丹紅注射液聯合前列腺素E對急性胰腺炎患者微循環(huán)的影響

張 穎, 袁 杉, 汪 陽

(陜西省西安市中心醫(yī)院, 陜西 西安, 710003)

丹紅注射液聯合前列腺素E對急性胰腺炎患者微循環(huán)的影響

張 穎, 袁 杉, 汪 陽

(陜西省西安市中心醫(yī)院, 陜西 西安, 710003)

目的探討丹紅注射液聯合前列腺素E對急性胰腺炎患者微循環(huán)的影響。方法選取急性胰腺炎患者70例，隨機分為觀察組、對照組各35例，對照組給予常規(guī)治療，觀察組輔以丹紅注射液+前列腺素E, 對比2組治療前后總血管密度(TVD)、灌注血管密度(PVD)、灌注血管比例(PPV)、微血管流動指數(MFI), 記錄其腹部癥狀消失時間、急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)、血清淀粉酶、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)水平變化，比較2組內皮素(ET)、前列腺素I2(PGI2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。結果觀察組治療后PVD、PPV、MFI均顯著高于對照組(P<0.05); 觀察組治療后腹部癥狀消失時間短于對照組, APACHEⅡ評分、血清淀粉酶、D-D、FIB顯著低于對照組(P<0.05); 治療后觀察組血清ET、TNF-α、IL-6、hs-CRP顯著低于對照組，而PGI2較對照組顯著增加(P<0.05); 治療后觀察組中轉手術率、不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。結論丹紅注射液聯合前列腺素E輔助治療急性胰腺炎可明顯改善患者微循環(huán)及內皮功能、凝血功能，降低炎癥因子水平，改善預后。

丹紅注射液; 前列腺素E; 急性胰腺炎; 微循環(huán)

急性胰腺炎(AP)是各種病因導致胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫出血甚至壞死的炎癥反應，為臨床常見急腹癥之一[1-2]。研究[3-4]表明，胰腺微循環(huán)在AP發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要角色，同時缺血再灌注損傷、內皮功能下降及炎癥介質等均參與AP微循環(huán)障礙中，因此可選擇改善微循環(huán)的藥物進行治療。丹紅注射液為經典活血化瘀方劑，由丹參及紅花2種藥效成分組成，具有活血化瘀、通脈舒絡功效，可顯著改善經皮冠狀動脈介入術后冠脈微循環(huán)，減少ET水平，而前列腺素E有擴張血管、保護血管內皮細胞、改善微循環(huán)和組織灌注作用，但二者聯合應用于AP中研究較少[5]。本研究分析丹紅注射液聯合前列腺素E對其微循環(huán)、內皮功能、生化功能及炎癥因子水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月—2017年4月本院收治的AP患者70例為研究對象，均符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》[6]中AP診斷標準，包括膿毒癥休克25例、重癥肺炎12例、慢阻肺急性發(fā)作8例、呼吸衰竭11例、多臟器功能障礙綜合征14例。納入標準: ① 符合以下3項中至少2項: 入院時腹痛、惡心、嘔吐; 檢查發(fā)現血清淀粉酶和或脂肪酶活性高于正常上限值3倍; 腹部影像學檢查符合AP影像學改變; ② 明確AP診斷基礎上出現臟器衰竭、胰腺壞死、膿腫或假性囊腫等局部并發(fā)癥，APACHEⅡ評分≥8分，病情嚴重程度分級為重度; ③ 知情同意本研究并簽署知情同意書。排除標準: ①有前列腺素藥物過敏史或入院前已使用過前列腺素藥物者; ② 合并嚴重心、肝、腎、高血壓及免疫基礎疾病者; ③ 疑合并胰腺或膽道惡性腫瘤者; ④慢性胰腺炎及病歷資料記錄不完整者。隨機分為觀察組、對照組各35例，觀察組中男25例，女10例; 年齡30～62歲，平均(46.10±0.17)歲; 發(fā)病至就診時間2～20 h，平均(11.10±0.14) h; 病因: 酒精性16例，膽源性15例，其他4例。對照組中男24例，女11例; 年齡31～60歲，平均(46.13±0.15)歲; 發(fā)病至就診時間3～19 h, 平均(11.05±0.17) h; 病因: 酒精性15例，膽源性16例，其他4例。2組在性別、年齡、病程、病因等一般資料方面比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

入院后所有患者均禁食禁水、止痛、監(jiān)測生命體征，同時對照組靜脈補液維持水電解質酸堿平衡，給予腸道益生菌制劑、抗生素抗感染、抑制胰酶活性，并給予維生素、葡萄糖、氨基酸全胃腸外營養(yǎng)治療，熱量由糖、脂肪及蛋白質以6︰2︰2比例提供，連續(xù)干預14 d。觀察組在對照組基礎上予以丹紅注射液(國藥準字Z20026866, 步長制藥)40 mL, 加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250 mL后緩慢靜脈滴注, 1次/d, 連用14 d, 同時予以前列腺素E1(廈門星鯊制藥, 100μg/支，批號20130515)1支/次，溶于500 mL注射用生理鹽水后靜脈滴注, 1次/d, 連續(xù)治療7 d。

1.3 微循環(huán)指標監(jiān)測

患者取仰臥位，清除口腔內分泌物后，于入組時、用藥結束后1 d應用微循環(huán)監(jiān)測儀(荷蘭)、旁流暗視野成像技術采集穩(wěn)定而清晰的舌下微循環(huán)影像，每次測定3個部位，時間為15 s，取平均值，后采用AVA3.0分析軟件(荷蘭Microvision公司)進行舌下微循環(huán)圖像半定量分析，測定其微循環(huán)參數TVD、PVD、PPV、MFI。

1.4 觀察指標

① 對比2組治療前后TVD、PVD、PPV、MFI等微循環(huán)參數; ② 記錄2組腹部癥狀消失時間及治療前后APACHEⅡ評分，患者入組時、治療結束后1 d取空腹靜脈血5 mL, 離心分離得血清后，監(jiān)測其淀粉酶(酶速率法)、D-D、FIB水平; ③取患者入組時、治療結束后1 d空腹靜脈血5 mL, 離心分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定ET、PGI2、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平; ④記錄預后情況，包括中轉開腹率、死亡率、不良反應發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件處理數據，計數資料以%表示，采取χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，行t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組治療前后微循環(huán)參數比較

治療前后2組TVD對比均無顯著差異(P>0.05); 治療后2組PVD、PPV、MFI參數均較治療前顯著增加，且觀察組PVD、PPV、MFI增加幅度顯著大于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后癥狀改善及血清相關指標比較

觀察組腹部癥狀消失時間顯著短于對照組(P<0.05); 治療后觀察組APACHE Ⅱ評分、淀粉酶、D-D、FIB水平較對照組及同組治療前顯著降低(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后微循環(huán)參數比較

與治療前比較, *P<0.05。

表2 2組治療前后癥狀改善、APACHEⅡ評分及血清相關指標比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 2組治療前后血清炎癥因子水平變化分析

治療后觀察組血清ET、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平顯著低于對照組，而其PGI2較對照組顯著升高(P<0.05)。見表3、4。

2.4 2組預后情況比較

觀察組24 d病死率與對照組比較無顯著差異(P>0.05); 觀察組中轉手術率、不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表3 2組治療前后血清炎癥因子水平變化分析

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平變化分析

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表5 2組預后情況比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

急性胰腺炎病死率達10%～30%; 其中重癥急性胰腺炎(SAP)是急性胰腺炎的特殊類型，約占所有急性胰腺炎20%, 病情兇險、并發(fā)癥多、病死率高，因此其有效治療方案是臨床研究熱點[7-9]。

微循環(huán)障礙在AP尤其是SAP發(fā)生發(fā)展中作用日益受到重視，微循環(huán)是多器官功能障礙的始動因素，其持續(xù)存在可能導致局部組織缺氧及氧攝取障礙，其中炎癥介質在微循環(huán)障礙中發(fā)揮重要作用，如ET可引起胰腺微血管持續(xù)痙攣，促進冠脈血管收縮而加重胰腺缺血，減少胰腺血流灌注，同時也能增加胰腺毛細血管通透性而促進細胞外鈣離子流入及胞內鈣離子釋放，TNF-α也是重要炎癥因子，適量TNF-α有利于白細胞移除病原體、修復損傷組織，過量TNF-α則可促進炎癥介質釋放，產生機體毒性反應，IL-6、hs-CRP、PGI1也是重要炎癥因子，PGI1具有血管舒張作用，直接擴張胰管，增加胰腺血流，改善胰腺微循環(huán)，同時瘀血水腫、血小板聚集及微血栓形成等均可加重AP微循環(huán)障礙，開放及重建微循環(huán)、維持正常胰腺供血是治療SAP的關鍵[10-12]。近年來有研究采用N-乙酰半胱氨酸、益生菌及早期腸內營養(yǎng)干預等方法治療SAP，但療效不佳[13-14]。前列腺素E為小分子多肽，有擴張血管、增加器官血流量、降低血管外周阻力作用，其中前列腺素E1為二十碳不飽和脂肪酸，可抑制多種內源性刺激引起的胰腺分泌功能，防止胰腺溶酶體內多種消化酶釋放，繼而阻止胰腺溶酶體溶解破壞，對胰腺細胞膜及細胞器穩(wěn)定性有保護作用，同時可抑制血管平滑肌細胞上游離鈣離子及交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，進而舒張血管平滑肌，改善微循環(huán); 而丹紅注射液為從中藥材丹參、紅花中提取而制成的中成藥制劑，具有活血化瘀、祛瘀生新功效及良好抗炎作用，研究[15-17]顯示丹紅注射液可顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者hs-CRP等炎癥因子水平，有利于促進新生血管生成、抗血栓、改善血管內皮功能、擴張冠狀動脈并增加冠狀動脈灌注與心肌血液供應，但其聯合前列腺素E對AP尤其是SAP患者微循環(huán)的作用較少報道。

孫良等[18]在比較丹紅注射液與黃芪注射液對重癥膿毒癥患者腎功能及微循環(huán)的影響時發(fā)現，治療后1 d丹紅注射組PVD、PPV、MFI均較治療前顯著升高，證實丹紅注射液可在一定程度上改善嚴重膿毒癥患者微循環(huán)狀態(tài)，汪月奔等[19]的研究顯示治療組用藥后第1天 PPV高于入組時，至第7天治療組PPV、MFI較常規(guī)治療組顯著增加，證實前列腺素 E1可有效改善老年嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者舌下微循環(huán)，本研究將丹紅注射液與前列腺素E1聯合應用于SAP患者中，結果顯示觀察組治療后PVD、PPV、MFI參數均高于對照組及同組治療前，而TVD在組間對比無明顯差異，這與上述研究結果相似，因而丹紅注射液聯合前列腺素E1對SAP患者微循環(huán)有較好改善作用，方劑中丹參味苦微寒為主藥，紅花味辛性溫為輔藥，兩藥相輔祛瘀生新、除邪而不傷正，現代藥理研究也表明丹紅注射液有改善微循環(huán)、多途徑抗凝溶栓、保護和促進血管內皮生長作用，聯合前列腺素E1對SAP患者微循環(huán)有較好改善作用。在作用機制方面，蔣曉嵐等[20]的研究結果顯示，治療組治療后血清淀粉酶、TNF-α、IL-6、hs-CRP、D-D、FIB及APACHEⅡ評分顯著低于對照組，因而認為前列腺素E1可能通過減輕SAP患者炎癥介質及細胞因子過度釋放，從而改善其胰腺微循環(huán)，糾正高凝狀態(tài)。張利等[21]的研究顯示丹參制劑丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合烏司他丁治療SAP后，觀察組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平及APACHEⅡ評分均較對照組明顯下降，證實丹參中有效成分丹參酮ⅡA對SAP患者胰蛋白酶活性有抑制作用，可能通過降低炎性反應及保護血管內皮功能而發(fā)揮作用。本研究結果顯示觀察組治療后APACHEⅡ評分及血清淀粉酶、D-D、FIB、ET、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯低于對照組，這與上述研究結果相似，證實丹紅注射液聯合前列腺素E可能通過降低血清淀粉酶及炎癥因子ET、TNF-α、IL-6、hs-CRP等水平，繼而改善其凝血功能及微循環(huán)，減輕急性胰腺損傷。在預后方面，楊曉東[22]的研究顯示生長抑素聯合前列腺素E治療后研究組死亡率3.3%, 低于對照組15.0%, 而本研究顯示2組死亡率隨未見顯著差異，可能與隨訪時間短及病例數少有關，但觀察組治療后中轉手術率及不良反應發(fā)生率均低于對照組，可見丹紅注射液聯合前列腺素仍對SAP患者預后有較好改善作用，具有臨床應用價值。

綜上所述，丹紅注射液聯合前列腺素E可有效改善急性胰腺炎患者微循環(huán)，可能與降低炎癥因子、抑制內皮細胞因子釋放、改善凝血功能有關，且患者預后好，值得在臨床推廣應用。

[1] Bostanci H, Sahin TT, Dikmen K, et al. Candesartan mediates microcirculation in acute necrotizing pancreatitis[J]. Bratislavské lekárske listy, 2015, 116(4): 270-275.

[2] 陳小龍, 杜工亮, 黨星波, 等. CT灌注成像對急性胰腺炎微循環(huán)變化的臨床研究[J]. 實用放射學雜志, 2015, 31(11): 1790-1793, 1806.

[3] 鄧超. 重癥急性胰腺炎中微循環(huán)障礙的研究進展[J]. 西南國防醫(yī)藥, 2015, 25(11): 1266-1268.

[4] 侯斐, 劉瑞霞, 陰赪宏, 等. 急性胰腺炎微循環(huán)障礙的發(fā)生機制及其治療進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(8): 817-820.

[5] 許新民, 崔海明, 楊靖, 等. 丹紅注射液對急性心肌梗死直接經皮冠狀動脈介入術后缺血心肌的保護作用[J]. 東南國防醫(yī)藥, 2015, 17(5): 451-454.

[6] 中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組. 急性胰腺炎診治指南(2014)[J]. 中華肝膽外科雜志, 2015, 21(1): 1-4.

[7] 黃山平, 段萬星. 急性胰腺炎病因與臨床特征的回顧性分析[J]. 中國臨床研究, 2016, 29(10): 1351-1355.

[8] 黃國飛, 陳玉祥, 李俊, 等. 重癥急性胰腺炎早期腸功能障礙與后期胰腺感染的相關性[J]. 中國臨床研究, 2017, 30(2): 185-187.

[9] Pan Z, Feng L, Long H, et al. Effects of Local Pancreatic Renin-Angiotensin System on the Microcirculation of Rat with Severe Acute Pancreatitis[J]. The Korean journal of physiology, 2015, 19(4): 299-307.

[10] 侯斐, 劉瑞霞, 陰赪宏, 等. 炎癥介質在急性胰腺炎微循環(huán)障礙中的作用[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志, 2015, 14(16): 1399-1401.

[11] 李英, 韓麗, 崔利鋒, 等. 降鈣素原和C反應蛋白在急性胰腺炎病情及預后評估中的應用價值[J]. 醫(yī)學臨床研究, 2015, 32(4): 715-717, 718.

[12] 劉秀霞, 費文萍. 伴高脂血癥的老年急性胰腺炎患者C反應蛋白的檢測意義[J]. 湖南師范大學學報: 醫(yī)學版, 2016, 13(2): 78-80.

[13] 張瑞堅, 彭彥輝, 脫紅芳, 等. N-乙酰半胱氨酸改善重癥急性胰腺炎胰腺微循環(huán)的研究[J]. 中國現代普通外科進展, 2015, 18(5): 352-356.

[14] 張俊爍, 周家德, 彭淮都, 等. 益生菌聯合早期腸內營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎患者腸道免疫功能的影響[J]. 中國臨床研究, 2016, 29(1): 55-58.

[15] 紀柏, 陳麗宇, 劉亞輝, 等. 前列腺素E1輔助治療輕中度急性胰腺炎的臨床分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(1): 123-126.

[16] 冷沁, 戴榕, 劉纓紅, 等. 丹紅注射液對心肌梗死患者微循環(huán)狀態(tài)相關指標的影響[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2017, 21(3): 6-8.

[17] 郝慧斌. 辛伐他汀聯合丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛患者血清超敏C反應蛋白及血流變的影響[J]. 中國綜合臨床, 2015, 31(5): 410-413.

[18] 孫良, 李丕寶, 孫先義, 等. 丹紅注射液與黃芪注射液對重癥膿毒癥患者腎功能及微循環(huán)的影響[J]. 山東醫(yī)藥, 2015, 55(29): 92-93, 94.

[19] 汪月奔, 虞意華, 劉秉宇, 等. 前列腺素E1對老年嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者舌下微循環(huán)的作用[J]. 中國臨床藥學雜志, 2016, 25(3): 137-140.

[20] 蔣曉嵐, 楊帆, 曾慶華, 等. 前列腺素E1治療重癥急性胰腺炎的臨床研究[J]. 西部醫(yī)學, 2016, 28(7): 953-956.

[21] 張利. 丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者炎癥及血管內皮功能的影響[J]. 河北醫(yī)藥, 2016, 38(9): 2923-2926.

[22] 楊曉東. 生長抑素聯合前列腺素E對急性胰腺炎患者微循環(huán)的改善作用及臨床療效分析[J]. 中國中西醫(yī)結合消化雜志, 2015, 23(6): 397-400.

EffectofDanhonginjectioncombinedwithprostaglandinEonmicrocirculationinpatientswithacutepancreatitis

ZHANGYing,YUANShan,WANGYang

(Xi'anCentralHospital,Xi′an,Shaanxi, 710003)

ObjectiveTo investigate the effect of Danhong injection combined with prostaglandin E on microcirculation in patients with acute pancreatitis (AP).MethodsA total of 70 patients with AP admitted to our hospital were enrolled in the study and were randomly divided into observation group and control group, with 35 cases in each group. The control group was given conventional treatment, while the observation group were additionally treated with Danhong injection and prostaglandin E. The total vascular density (TVD), perfusion vessel density (PVD), the proportion of perfusion vessels (PPV) and microvascular flow index (MFI) were compared between the two groups before and after treatment. The time of abdominal symptoms disappearing, acute physiology and chronic health score (APACHE Ⅱ score), serum amylase, D-dimer (D-D) and fibrinogen (FIB) levels were recorded. Levels of endothelin (ET), prostaglandin I2(PGI2), tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP) were compared between the two groups and the prognosis was recorded.ResultsAfter treatment, the PVD, PPV and MFI of observation group were significantly higher than those of the control group (P<0.05). The disappearing time of abdominal symptoms in observation group after treatment was shorter than that in the control group, and APACHE Ⅱ score, levels of serum amylase, D-D and FIB were lower than those in the control group (P<0.05). After treatment, the levels of serum ET, TNF-α, IL-6 and hs-CRP in observation group were lower than those in the control group, and PGI2level was higher than that in the control group (P< 0.05). After treatment, the rate of conversion to operation and the incidence of adverse reactions in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05).ConclusionThe application of Danhong injection combined with prostaglandin E in the treatment of AP can significantly improve the microcirculation, endothelial function and coagulation function, reduce the levels of inflammatory factors and improve the prognosis.

Danhong injection; prostaglandin E; acute pancreatitis; microcirculation

2017-06-28

陜西省科技攻關項目(2013K16)

R 657.5

A

1672-2353(2017)23-038-05

10.7619/jcmp.201723012