恙蟲病嚴(yán)重程度與血清降鈣素原水平的相關(guān)性

李久榮，劉 群，陳春成，馬愛平

1廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建廈門 361003 2廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，福建廈門 361004

恙蟲病是由恙蟲病東方體感染引起的自然疫源性疾病，主要分布在東亞、東南亞及澳大利亞北部地區(qū)[1- 2]，我國主要分布于福建、云南、海南、廣東、廣西等地[3]。以鼠類為主要傳染源，經(jīng)恙螨幼蟲叮咬而傳人。其臨床特征主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、焦痂或潰瘍形成、淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大，可引起多器官功能受損、衰竭，甚至死亡[4]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素前體，是一種在臨床上主要用于細(xì)菌感染監(jiān)測的生物指標(biāo)[5]。有研究顯示，PCT與恙蟲病的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)[6]，但關(guān)于恙蟲病嚴(yán)重程度與血清PCT水平之間的關(guān)系，目前鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析了58例恙蟲病患者的臨床資料，探討了恙蟲病嚴(yán)重程度與血清PCT水平之間的關(guān)系。

資料和方法

資料來源2016年1月至2017年10月在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院并具有完整臨床資料的恙蟲病患者58例，均經(jīng)廈門市疾病預(yù)防控制中心確診，收集患者的基本信息、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、動(dòng)脈血?dú)夥治?及輔助檢查(胸片或胸部CT)，其中，實(shí)驗(yàn)室檢查和相關(guān)輔助檢查均在患者入院后24 h內(nèi)進(jìn)行，抽血檢查部分在30 min至2 h內(nèi)完成。本研究經(jīng)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國疾病預(yù)防控制中心頒布的恙蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)：流行季節(jié)、流行地區(qū)發(fā)病季節(jié)，草地等野外活動(dòng)史，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹、特征性焦痂或潰瘍，血清外斐試驗(yàn)陽性或間接免疫熒光試驗(yàn)陽性，多西環(huán)素類藥物治療后24 h體溫下降[7]。

血清PCT檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，使用羅氏Cobas6000自動(dòng)分析儀及原裝PCT試劑盒(貨號：17750604)，檢測范圍為0.02～100.00 ng/ml，PCT≥0.05 ng/ml為陽性。

血清恙蟲病抗體檢測清晨采患者外周靜脈血3 ml，置于干燥促凝管，送廈門市疾病預(yù)防控制中心以膠體金法檢測(傷寒、副傷寒及變形菌OX19，OX2、OXK診斷菌液，貨號：20160801)。

恙蟲病嚴(yán)重程度評估參照文獻(xiàn)[8]，將恙蟲病病情分為4級：Ⅰ級：僅有發(fā)熱癥狀；Ⅱ級：發(fā)熱伴有1、2種臨床征象；Ⅲ級：發(fā)熱伴有3、4種臨床征象；Ⅳ級：發(fā)熱伴5種臨床征象。其中，臨床征象包括血小板降低、肝功能損害、蛋白尿、肺和循環(huán)功能損害等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)來表示，多組間的比較采用Kruskal-Wallis法秩和檢驗(yàn)，兩兩比較使用Wilconxon秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況58例患者中，男41例，女17例，平均年齡(45.5±16.8)歲(4～79歲)。58例患者均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，其中，咳嗽5例，咳痰3例，胸悶3例，呼吸困難1例，頭痛3例，腹瀉2例，嘔吐2例，浮腫1例，皮疹5例，焦痂22例，機(jī)械通氣9例，死亡4例。

各級別恙蟲病患者資料58例患者中，Ⅰ、Ⅱ級均為17例，Ⅲ級11例，Ⅳ級13例；有4例死亡，其中1例為Ⅲ級，3例為Ⅳ級；各級別組均為男性多于女性，各級別組患者在年齡(F=0.618，P=0.606)、出現(xiàn)癥狀至醫(yī)院就診時(shí)間(F=1.744，P=0.169)和住院天數(shù)(F=0.398，P=0.755)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

PCT水平58例患者的PCT水平在0.03～100.00 ng/ml間，其中，男性中位PCT水平為0.59(0.20，1.36)ng/ml，女性中位PCT水平為0.33(0.24，0.96)ng/ml；Ⅳ級患者的中位PCT水平為2.60(1.33，61.08)ng/ml，明顯高于Ⅰ級患者的0.24(0.10，0.33)ng/ml(Z=-4.63，P=0.000)、Ⅱ級患者的0.29(0.21，0.51)ng/ml(Z=-4.63，P=0.000)和Ⅲ級患者的1.33(0.89，2.41)ng/ml(Z=-2.09，P=0.040)；Ⅲ級患者的PCT水平亦明顯高于Ⅰ級患者(Z=-4.16，P=0.000)和Ⅱ級患者(Z=-3.83，P=0.000);I級和II級患者之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z= -1.37,P=0.170)。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，PCT水平與恙蟲病嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)性(r=0.804，P=0.000)(圖1)。

討 論

我國自從1948年報(bào)道首例恙蟲病以來，流行強(qiáng)度呈逐年增加的趨勢[9- 10]。恙蟲病是發(fā)熱性疾病中一個(gè)很重要的組成部分，當(dāng)患者缺乏典型的焦痂臨床表現(xiàn)時(shí)，常被廣大醫(yī)務(wù)者忽視[11- 12]。恙蟲病如果治療不及時(shí)，往往會(huì)發(fā)生多器官功能衰竭，嚴(yán)重者甚至?xí)劳鯷13]。因此，對于恙蟲病的診治需要及時(shí)。目前臨床上常用的實(shí)驗(yàn)室診斷方法有凝集法、膠體金法及間接免疫熒光檢測恙蟲病抗體，凝集法敏感度和特異度不高，而間接免疫熒光檢測盡管敏感度及特異度較高，但對儀器及檢驗(yàn)人員要求較高，受限條件較多，不易普及。膠體金法具有方便快捷、特異敏感、穩(wěn)定性強(qiáng)、不需要特殊設(shè)備等優(yōu)點(diǎn)，故而特別適合于廣大基層檢驗(yàn)人員以及大批量檢測和大面積普查等，是我國恙蟲病診斷的推薦方法。因此，對于發(fā)熱患者，如果是在恙蟲病流行季節(jié)、流行地區(qū)(如福建省為夏季)，患者有草地等野外活動(dòng)史，那么，即使患者沒有典型的焦痂或潰瘍，也應(yīng)該考慮恙蟲病的可能，及時(shí)抽取血液標(biāo)本送檢。由于恙蟲病的基本病理改變是廣泛的小血管炎，導(dǎo)致組織器官充血、水腫，細(xì)胞變性壞死，臨床上表現(xiàn)為不同程度的器官功能損害、衰竭。本研究根據(jù)患者器官受累數(shù)量及程度，分為不同級別，其中較重患者中出現(xiàn)不同程度血小板下降，呼吸功能衰竭從而需要機(jī)械通氣，這可能與小血管炎有關(guān)。因此，需要早期識別恙蟲病患者嚴(yán)重程度，但目前臨床上缺乏相關(guān)客觀指標(biāo)。有研究認(rèn)為，PCT與恙蟲病的發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)[6]。

PCT：降鈣素原

PCT：procalcitonin

圖1PCT水平與恙蟲病嚴(yán)重程度相關(guān)性分析(r=0.804，P=0.000)

Fig1Correlation analysis between PCT level and the severity of scrub typhus (r=0.804，P=0.000)

表 1 各級別恙蟲病患者基本資料Table 1 Baseline characteristics of scrub typhus patients in different grade groups

PCT是降鈣素的前體，是由116個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，由甲狀腺C細(xì)胞分泌產(chǎn)生。正常機(jī)體血漿中PCT含量極低，一般低于0.1 ng/ml[14]。細(xì)菌感染時(shí)，血清PCT在4 h后開始升高，8～24 h達(dá)到高峰[15]。本研究所有患者的PCT送檢血液標(biāo)本均在入院后30 min至2 h內(nèi)完成，可最大程度降低因標(biāo)本采集時(shí)間不同而導(dǎo)致患者PCT水平差異。恙蟲病患者血清PCT亦可以升高。國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道48例恙蟲病患者，所有患者血清PCT明顯升高[16]。印度學(xué)者分析了86例恙蟲病患者，其中PCT>2 ng/ml者59例[17]。

本組資料中，男性所占比例較高，推測可能與男性更喜歡野外活動(dòng)有關(guān)。臨床檢查主要表現(xiàn)在血小板降低、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、蛋白尿、心肌酶升高、肺部受累等。將恙蟲病病情分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級4級后發(fā)現(xiàn)，分級越高，患者血清PCT水平越高，分級與PCT水平呈顯著正相關(guān)，其中Ⅳ級患者較其他3級患者均明顯升高，提示血清PCT水平與恙蟲病患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，血清PCT水平可作為評估恙蟲病患者病情嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)。印度一項(xiàng)研究報(bào)道，危重恙蟲病患者死亡率達(dá)23.8%[17]。本研究Ⅳ級患者中，有3例患者死亡，死亡率達(dá)23.1%，與之類似。因此，對于PCT水平較高的患者，即使在沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下，也應(yīng)該引起醫(yī)務(wù)人員及患者家屬的重視，從而最大程度降低死亡率。

本研究存在以下局限性：(1)回顧性研究，難免會(huì)產(chǎn)生信息偏倚。(2)研究對象人數(shù)有限，得出的結(jié)論可能不全面。今后尚需進(jìn)一步研究來驗(yàn)證PCT在恙蟲病病情評價(jià)中的作用。

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