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    樹(shù)突狀細(xì)胞在天灸發(fā)泡免疫調(diào)節(jié)中的作用探討

    2017-12-28 02:07:00焦俊玥俞倩麗施昌飄張江松姜碩林咸明
    上海針灸雜志 2017年12期
    關(guān)鍵詞:天灸免疫調(diào)節(jié)樹(shù)突

    焦俊玥,俞倩麗,施昌飄,張江松,姜碩,林咸明

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    樹(shù)突狀細(xì)胞在天灸發(fā)泡免疫調(diào)節(jié)中的作用探討

    焦俊玥,俞倩麗,施昌飄,張江松,姜碩,林咸明

    (浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,杭州 310053)

    天灸發(fā)泡作為中醫(yī)經(jīng)典的外治法,對(duì)哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫紊亂疾病具有較滿意的療效,也反映了該療法具有一定的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。皮膚免疫系統(tǒng)在皮膚受到刺激時(shí)能激活人體固有免疫或獲得性免疫,其中樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)是獲得性免疫相關(guān)的主要細(xì)胞。該文從DC的分類和作用,特別是天灸發(fā)泡后局部皮膚DC的分化、遷移和成熟等角度,探討天灸發(fā)泡后局部皮膚中DC發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的可能作用途徑,為天灸發(fā)泡局部皮膚免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究提供參考。

    天灸;發(fā)泡療法;免疫系統(tǒng);樹(shù)突狀細(xì)胞;免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

    天灸發(fā)泡是中醫(yī)外治法中的一種,常使用辛溫發(fā)散、對(duì)皮膚刺激較強(qiáng)、具有“引赤發(fā)泡”作用的中藥,制作成膏劑或酊劑之類,貼于穴位或患處,使皮膚局部潮紅、充血,自覺(jué)燒灼,甚至起泡而起到治療作用。天灸發(fā)泡法,又稱“發(fā)泡灸”,對(duì)治療過(guò)敏性鼻炎、哮喘、關(guān)節(jié)炎等免疫紊亂疾病療效顯著,但天灸發(fā)泡作用于局部皮膚的療效機(jī)制有待進(jìn)一步研究?!捌つw免疫系統(tǒng)”(skin immune system,SIS)描述了皮膚中產(chǎn)生免疫應(yīng)答相關(guān)細(xì)胞相互作用的復(fù)雜性,說(shuō)明皮膚除了物理屏障外也具有免疫屏障,是具有特異性免疫的器官,其中樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)是一種重要的專職抗原呈遞細(xì)胞,DC與其亞型在SIS中與獲得性免疫相關(guān)[1],又因天灸發(fā)泡作用于局部皮膚,故本文將對(duì)DC在天灸發(fā)泡免疫調(diào)節(jié)中的作用進(jìn)行探討。

    1 天灸發(fā)泡局部皮膚變化

    斑蝥是天灸發(fā)泡的常用藥物,使用斑蝥天灸發(fā)泡皮膚會(huì)首先出現(xiàn)發(fā)紅、灼熱等刺激感,而后皮膚出現(xiàn)大小不等的水泡,從而產(chǎn)生療效。天灸發(fā)泡作用于局部皮膚淺層,皮膚中DC主要位于表皮層與真皮層,天灸發(fā)泡可能影響局部皮膚DC變化。斑蝥素溶解發(fā)泡模型的人體研究顯示,24 h前,泡液以中性粒細(xì)胞為主,隨時(shí)間變化,24 h開(kāi)始則以單核巨噬細(xì)胞為主,其次是DC,至72 h時(shí),細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯變化,但有總的下降趨勢(shì)[2-3],呈現(xiàn)為在24 h開(kāi)始的一個(gè)由單核細(xì)胞介導(dǎo)的恢復(fù)期時(shí)相變化。局部泡液和外周血的總變化趨勢(shì)具有一致性,中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、DC比生理狀態(tài)明顯增多,皮膚有典型的紅腫熱痛的炎癥表現(xiàn)[4],說(shuō)明天灸發(fā)泡的治療作用可能是處于局部皮膚炎癥狀態(tài)下產(chǎn)生的自身免疫應(yīng)答。鄒曉軍等[5]使用斑蝥酊發(fā)泡研究發(fā)現(xiàn),泡液中主要成分也是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、DC,與外周血相比變化最顯著的是DC,其含量是外周血中的3~10倍,其中CD11c﹢DC是外周血的7.6倍,CD123﹢DC是外周血的2.8倍,說(shuō)明天灸發(fā)泡可能通過(guò)促進(jìn)皮膚局部DC的募集和分化成熟而起到免疫調(diào)節(jié)作用。

    2 皮膚免疫系統(tǒng)中樹(shù)突狀細(xì)胞的特點(diǎn)及作用

    2.1 皮膚免疫系統(tǒng)

    SIS表現(xiàn)為皮膚免疫應(yīng)答相關(guān)細(xì)胞的復(fù)雜相互作用,在皮膚穩(wěn)態(tài)和受到刺激時(shí)能促使皮膚啟動(dòng)人體固有免疫和獲得性免疫。皮膚內(nèi)細(xì)胞除淋巴結(jié)組織外都屬于SIS,其主要作用細(xì)胞分為兩大類,固有免疫相關(guān)細(xì)胞和獲得性免疫相關(guān)細(xì)胞,主要與固有免疫相關(guān)的細(xì)胞有肥大細(xì)胞、組織巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、角朊細(xì)胞,主要與獲得性免疫相關(guān)的細(xì)胞有朗格漢斯細(xì)胞(langerhans cell,LC)、組織DC、T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞[1,6]。其中LC是特殊的DC,故皮膚局部的獲得性免疫調(diào)節(jié)與DC密切相關(guān)。

    2.2 局部皮膚中樹(shù)突狀細(xì)胞的特點(diǎn)及作用

    DC是唯一能直接激活初始T細(xì)胞的APC,是獲得性免疫和固有免疫的橋梁,未成熟DC具有很強(qiáng)的遷移能力,能攝取抗原遷移至淋巴結(jié),受刺激時(shí)DC成熟高表達(dá)經(jīng)典的MHCⅡ類分子,遞呈抗原并激活幼稚T細(xì)胞,促進(jìn)T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用[7]。根據(jù)現(xiàn)有研究,筆者將局部皮膚中DC根據(jù)來(lái)源歸納分為三大類,經(jīng)典或傳統(tǒng)骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(conventional DC,cDC)、漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(plasmacytoid DC,pDC)和來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的單核細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(monocyte-derived DC,moDC)[8]。cDC和pDC在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下產(chǎn)生,參與免疫耐受、獲得性免疫或固有免疫,而moDC主要在炎癥條件下產(chǎn)生參與炎癥狀態(tài)免疫應(yīng)答[9]。

    皮膚受刺激時(shí),局部皮膚DC作用主要也是激活T細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)免疫調(diào)節(jié),但皮膚中DC還能調(diào)控局部皮膚角朊細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,促進(jìn)受刺激的局部皮膚提高抗菌能力和傷口愈合能力。穩(wěn)態(tài)皮膚中cDC在表皮有分部,并在表皮與真皮交界處的真皮淺層形成細(xì)胞網(wǎng),向真皮深層逐漸減少[10],而pDC和moDC一般存在于血循環(huán)中,當(dāng)局部皮膚受到刺激后pDC和moDC會(huì)遷移至受刺激皮膚局部進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)作用,同時(shí)定居在局部皮膚的cDC亦會(huì)直接進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)作用。有研究表明,人體發(fā)泡液的DC亞型主要是CD11c﹢、CD141﹢、CD123﹢[3,5],CD11c﹢、CD141﹢是cDC的表面標(biāo)記物, CD123﹢是pDC表面標(biāo)記物,但轉(zhuǎn)錄組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)真皮moDC和cDC特征相似、功能相近[11],兩者難以鑒別,故天灸發(fā)泡起主要免疫調(diào)節(jié)作用的可能是與影響cDC、pDC、moDC有關(guān)。

    3 天灸發(fā)泡影響局部皮膚樹(shù)突狀細(xì)胞的可能作用途徑

    天灸發(fā)泡后DC遷移至局部肌膚,并分化成熟,啟動(dòng)相關(guān)免疫應(yīng)答可能是天灸發(fā)泡發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的基本作用機(jī)制,盡管DC的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制類似,但其遷移和作用途徑皆有差異,例如真皮cDC遷移通過(guò)上調(diào)CCR7,最終定位于濾泡間區(qū)和B細(xì)胞小囊下的克隆區(qū),LC則是下調(diào)鈣粘蛋白-E使之與表皮細(xì)胞分離,到達(dá)深副皮質(zhì)區(qū)的T細(xì)胞區(qū)[12-13],天灸發(fā)泡影響的局部皮膚的DC可能通過(guò)三大途徑發(fā)揮免疫作用(見(jiàn)圖1)。

    3.1 cDC介導(dǎo)的獲得性免疫

    cDC在皮膚中因其所在部位不同分為位于真皮的cDC和位于表皮的LC,其中成年小鼠中真皮cDC又分為兩種亞型,XC趨化因子受體1陽(yáng)性(XCR1﹢)cDC1和CD11b﹢cDC2[14]。

    cDC1主要通過(guò)DC的共生或共棲物產(chǎn)生特殊的皮膚免疫,皮膚刺激時(shí),通過(guò)皮膚附件或可溶性因子獲得表皮共生菌遞呈抗原,在淋巴結(jié)內(nèi)激活CD8﹢T細(xì)胞,共生特異性的CD8﹢T細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)分泌IL-17,499移至皮膚的CD8﹢T細(xì)胞在局部受CD11b﹢DC(這種DC既不是moDC也不是cDC2)分泌的IL-1調(diào)節(jié),促進(jìn)IL-17分泌,從而提高皮膚局部角朊細(xì)胞的抗菌防御能力[15](圖1)。cDC2能受角朊細(xì)胞表達(dá)的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞激活產(chǎn)生Th2免疫應(yīng)答(圖1),且研究表明LC的遷移能力與cDC2相關(guān),說(shuō)明cDC2同時(shí)可能有促進(jìn)LC募集至皮膚局部的能力,進(jìn)而促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)[16]。

    LC在嚴(yán)重炎癥刺激下,LC會(huì)由來(lái)自血液的Ly-6Chi單核細(xì)胞補(bǔ)充[17],雖然LC在炎癥刺激下與moDC同源,但兩者有明顯差異性,LC像肝臟的枯否細(xì)胞和大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞一樣具有組織特異性[11,18]。LC抑制或激活免疫作用由環(huán)境刺激決定[19],非炎癥刺激下,LC通過(guò)含有鈣黏蛋白-E的緊密連接固定于角朊細(xì)胞上,不具備遷移能力[20],LC受刺激遷移成熟后通過(guò)脂質(zhì)類和蛋白類兩類途徑遞呈抗原,前者通過(guò)伯貝克顆粒與CD1共同作用,后者以MHCⅡ類分子遞呈抗原,促進(jìn)T細(xì)胞繁殖[21](圖1),誘導(dǎo)效應(yīng)性免疫進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。

    天灸發(fā)泡可能通過(guò)影響cDC中cDC1和LC不斷遷移成熟,從而遞呈抗原激活幼稚T細(xì)胞,誘發(fā)獲得性免疫而發(fā)揮細(xì)胞免疫作用。由于cDC1主要表達(dá)CD103[15],人真皮內(nèi)CD141﹢與鼠CD103﹢細(xì)胞作用相當(dāng)[22],故鼠CD103﹢cDC1作用可能相當(dāng)于人CD141﹢DC;又因天灸發(fā)泡主要作用于皮膚淺層,人體泡液中DC亞型主要有CD141﹢,故天灸發(fā)泡可能主要影響人體CD141﹢DC與LC發(fā)揮免疫作用。

    圖1 天灸發(fā)泡影響局部皮膚樹(shù)突狀細(xì)胞的可能作用途徑

    3.2 pDC介導(dǎo)的固有免疫及獲得性免疫

    pDC被認(rèn)為是介導(dǎo)固有免疫的重要細(xì)胞,但近年研究發(fā)現(xiàn)pDC也能促進(jìn)獲得性免疫[23]。穩(wěn)態(tài)條件下pDC在皮膚中幾乎沒(méi)有分布,而是從骨髓直接進(jìn)入外周血循環(huán),當(dāng)皮膚受刺激后,pDC能遷移至皮膚內(nèi),釋放干擾素a(INF-a),進(jìn)而促進(jìn)DC成熟并遞呈抗原給T細(xì)胞,產(chǎn)生Th1、Th17為主的保護(hù)性細(xì)胞免疫應(yīng)答,同時(shí)分泌成纖維細(xì)胞促進(jìn)傷口的恢復(fù)[24](圖1)。pDC可能在天灸發(fā)泡后從外周血募集到局部皮膚,分泌大量Ⅰ型IFN促進(jìn)固有免疫,并通過(guò)Th1、Th17發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用及促進(jìn)成纖維細(xì)胞等生成輔助傷口修復(fù)。

    3.3 moDC介導(dǎo)的炎癥狀態(tài)下的免疫應(yīng)答

    來(lái)源于血液的Ly-6Chi單核細(xì)胞,在皮膚炎癥時(shí)大量產(chǎn)生moDC,CCR2﹢moDC在CCR5的協(xié)同作用下,通過(guò)毛囊區(qū)募集至炎癥皮膚局部[11,25]。病理性炎癥時(shí),moDC會(huì)分化成炎癥DC(infDC)主要產(chǎn)生以下三種類cDC的免疫作用,分泌INF-g激活幼稚T細(xì)胞促進(jìn)Th1細(xì)胞免疫;誘導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答;激活CD4﹢記憶T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、23誘導(dǎo)CD4﹢T細(xì)胞分化成Th17,促進(jìn)Th17型免疫應(yīng)答[11,25-26](圖1)。天灸發(fā)泡后造成炎癥,可能導(dǎo)致moDC大量增多,促進(jìn)IFN-g分泌,從而促進(jìn)Th1和Th17型免疫應(yīng)答,而發(fā)揮天灸發(fā)泡的免疫調(diào)節(jié)作用。

    基于天灸發(fā)泡后局部皮膚DC免疫調(diào)節(jié)作用的研究現(xiàn)狀,筆者認(rèn)為有以下幾個(gè)值得關(guān)注的方面,第一,天灸發(fā)泡涉及的皮膚層次及對(duì)不同層次的DC的影響,通常認(rèn)為天灸發(fā)泡造成的皮膚損傷只在表皮層,但發(fā)泡泡液中含有來(lái)自真皮的DC表型,如人體中cDC與moDC都表達(dá)CD11c﹢,cDC2與pDC表達(dá)CD141﹢[27-28],且既往研究對(duì)皮膚局部觀察較少。第二,天灸發(fā)泡在治療過(guò)敏性疾病時(shí)對(duì)皮膚DC的影響,cDC和moDC都能促進(jìn)Th2分泌,而Th2分泌增多功能亢進(jìn)則是造成過(guò)敏性疾病的公認(rèn)機(jī)制,過(guò)敏性皮炎時(shí)皮膚局部TSLP表達(dá)增高而cDC2能和TSLP產(chǎn)生應(yīng)答促進(jìn)Th2分化,亦有研究發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性哮喘的發(fā)作與DC密切相關(guān)[29-31],而天灸發(fā)泡治療哮喘療效顯著,有研究表明天灸發(fā)泡能抑制肺部DC表達(dá)從而抑制哮喘發(fā)作[32],天灸發(fā)泡可能通過(guò)干預(yù)DC而起到良性調(diào)節(jié)作用,從而治療過(guò)敏性疾病。第三,天灸發(fā)泡法與非發(fā)泡法療效差異是否與影響DC相關(guān),在不同發(fā)泡灸量治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究中,使用不同劑量的斑蝥進(jìn)行鋪灸治療發(fā)現(xiàn),發(fā)泡組療效明顯優(yōu)于非發(fā)泡組,不同的灸量發(fā)泡程度與療效皆有差異,但其作用機(jī)制尚不明確[33]。第四,發(fā)泡液中單核細(xì)胞增多是否與DC募集和分化成熟有關(guān),單核細(xì)胞在一定條件下可以轉(zhuǎn)化成LC和moDC,發(fā)泡24 h后,發(fā)泡液的成分以單核巨噬細(xì)胞為主,且DC大量募集,這一變化是否具有相關(guān)性。第五,由于人和鼠的皮膚免疫細(xì)胞有差異,例如常用來(lái)區(qū)分淋巴與非淋巴來(lái)源的CD11b﹢并不能區(qū)分moDC和cDC2[8],用鼠的研究解釋人DC表型及作用可能會(huì)有失準(zhǔn)確性,并且現(xiàn)有研究的人體發(fā)泡實(shí)驗(yàn)樣本量小,結(jié)論是否具有重復(fù)性也有待證實(shí)。

    綜上所述,天灸發(fā)泡對(duì)DC的影響顯著,能促進(jìn)局部皮膚DC的募集與成熟,并可能通過(guò)cDC介導(dǎo)的獲得性免疫、pDC介導(dǎo)的固有免疫及獲得性免疫、moDC介導(dǎo)的炎癥狀態(tài)下的免疫應(yīng)答三大途徑而起到免疫調(diào)節(jié)作用,由于發(fā)泡液中cDC和moDC表面標(biāo)記物的DC變化最顯著,故主要起免疫調(diào)節(jié)作用的可能是cDC和moDC。天灸發(fā)泡這一作用于體表經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的中醫(yī)經(jīng)典外治法,其局部的免疫調(diào)節(jié)啟動(dòng)機(jī)制與針灸和艾灸皆有差別,天灸發(fā)泡的外周與中樞免疫調(diào)節(jié)作用聯(lián)動(dòng)機(jī)制也十分復(fù)雜,而DC不僅在局部皮膚和血液中有分布,并且在外周組織中與腦組織內(nèi)皆有分布,但DC又具有遷移能力,故天灸對(duì)局部皮膚DC的影響值得進(jìn)一步深入研究。

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    Study on the Role of Dendritic Cells in Immune Regulation in Blistering Moxibustion

    -,-,-,-,,-.

    3,310053,

    As a classical external treatment of traditional Chinese medicine, blistering moxibustion has significant curative effect on asthma, rheumatoid arthritis and other immune disorders, which suggests that it has certain immunoregulation effect. When stimulated, skin immune system evokes innate immune or acquired immune systems, including dendritic cells (DC), a type of crucial cell related to acquired immunity. From the classification and function of DC, especially the differentiation, migration and maturation of DC in local skin after blistering moxibustion. This article was to discuss the possible ways of immunoregulation of DC in local skin after blistering moxibustion, so as to provide reference for the study on immunoregulatory mechanism of blistering moxibustion.

    Vesiculation moxibustion; Blistering therapy; Immune system; Dendritic cells; Immunoregulatory mechanism

    1005-0957(2017)12-1500-05

    R2-03

    A

    10.13460/j.issn.1005-0957.2017.12.1500

    2017-08-20

    浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃青年基金項(xiàng)目(2014ZQ011);全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目[國(guó)中醫(yī)藥人教發(fā)(2013)47號(hào)]

    焦俊玥(1993—),女,2016級(jí)碩士生,Email:jiaojy1993@hotmail.com

    林咸明(1966—),男,教授,研究方向?yàn)獒樉闹委熌X病的基礎(chǔ)與臨床研究,Email:linxianming66@126.com

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