雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌的臨床研究

李 翔 羅良平 萬(wàn)以葉 姜 莉

雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌的臨床研究

李 翔 羅良平 萬(wàn)以葉 姜 莉

目的探討雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性。方法將57例老年晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(29例)和對(duì)照組(28例)。試驗(yàn)組采用雷替曲塞單藥方案化療，對(duì)照組采用FOLFIRI方案化療，觀察并比較2組治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果試驗(yàn)組與對(duì)照組的客觀有效率(RR)分別為13.8%和17.9%，疾病控制率(DCR)分別為58.6%和53.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)分別為4.4個(gè)月和4.9個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組在惡心、嘔吐及腹瀉方面的不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論雷替曲塞單藥方案二線治療老年晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFIRI方案相當(dāng)，且安全性更高，使用更方便。

老年晚期結(jié)直腸癌；雷替曲塞；二線治療

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，全球每年有超過(guò)100萬(wàn)的新發(fā)病例，其中約有50%最后發(fā)展為晚期。化療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段。老年患者因其機(jī)體機(jī)能狀態(tài)減退，并且往往合并多種基礎(chǔ)疾病，因此不能耐受強(qiáng)烈化療，在其一線治療疾病進(jìn)展后，二線化療用藥的選擇就亟需平衡高效和低毒的關(guān)系。雷替曲塞是一種直接抑制胸苷酸合成酶的抗腫瘤藥物，與氟尿嘧啶相比，具有較好治療效果和較輕毒性，且與氟尿嘧啶無(wú)交叉耐藥。我科采用雷替曲塞單藥方案對(duì)比FOLFIRI方案二線治療老年晚期結(jié)直腸癌患者，取得了較好的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥65歲，經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期結(jié)直腸癌，其轉(zhuǎn)移病灶不能手術(shù)切除；②以FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案一線化療后進(jìn)展，且距末次化療結(jié)束至少間隔4周以上；③至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；④行為狀態(tài)(PS)評(píng)分為0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查顯示無(wú)化療禁忌；⑥無(wú)其他惡性腫瘤病史。

1.2 一般資料

收集2011年2月1日至2015年12月31日我科診治的57例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象，年齡65～77歲，中位年齡68歲，其中男性31例，女性26例；30例為結(jié)腸癌，27例為直腸癌；肝轉(zhuǎn)移32例，肺轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移12例，盆腔轉(zhuǎn)移13例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例。57例患者隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組(雷替曲塞方案)29例和對(duì)照組(FOLFIRI方案)28例。2組患者性別、年齡、病理類(lèi)型、腫瘤轉(zhuǎn)移情況等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.3 治療方法

試驗(yàn)組(雷替曲塞方案)：雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注，d1，每21天為1個(gè)周期。對(duì)照組(FOLFIRI方案)：CPT-11 180 mg/m2靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注，d1；5-Fu 400 mg/m2靜脈滴注，d1；5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46～48 h，d1，d2,每14天為1個(gè)周期。應(yīng)用伊立替康前給予阿托品0.25 mg肌注預(yù)防膽堿能綜合征，2組治療前均常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑止吐治療。試驗(yàn)組患者2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)療效，對(duì)照組患者3個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)療效。治療過(guò)程中如出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展或患者拒絕時(shí)治療終止。每周期化療觀察并記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

每次化療前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，試驗(yàn)組每完成2個(gè)周期、對(duì)照組每完成3個(gè)周期化療后全面復(fù)查影像學(xué)，對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察近期療效和不良反應(yīng)。

1.5 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

所有患者近期療效按Resist標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)指從治療開(kāi)始到第1次證實(shí)疾病進(jìn)展或者死亡的時(shí)間。本研究隨訪截止至2016年12月31日。

不良反應(yīng)按抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存資料的統(tǒng)計(jì)，用Log-rank法檢驗(yàn)2組生存曲線有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

試驗(yàn)組29例患者，均可評(píng)價(jià)療效，共完成118個(gè)化療周期，中位4個(gè)周期；對(duì)照組28例患者，均可評(píng)價(jià)療效，共完成132個(gè)化療周期，中位5個(gè)周期。2組有效率分別為13.8%、17.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.003，P=0.954)；2組疾病控制率分別為58.6%、53.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.148，P=0.701)。見(jiàn)表1。

表1 2組近期臨床療效/例

2.2 遠(yuǎn)期療效

無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)：2組患者均隨訪至2016年12月31日；試驗(yàn)組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4.4個(gè)月(95% CI 3.7～5.1個(gè)月)；對(duì)照組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4.9個(gè)月(95% CI 4.3～5.5個(gè)月)，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.275，P=0.131)，見(jiàn)圖1。

圖1 2組中位無(wú)進(jìn)展生存比較

2.3 不良反應(yīng)

57例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，無(wú)化療相關(guān)性死亡發(fā)生。對(duì)照組中有2例因白細(xì)胞下降、3例因腹瀉推遲化療。2組治療中及治療后的主要不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)反應(yīng)，大多為Ⅰ～Ⅱ度。試驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為17.2%(5/29)和42.9%(12/28)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)；試驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅰ～Ⅱ度腹瀉發(fā)生率分別為10.3%(3/29)和35.7%(10/28)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)，并且對(duì)照組中有3例Ⅲ～Ⅳ度腹瀉，但試驗(yàn)組中無(wú)Ⅲ～Ⅳ度腹瀉發(fā)生。其他不良反應(yīng)如口腔黏膜炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制等的發(fā)生率2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有不良反應(yīng)見(jiàn)表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

結(jié)直腸癌的主體患病人群是老年人，70%的患者年齡大于65歲。隨著人口老齡化，老年結(jié)直腸癌患者有不斷增多的趨勢(shì)，但目前我們對(duì)老年結(jié)直腸癌的治療研究尚不充分，因此，我們應(yīng)該尤其關(guān)注老年結(jié)直腸癌的診治。老年結(jié)直腸癌患者體質(zhì)弱、基礎(chǔ)疾病較多，很多老年患者因?yàn)閾?dān)心化療的不良反應(yīng)而拒絕化療，并且老年患者惡性程度相對(duì)年經(jīng)人較低，病程相對(duì)較長(zhǎng)，因此在選擇化療方案時(shí)應(yīng)特別注意高效性、依從性和安全性之間的平衡。

近年來(lái)針對(duì)晚期結(jié)直腸癌采用化療聯(lián)合分子靶向治療，患者生存期明顯延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得到改善，但由于分子靶向治療價(jià)格昂貴，目前化療仍是國(guó)人的首選治療手段。一般狀況良好的晚期老年結(jié)直腸癌患者可以從化療中獲益。美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南推薦“氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康方案”作為晚期結(jié)直腸癌的一、二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，并且FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案與FOLFIRI方案可互為一、二線化療方案。國(guó)內(nèi)一線化療多選擇FOLFOX方案化療，F(xiàn)OLFOX方案治療失敗后，臨床常選擇FOLFIRI方案為二線治療，但其有效率只有4%～10%，PFS為2.6～3.9個(gè)月[1]，療效并不很理想。

雷替曲塞為抗代謝類(lèi)葉酸類(lèi)似物，特異性抑制胸苷酸合成酶(TS)。與5-Fu或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特異性的TS 抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(TTP)合成過(guò)程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸，抑制TS導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過(guò)增強(qiáng)TS抑制能力、延長(zhǎng)抑制時(shí)間而提高其抗腫瘤活性。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究均證實(shí)，雷替曲塞對(duì)晚期結(jié)直腸癌療效確切，與5-Fu/亞葉酸鈣方案的療效相當(dāng)。并且有多項(xiàng)臨床研究[2-4]報(bào)道，雷替曲塞的不良反應(yīng)小于氟尿嘧啶，特別是3～4度的骨髓抑制與心臟毒性。2012年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)年會(huì)結(jié)腸癌治療指南中，推薦對(duì)有心臟病風(fēng)險(xiǎn)不適合氟尿嘧啶治療的患者使用雷替曲塞作為標(biāo)準(zhǔn)替代治療藥物。Khouri等[5]研究顯示雷替曲塞單藥治療結(jié)直腸癌的有效率為14.3%～19.7%。余嘉文的研究[6]發(fā)現(xiàn)雷替曲塞單藥二線化療的中位PFS為6.5個(gè)月，總有效率為28.6%。王佳蕾等[7]認(rèn)為，雷替曲塞是晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的有效治療藥物，不良反應(yīng)可耐受，和5-Fu相比不需要深靜脈置管，也不需要藥物泵持續(xù)泵入，使用更方便。目前，雷替曲塞已經(jīng)被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)為晚期結(jié)直腸癌的一線化療用藥。

本研究比較雷替曲塞單藥與FOLFIRI方案二線治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的治療效果和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率(RR)分別為13.8%和17.9%，疾病控制率(DCR)分別為58.6%和53.6%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組與對(duì)照組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)分別為4.4個(gè)月(95% CI 3.7～5.1個(gè)月)和4.9個(gè)月(95% CI 4.3～5.5個(gè)月)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.131)。但在不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組在惡心、嘔吐及腹瀉等方面的不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組中有2例因白細(xì)胞下降、3例因腹瀉推遲化療。 另外，因?yàn)槔滋媲麅H需15 min靜脈滴注，使用更加方便，與FOLFIRI方案對(duì)比住院周期短，患者依從性更高，生活質(zhì)量更好。從上述結(jié)果可以得出，雷替曲塞單藥與FOLFIRI方案二線治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的療效相當(dāng)，但因其不良反應(yīng)更輕，相比之下更適合大多數(shù)高齡、體質(zhì)差的患者。

因此，我們認(rèn)為雷替曲塞單藥方案在治療一線FLOFOX方案化療失敗的老年晚期結(jié)直腸癌患者中療效不劣于FOLFIRI方案，且使用更方便，不良反應(yīng)更輕，更適合依從性不高的老年患者。

[1] Peeters M,Price TJ,Cervantes A,et al.Randomized phase Ⅲ study of panitumumab with fluorouracil,leucovorin,and irinotecan(FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.J Clin Oncol,2010,28(31):4706-4713.

[2] Gravalos C,Salut A,García-Girón C,et al.A randomized phase Ⅱ study to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) versusoxaliplatin plus raltitrexed(TOMOX) as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer〔J〕.Clin Transl Oncol,2012,14(8):606-612.

[3] Barni S,Ghidini A,Coinu A,et al.A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer〔J〕.Anticancer Drugs,2014,25(10):1122-1128.

[4] Liu Y,Wu W,Hong W,et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer〔J〕.Clin Res Hepatol Gastroenterol,2014,38(2):219-225.

[5] Khouri C,Guiu B,Cercueil JP,et al.Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer:a retrospective study〔J〕.Anticancer Drugs,2010,21(6):656-661.

[6] 余嘉文.雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌療效觀察〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6(4)：18-19.

[7] 王佳蕾，李 進(jìn)，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)〔J〕.臨床腫瘤雜志，2012，17(1)：6-11.

ClinicalStudyofRaltitrexedasSecond-lineChemotherapyintheTreatmentofElderlyAdvancedColorectalCancer

LIXiang,LUOLiangping,WANYiye.

JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of raltitrexed as second-line chemotherapy for elderly advanced colorectal cancer.Methods57 elderly patients with advanced colorectal cancer were randomly divided into the experiment group(29 cases)and the control group(28 cases).Patients in the experiment group

raltitrexed,the control group received chemotherapy with FOLFIRI,treatment effectiveness and adverse reactions were observed and compared.ResultsThe effective rates of the experiment group and the control group were 13.8% and 17.9%,respectively.The disease control rates of the experiment group and the control group were 58.6% and 53.6%,respectively.The median progression free survival time(mPFS) of the experiment group was 4.4 months,and mPFS of the control group was 4.9 months.There were no significant differences in the effective rates,disease control rates and median progression free survival time between the 2 groups(P>0.05).The incidence rate of gastrointestinal and diarrhea in the experiment group was significantly less than the control group(P<0.05).ConclusionRaltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of elderly advanced colorectal cancer has similar effect as FOLFIRI regimen,and raltitrexed treatment is safer and more convenient.

Elderly advanced colorectal cancer;Raltitrexed;Second-line treatment

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1838～1841)

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

姜 莉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.11.029

R735.3+7

A

1001-5930(2017)11-1838-04

2017-03-06

2017-04-10)

(編輯：甘艷)