱蘊(yùn)蒸，結(jié)于肝膽，瘀血阻絡(luò)導(dǎo)致脈道不通引發(fā)導(dǎo)致膽汁排泄不暢；或由于熱毒侵入，耗傷營血造成膽汁外溢于皮膚造成黃疸。我院將異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸應(yīng)用于PBC的治療，該聯(lián)合療法不但療效顯著，且降低了復(fù)發(fā)率，現(xiàn)將本次研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年12月在我院接受治療的PBC患者118例，男32例，女86例，年齡40～72歲，平均年齡（51.50±1.30）歲，病程1～16年，平均病程（5.30±2.60）年，臨床分期：II～I(xiàn)II期。將上述患者按照隨機(jī)數(shù)字表法1∶1分為治療組與對照組，每組59例，2組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合美國肝病學(xué)會制定的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 治療前30 d內(nèi)使用異甘草酸鎂或（和）熊去氧膽酸治療患者；初始治療時Alb（白蛋白）≤35 g/L，TBiL（總膽紅素）≥51 μmol/L；肝腎等臟器重大疾病患者；造血系統(tǒng)疾病患者；超聲提示腹水、靜脈高壓患者；嚴(yán)重感染患者；妊娠期女性患者；未簽訂知情同意書患者。

1.4 治療方法 1）對照組：對照組患者均行常規(guī)抗炎、保肝治療，并給予熊去氧膽酸治療，250 mg/次，3次/d，30 d為1個療程。治療1個療程后觀察療效。2）治療組：治療組所有患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合異甘草酸鎂治療。100 mg異甘草酸鎂+250 mL葡萄糖溶液靜滴，1次/d，30 d為1個療程。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥方劑歸芍活血湯進(jìn)行治療。藥物包括：太子參、當(dāng)歸、淮山藥、焦白術(shù)、薏苡仁、雞血藤、川牛膝、白芍。藥物由中藥制劑室使用自動煎藥機(jī)灌裝成袋并分早晚2次溫服1袋。治療1個療程后觀察療效。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前后乏力、口干、納差、皮膚瘙癢、脾大等臨床癥狀及體征；治療前后TBiL、ALP（堿性磷酸酶）、ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）、γ-GGT（γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）、TG（三酰甘油）、總膽固醇（TCH）等肝功生化指標(biāo)；治療前后IgA（免疫球蛋白A）、IgG（免疫球蛋白G）、IgM（免疫球蛋白M）；不良反應(yīng)等指標(biāo)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判斷依據(jù)美國肝病學(xué)會2000年P(guān)BC療效標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中，顯效：治療后患者臨床癥狀及體征完全消失，TBiL、ALP、γ-GGT降低>50%；有效：治療后患者臨床癥狀及體征基本消失，TBiL、ALP、γ-GGT降低在30%～50%；無效：治療后患者臨床癥狀及體征未見明顯變化或加重，TBiL、ALP、γ-GGT降低≤10%?？傆行?顯效率+有效率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)作組間比較；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后乏力、口干、納差、皮膚瘙癢、脾大發(fā)生情況的比較 2組治療前乏力、口干、納差、皮膚瘙癢、脾大發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2組治療后乏力、口干、納差、皮膚瘙癢發(fā)生率顯著低于治療前，組內(nèi)對應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組治療后乏力、口干、納差、皮膚瘙癢發(fā)生率均顯著低于對照組，組間對應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組治療后脾大發(fā)生率比較，組內(nèi)及組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后TBiL、ALP、ALT、AST、γ-GGT、TG、TCH比較 2組治療前TBiL、ALP、ALT、AST、γ-GGT、TG、TCH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2組治療后TBiL、ALP、ALT、AST、γ-GGT、TG、TCH均顯著低于治療前，組內(nèi)對應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組治療后TBiL、ALP、ALT、AST、γ-GGT、TG、TCH均顯著低于對照組，組間對應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后IgA、IgG、IgM比較 2組治療前IgA、IgG、IgM比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2組治療后IgA、IgG、IgM均顯著低于治療前，組內(nèi)對應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組治療后IgA、IgG、IgM均顯著低于對照組，組間對應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者臨床療效比較 治療組治療總有效率為84.75%，對照組治療總有效率為64.41%，2組治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組不良反應(yīng)比較 治療組治療期間發(fā)生惡心、嘔吐輕微消化道反應(yīng)2例，總膽汁酸升高1例，心悸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.78%，對照組治療期間發(fā)生惡心、嘔吐輕微消化道反應(yīng)1例，總膽汁酸升高1例，心悸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.08%，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

PBC為自身免疫性疾病，多見于中年女性[5]。關(guān)于PBC的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PBC和患者自身的免疫、感染、遺傳、環(huán)境等因素關(guān)系密切[6]。對于PBC，臨床上尚無特效藥物[7]。熊去氧膽酸可有效降低血液疏水性膽汁酸的濃度，緩解膽汁酸損害肝細(xì)胞，可有效抵抗肝細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫，改善患者肝功能及臨床癥狀，故臨床上將熊去氧膽酸作為治療PBC的推薦藥物[8]。由于PBC在進(jìn)展及治療上存在一定的個體差異，在熊去氧膽酸治療過程中，部分患者存在著不完全應(yīng)答現(xiàn)象。謝杏榕等學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)，以熊去氧膽酸治療的PBC患者，若療效不理想，即使加倍使用熊去氧膽酸，其肝功仍無法復(fù)原。異甘草酸鎂為甘草酸制劑，可利用花生四烯酸早期代謝水平降低磷酸酶A2活性、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抑制激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑發(fā)揮其抗炎作用。異甘草酸鎂能夠降低免疫異常反應(yīng)，降低肝轉(zhuǎn)氨酶、肝組織氧化、纖維化水平，緩解肝細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療疾病的目的[10]。

目前對于PBC的研究逐漸透徹，但中醫(yī)對其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，對疾病的論述大部分在病毒性肝炎、肝纖維化及肝硬化等方面。研究人員認(rèn)為疾病病機(jī)在于虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，病變累及主要在肝、脾、腎三臟。盡管有熱、毒、淤實(shí)證，但實(shí)際為肝脾腎等臟腑及氣血陰陽虛損的表現(xiàn)，屬于“虛勞”范疇；黃峰等研究人員認(rèn)為疾病多由于濕熱、淤堵、正虛為主，以氣虛血瘀為為病機(jī)；治療以補(bǔ)氣養(yǎng)虛，活血通絡(luò)為治則。由于PBC的病因病機(jī)各家觀點(diǎn)各不相同，疾病的形成是一個動態(tài)變化的進(jìn)展過程，病因病機(jī)復(fù)雜且病癥較多。在治療方面，各醫(yī)家都在不斷嘗試與探索，經(jīng)過各種不同實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合西藥對治療疾病具有明顯效果，能在短時間內(nèi)達(dá)到控制疾病進(jìn)一步發(fā)展的目的。宜紅萍、蔣雪寧[11]以熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療PBC，治療后肝生化指標(biāo)、臨床療效均顯著優(yōu)于對照組，尤其是肝生化指標(biāo)改善較為明顯。王宏川等學(xué)者[12]研究發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂并熊去氧膽酸治療PBC，可有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶，緩解肝細(xì)胞變性及壞死，抑制炎性細(xì)胞浸潤，促進(jìn)恢復(fù)患者肝功能。而單純應(yīng)用熊去氧膽酸治療PBC，其有效率低于聯(lián)合治療組8.7%。劉震霞等學(xué)者[13]研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸能夠緩解膽汁酸對PBC患者肝細(xì)胞的傷害作用，影響肝組織相容抗原表達(dá)，緩解由于細(xì)胞毒性T細(xì)胞引發(fā)的小葉壞死，降低致使過氧化反應(yīng)水平，保護(hù)修復(fù)肝組織。此外，熊去氧膽酸還可控制B細(xì)胞分裂增殖，降低Ig水平，抵抗肝細(xì)胞凋亡。異甘草酸鎂可競爭性抑制肝內(nèi)滅活皮質(zhì)激素，提高皮質(zhì)激素水平。將熊去氧膽酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療PBC，患者臨床癥狀及生化指標(biāo)均顯著好轉(zhuǎn)。

在本研究中，治療組治療后乏力、口干、納差、皮膚瘙癢發(fā)生率顯著低于對照組，提示患者病情已得到控制。ALP、γ-GGT顯著降低，說明患者膽汁淤積程度已有效緩解。ALT、AST較治療前顯著降低，可能是基礎(chǔ)治療對高轉(zhuǎn)氨酶患者起到了一定的作用。IgA、IgG、IgM均顯著低于對照組，提示聯(lián)合治療可有效改善患者免疫調(diào)節(jié)能力。治療組治療總有效率（84.75%）顯著高于對照組（64.41%），提示聯(lián)合治療療效顯著高于對照組，與上述學(xué)者研究結(jié)果較為一致。此外，本研究中，2組患者均出現(xiàn)了一定的不良反應(yīng)，但由于癥狀較輕，均無需特殊處理。同時，本次實(shí)驗(yàn)種聯(lián)合使用的中藥方劑以四君子湯作為基礎(chǔ)方。要種人參作為君藥具有補(bǔ)氣和中的功效；配合白術(shù)行氣燥濕健脾，茯苓利水滲濕健脾，炙甘草和中具有溫而不燥，補(bǔ)而不峻的特點(diǎn)。聯(lián)合白芍，川牛膝等補(bǔ)血、活血方藥加強(qiáng)柔肝滋陰之效，全方理氣而不傷陰，柔肝而不伐肝，有柔肝健脾之功。另外，PBC患者多表現(xiàn)為倦怠乏力，食少納差，兩脅疼痛，皮膚瘙癢等癥狀；多由于濕熱蘊(yùn)毒，長期郁結(jié)于血分，日久導(dǎo)致肝經(jīng)氣滯血瘀，因此方中添加當(dāng)歸發(fā)揮補(bǔ)血活血之功效；白芍柔肝斂陰，緩急止痛。薏苡仁利水滲濕，健脾止瀉為健脾利水之良藥；雞血藤補(bǔ)血活血，舒筋通絡(luò)；聯(lián)合淮山健脾胃，益肺腎，對泄瀉，消渴等病癥具有良好的治療效果；水牛角川牛膝共發(fā)揮涼血止血，清熱解毒，活血通經(jīng)，利尿通淋之功效。與西藥聯(lián)合使用可顯著提高治療效果并增加2種藥物的協(xié)同作用，使患者遠(yuǎn)期生存率與生活質(zhì)量得到顯著提高并降低并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生概率，聯(lián)合用藥時還能彌補(bǔ)西藥治療用藥間歇期不能達(dá)到有效濃度的不足。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療PBC，可有效改善患者臨床癥狀及體征，改善生化指標(biāo)，提免疫調(diào)節(jié)水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得應(yīng)用于臨床。

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