西羅莫司治療嬰幼兒難治性卡-梅綜合癥的可行性分析

單禹華 褚珺 胡明 徐敏 陳其民

西羅莫司治療嬰幼兒難治性卡-梅綜合癥的可行性分析

單禹華 褚珺 胡明 徐敏 陳其民

目的 探索西羅莫司治療嬰幼兒難治性卡-梅綜合癥（KMS）的可行性。方法 回顧分析從2013年初至2016年底確診的卡-梅綜合癥患兒15例。所有患兒起病后常規(guī)運(yùn)用激素沖擊，血小板輸注治療，對(duì)于治療效果不理想的13例患兒加用西羅莫司。結(jié)果 使用西羅莫司的13例患兒中，1例出現(xiàn)嚴(yán)重感染后停藥；12例血象均回升，其中11例腫瘤體積明顯縮小，1例腫瘤維持原體積不變；9例停藥后未出現(xiàn)再次加重。單純使用西羅莫司與加用普萘洛爾的患兒在血象恢復(fù)、DIC糾正、腫瘤消退方面均未見(jiàn)顯著差異（P＞0.05）。患兒病程早期血漿纖維蛋白原（FIB）水平及其對(duì)西羅莫司的應(yīng)答情況，對(duì)其后腫瘤的消退情況有提示作用（Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.629，P＜0.05）。結(jié)論 西羅莫司配合激素應(yīng)作為治療難治性KMS的一線手段，可有效糾正血小板減少，對(duì)于逆轉(zhuǎn)腫瘤生長(zhǎng)也有顯著效果。效果持久不易反復(fù)，在治療穩(wěn)定后嘗試停藥是安全可行的。

卡-梅綜合癥 西羅莫司 纖維蛋白原 腫瘤消退 停藥

卡-梅綜合癥 （Kasabach Merritt Syndrome，KMS）是一種致命的脈管畸形疾病，包括卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（KHE）和血小板減少兩大表現(xiàn)[1]。不同于大部分自限性的“良性”血管瘤，KHE未經(jīng)治療常持續(xù)增殖生長(zhǎng)，并對(duì)正常組織器官產(chǎn)生浸潤(rùn)性破壞[2]。在該病理生理過(guò)程中，卡波西樣血管內(nèi)皮瘤內(nèi)血小板大量凝聚引起繼發(fā)性的血小板消耗性減少，而血小板凝集所觸發(fā)的一系列凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)又引起凝血物質(zhì)大量消耗，特別是纖維蛋白原（FIB）的大量消耗，會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的血管內(nèi)凝血（DIC），危及生命[2-3]。

對(duì)于KMS來(lái)說(shuō)，治療方法并無(wú)定論，需多學(xué)科的密切配合，包括外科、介入放射科和血液腫瘤科的共同參與[4]。治療手段一般包括抗血小板藥物、化療藥物（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺）、激素以及手術(shù)治療[5-9]。但對(duì)于KMS來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)治療應(yīng)答率有限。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其對(duì)于一線激素治療的反應(yīng)率只有10%～27%，二線化療藥物的應(yīng)答率也不盡如人意，對(duì)重癥難治性KMS的作用不確切，并且會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用[4-5，10-11]。近十年來(lái)，普萘洛爾被證實(shí)可通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通路[12]，緩解KMS的癥狀，抑制腫瘤增殖，但其應(yīng)答率也并不高[13]。

西羅莫司（Sirolimus）是一種大環(huán)內(nèi)脂抗生素類免疫抑制劑，作為mTOR阻滯劑，具有免疫抑制和一定的抗腫瘤效果。研究發(fā)現(xiàn)，該藥物對(duì)多種脈管畸形均有一定治療效果。2010年，Blatt等[14]報(bào)道了西羅莫司成功治療1例難治性KMS，之后大量臨床研究開(kāi)始聚焦于該藥物對(duì)KMS的治療。西羅莫司治療的準(zhǔn)入指征，安全有效劑量，停藥標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)注的重點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

上海兒童醫(yī)學(xué)中心2013年初至2016年底確診的15例KMS患兒，其中男性11例，女性4例。所有臨床數(shù)據(jù)的收集都符合Helsinki宣言，并經(jīng)過(guò)患兒家長(zhǎng)知情同意。納入患兒均為具有臨床主訴或輔助檢查支持進(jìn)展性，且無(wú)法手術(shù)完整切除的血管瘤，同時(shí)血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L。

1.2 方法

全部患兒就診后均詳細(xì)記錄病史基本信息、癥狀、查體、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果，著重關(guān)注血小板計(jì)數(shù)、凝血功能情況直至血象緩解。在初診、治療變更起始點(diǎn)，通過(guò)B超或MRI記錄腫瘤大小。

所有患兒確診后常規(guī)使用甲強(qiáng)龍2 mg/Kg·d靜脈滴注，出現(xiàn)DIC的患兒加用低分子肝素；有持續(xù)出血，或血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L，或 FIB＜0.5 g/L 的患兒輸注血小板，抗血小板抗體陽(yáng)性患兒臨時(shí)加用一劑靜脈注射丙種球蛋白。血象回升穩(wěn)定后，逐漸減量直至改為口服，并逐漸停藥，激素的使用時(shí)間是（80.86±70.81）d。

對(duì)于FIB＜1 g/L，或進(jìn)行性下降（連續(xù)3 d）的患兒（11例），或治療后血象惡化（1例），或腫瘤體積無(wú)消退（1例）的患兒，加用西羅莫司口服治療，起始劑量為0.05 mg/Kg·d，服藥過(guò)程中根據(jù)西羅莫司血藥濃度調(diào)整劑量，使其血藥濃度保持在8～15 ng/mL，同時(shí)口服磺胺甲噁唑片（SMZ）預(yù)防感染。對(duì)于無(wú)心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯的患者加用普萘洛爾，如患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，則立即停藥。西羅莫司用藥后第1、2、3、6、9、12個(gè)月分別復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)，并在西羅莫司停藥后每個(gè)月分別復(fù)查指標(biāo)。治療有效應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)是血象回升，主要是血小板回升，同時(shí)參考DIC指標(biāo)，F(xiàn)IB回升并保持穩(wěn)定，血紅蛋白（HB）回升；血管瘤體積保持穩(wěn)定或縮小。血管瘤體積變化可分為進(jìn)展（增長(zhǎng)＞10%），無(wú)變化（增長(zhǎng)＜10%，縮?。?0%），部分消退（縮?。?0%，＜75%），大部分消退（消退＞75%，＜100%）和完全消退（100%消退），共5類。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)于連續(xù)變量采用（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）的形式，或中位數(shù)加范圍的形式進(jìn)行描述；對(duì)于定性數(shù)據(jù)則通過(guò)百分比的形式來(lái)描述頻率。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0版本進(jìn)行分析。對(duì)于連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)；卡方檢驗(yàn)則被用于來(lái)比較定性變量之間的差異；數(shù)據(jù)的相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組患兒初診時(shí)中位年齡1.97月齡 （0.00～24.71月齡），中位隨訪時(shí)間 12.3個(gè)月（2.1～46.2個(gè)月）；46.67%（7例）累及體腔，86.7%（13例）的患兒初診時(shí)出現(xiàn)DIC（FIB＜1.5 g/L），均加用西羅莫司治療。起病后西羅莫司起始用藥時(shí)間為確診后11 d（1～120 d），持續(xù)服藥時(shí)間（367.3±342.8） d；除 1 人因感染被迫停藥，目前已有9例患兒停藥，停藥時(shí)間（336.57±315.02）d，總體發(fā)生腫瘤消退的比例為84.6%（11/13），停藥患兒中（9 例）有 1例服藥 3 個(gè)月后停藥，出現(xiàn)血象下降，后服藥1年，目前停藥3個(gè)月未復(fù)發(fā)。

15例患兒中有2例起病時(shí)未發(fā)生DIC，使用激素單藥治療后，1例在發(fā)病半年后腫瘤消失，另1例使用激素治療半年后血象恢復(fù)正常，腫瘤未見(jiàn)明顯縮小。13例接受西羅莫司治療的患兒，1例因嚴(yán)重的卡氏肺囊腫感染終止治療；2例患者腫瘤維持不變；5例患者腫瘤部分消退，其中1例治療3個(gè)月停藥后出現(xiàn)血象再次下降，重新服用西羅莫司；5例大部分消退，其中2例患者最后通過(guò)手術(shù)切除了腫瘤，未再?gòu)?fù)發(fā)。8例患者另加用普萘洛爾治療，其中4例因出現(xiàn)QT異?；騻鲗?dǎo)阻滯等問(wèn)題停藥，2例病情好轉(zhuǎn)后停藥。加用普萘洛爾組，與西羅莫司單藥治療組相比，血象恢復(fù)正常的時(shí)間分別為（33.67±31.81）d和（22.67±14.92） d（P＞0.05），腫瘤發(fā)生消退的比例分別是75%和80%，兩組無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

大部分患兒使用西羅莫司1～2 d之內(nèi)，即可觀察到體表腫塊軟化，色澤變暗，搏動(dòng)感減弱，1例以咯血為主訴表現(xiàn)的胸壁血管瘤患兒呼吸道出血癥狀迅速好轉(zhuǎn)，并再未出血。本組所有患兒均存活。

除1例患者服藥1個(gè)月后因卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎終止用藥，所有接受西羅莫司治療的患者血象都發(fā)生明顯好轉(zhuǎn)，血小板穩(wěn)定 （＞100×109/L）的時(shí)間為（28.00±23.34） d，F(xiàn)IB 回復(fù)穩(wěn)定水準(zhǔn)（＞1.5 g/L）平均需要（43.78±48.28）d，一般在 2周內(nèi) FIB即恢復(fù)正常，1例患者在用藥2個(gè)月后FIB才回升并穩(wěn)定在正常水平，1例FIB反復(fù)下降，需定期輸注FIB。

從影像學(xué)角度評(píng)估腫瘤體積變化，西羅莫司治療無(wú)法使血管瘤發(fā)生完全消退，但84.6%的患者瘤體均有不同程度的縮小，1例瘤體控制良好，沒(méi)有繼續(xù)增大，1例因感染停藥后出現(xiàn)病情進(jìn)展?；颊吣[瘤的消退與患者年齡無(wú)明顯相關(guān)，F(xiàn)IB回升迅速的病例腫瘤發(fā)生消退的體積比例高，速度快，F(xiàn)IB恢復(fù)時(shí)間與腫瘤最終縮小體積百分比成負(fù)相關(guān)（r=-0.629，P＜0.05）（圖 1、2）。

圖1 典型病例1：右側(cè)髖部及腹腔內(nèi)血管瘤Fig.1 Typical case 1:hemangioma of right hip and abdominal cavity

圖2 典型病例2：左肩背部血管瘤Fig.2 Typical case 2:hemangioma of left shoulder-back

3 討論

KMS作為脈管畸形疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，其治療一直備受關(guān)注。其瘤體具有高度的細(xì)胞增殖活性和浸潤(rùn)生長(zhǎng)的腫瘤行為，有別于一般以血管畸形為表現(xiàn)的血管瘤。在西羅莫司問(wèn)世之前，激素作為KMS治療的主要藥物，其臨床應(yīng)答率只有30%[15]，對(duì)于頑固性血小板缺乏和DIC的患者，長(zhǎng)期大劑量使用激素具有明顯的副作用[11]。非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾具有收縮血管、抑制血管生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡等一系列綜合作用，被推為脈管畸形治療的一線藥物。但在KMS中，普萘洛爾的應(yīng)答率也僅為36%[13]。因而，KMS的死亡率曾一度高達(dá)30%[3]。

自從2010年西羅莫司用于治療KHE以來(lái)，多個(gè)研究報(bào)道了西羅莫司成功治療KHE與KMS的案例[6，14，16]，因 DIC 等并發(fā)癥發(fā)生死亡的概率降低。 同時(shí)，雖然西羅莫司在器官移植中作為免疫抑制劑使用被證明是安全的[17]，但在KMS治療中西羅莫司的安全性依然存在疑問(wèn)[18-19]。我們發(fā)現(xiàn)，西羅莫司的血藥濃度波動(dòng)較大，根據(jù)既往移植患者中的用藥經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道，西羅莫司的目標(biāo)濃度應(yīng)在8～15 ng/mL范圍內(nèi)[20]，微量的劑量變動(dòng)就有可能導(dǎo)致血藥濃度成倍的驟然變化，即使減量，在3～7 d內(nèi)血藥濃度仍有可能處于高位，隨后發(fā)生驟降。我們發(fā)現(xiàn)，在KMS治療中，F(xiàn)IB對(duì)于治療的應(yīng)答和最終效果具有提示作用，對(duì)于起病時(shí)不發(fā)生FIB明顯下降（＜0.5 g/L）以及治療用藥后1周內(nèi)FIB迅速回升的患者，對(duì)西羅莫司的應(yīng)答較好，往往瘤體有明顯乃至接近全部的消減。但對(duì)于用藥后FIB反復(fù)下降的患兒，西羅莫司對(duì)瘤體的抑制作用有限。西羅莫司至少服用3個(gè)月以上，對(duì)于出現(xiàn)應(yīng)答的患者，本中心一般在血象保持穩(wěn)定、DIC指標(biāo)完全正常、影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤體積穩(wěn)定的情況下停藥，用藥期限一般不超過(guò)3年。在長(zhǎng)期隨訪中，所有患兒未出現(xiàn)肝腎功能不全或生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；但長(zhǎng)期使用西羅莫司確實(shí)會(huì)將患者暴露于免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)中，本研究中有1例患者因自行停用SMZ而發(fā)生重癥卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎。低起始劑量，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度變化，以及長(zhǎng)期配合口服SMZ預(yù)防性抗感染，對(duì)于避免不良事件的發(fā)生可能有一定作用，確切的結(jié)果需要更多病例數(shù)據(jù)的支持。西羅莫司對(duì)于兒童長(zhǎng)期生長(zhǎng)發(fā)育的影響尚不能有效評(píng)估，需要進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪。

4 結(jié)論

這項(xiàng)研究總結(jié)了本中心對(duì)KMS的治療經(jīng)驗(yàn)，提倡運(yùn)用西羅莫司作為治療嬰幼兒KMS的一線藥物，該藥物治療應(yīng)答率遠(yuǎn)優(yōu)于既往報(bào)道的其他藥物，尤其是對(duì)其他藥物應(yīng)答情況不佳，且出現(xiàn)頑固反復(fù)的凝血功能障礙患兒應(yīng)首選西羅莫司。西羅莫司配合短期激素以及保守支持治療，在嬰幼兒中具有良好的療效和耐受性，可迅速改善血象和DIC癥狀，并抑制甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤的生長(zhǎng)，血FIB濃度可作為判斷預(yù)后指導(dǎo)用藥的指標(biāo)。西羅莫司治療效果持久，并發(fā)癥少，治療穩(wěn)定后停藥簡(jiǎn)單、安全，不易復(fù)發(fā)。治療需要進(jìn)行密切的血藥濃度檢測(cè)和劑量調(diào)整，嚴(yán)格預(yù)防感染發(fā)生，確保用藥安全。

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Feasibility Analysis of Sirolimus Treatment for KMS in Young Children

SHAN Yuhua,CHU Jun,HU Ming,XU Min,CHEN Qimin．Department of General Surgery,Shanghai Children's Medical Center,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200127,China.Corresponding author:CHU Jun(E-mail:chujun516@sina.com).

Objective To explore the feasibility of sirolimus treatment for Kasabach Merritt Syndrome (KMS)in young children.Methods From the beginning of 2013 to the end of 2016,15 patients diagnosed as KMS were retrospectively analyzed.All the patients

prednisolone therapy combined with supportive treatment like platelet infusion.Thirteen patients lacking positive response were treated with sirolimus.Results Among those 13 cases,1 patient unfortunately terminated the treatment because of severe infection,other 12 patients experienced rapid recovery of hemogram.Tumor volume also decreased dramatically in 11 cases,the other one had unsatisfactory responding with an almost controlled hemogram,but unchanged tumor volume.Nine cases had withdrawn the medication,no recurrence reported in the following observation.Compared with the patients received both sirolimus and propranolol,patients received sirolimus alone manifested no significant differences in hemogram recovery,DIC remission and tumor involution (P＞0.05).Serous fibrinogen(FIB)responding to the medication during early stage of the pathology can predict the prognosis of tumor volume clearance afterwards (Pearson correlation coefficient=-0.629,P＜0.05).Conclusion Sirolimus together with prednisolone should be valued as the first line treatment of KMS.The drug has effective restoring of coagulopathy so as its reversing impact on the haemangioma proliferation.More importantly,the effect is constant,so that a withdrawal after stabilization turns out to be secure and feasible.

Kasabach Merritt Syndrome;Sirolimus; Fibrinogen; Tumor involution; Withdrawl

R732.2 血管腫瘤

A

1673－0364（2017）05－0244－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.05.002

200127 上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心普外科。

褚珺（E-mail：chujun516@sina.com）。

2017年9月10日；

2017年10月9日）