妊娠期間母體免疫耐受相關因素的研究進展

周麗君+吳立順

【摘要】免疫耐受指的是免疫活性細胞在接觸抗原性物質(zhì)時人的自身的免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出的一種無應答狀態(tài)。母體免疫耐受機制這些年一直是許多學者都在細心研究的熱點問題。胚胎是作為半異己的移植物存在于母體，對母體來說具有抗原性。根據(jù)免疫學抗原抗體反應的原理推斷，母體對胚胎這一外來物能夠產(chǎn)生免疫反應，該免疫反應很有可能會導致流產(chǎn)，但是最終胚胎都完好的存在于母體，說明胚胎在母體內(nèi)存在免疫耐受現(xiàn)象。胚胎能夠完好的存在于母體說明母體免疫系統(tǒng)受到一定的抑制，但是又能夠?qū)ε咛ギa(chǎn)生適度的免疫抵抗，這兩者之間存在一種微妙的平衡關系。研究發(fā)現(xiàn)母體對胚胎的這一免疫耐受現(xiàn)象與許多因素有關。

【關鍵詞】妊娠；免疫耐受；免疫分子；胎盤屏障

妊娠是一個極其復雜的免疫調(diào)節(jié)過程，胎兒對母親是半同種異體的體外移植物，胎兒對母親有抗原性，必然會受到母體的排斥，但是胎兒能夠在母體內(nèi)發(fā)育生長這說明母親對外來異物的免疫能力受到抑制。研究認為與母體的免疫耐受相關的因素有以下幾個原因。

1胎盤屏障

胎盤是胎兒與母親進行物質(zhì)互換的重要結構且同時具有重要的內(nèi)分泌和屏障作用。胎兒與母體的血液在胎盤內(nèi)交換需要通過胎盤膜，胎盤膜是一種濾過膜，抗體蛋白可以定向通過，具有屏障作用，使得胎兒能夠逃避母體的免疫排斥。胎盤合體滋養(yǎng)細胞表面有的透明質(zhì)酸、唾液酸帶有負電荷與母親的淋巴細胞表面所帶的負電荷相互排斥，避免了胎兒抗原與母親淋巴細胞和抗體的接觸，從而使胎兒能夠不受母親免疫細胞的傷害。在妊娠期間，胎盤能夠合成分泌雌激素、HCG、前列腺素等等，這些激素細胞因子形成的網(wǎng)絡在妊娠免疫耐受機制中具有重要作用。

2免疫分子的調(diào)節(jié)作用

2.1調(diào)節(jié)性T細胞

調(diào)節(jié)性T細胞與自身免疫性疾病的發(fā)生有非常緊密的關系，它的異常表達可以致使自身免疫性疾病的發(fā)生。自然調(diào)節(jié)性T細胞主要為CD4+、CD25+的調(diào)節(jié)性T細胞，并且主要對自身免疫性疾病有影響。由外界刺激激活的調(diào)節(jié)性T細胞主要在病原菌感染及移植免疫中有主要作用。調(diào)節(jié)性T細胞經(jīng)過TCR引導的信號刺激能夠活化并且可以抑制CD4+、CD8+T細胞活化并且抑制CD4+、CD8+T細胞的增殖及其免疫功能，并且這種抑制作用沒有MHC自限性，使得同一種同一型、同一種不同型的T淋巴細胞的增長均被抑制l 2l，這一功能使得CD4+、CD25+的T細胞在多種免疫反應中發(fā)揮非常有利的作用。研究發(fā)現(xiàn)白細胞介素2可明顯增強CD4+、CD25+、FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞抵抗實驗條件下變態(tài)反應性腦脊髓炎的活性。CD4+、CD25+的調(diào)節(jié)性T細胞能夠通過合成大量的白細胞介素10抑制其自身及CD8+T細胞的增殖。Walkert等實驗分析表明活化的CD4+、CD25+的調(diào)節(jié)性T細胞能夠使CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細胞表達Foxp3增加，增強免疫抑制作用。

2.2IDO

吲哚胺2，3一雙加氧酶是色氨酸分解代謝的限速酶，多種腫瘤細胞通過高表達IDO，致使腫瘤部位部分色氨酸代謝異常，也會導致調(diào)節(jié)性T細胞的形成，IDO在健康人群中的表達水平較低，在感染、炎癥某些自身免疫疾病中高表達，高表達的IDO與免疫耐受的形成有一定的關系張思思等研究發(fā)現(xiàn)了IDO在子宮內(nèi)膜癌中的表達會明顯高于良性子宮體腫瘤且IDOmRNA在子宮內(nèi)膜癌中的表達比在良性子宮體腫瘤中的表達水平高，IDOmRNA的表達水平和FIGO分期及組織學分級有一定的相關性，說明IDO對子宮內(nèi)膜癌的免疫耐受起到了關鍵作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，IDO能夠抑制和阻礙T細胞的免疫反應和增生。

2.3 HLA-G

HLA-G是位于6號染色體短臂的一類免疫耐受分，具有選擇性分布、mRNA選擇性的剪接方式形成了不同的異構體分子編碼不同的蛋白質(zhì)分子亞型的特點，HLA-G不僅能在母胎界面絨毛外滋養(yǎng)細胞上表達、還可以在胎兒絨毛膜血管內(nèi)皮細胞、細胞滋養(yǎng)層細胞、羊水等部位表達。研究表明正常妊娠的孕婦在早、中、晚孕時期sHLA-G的均值無明顯的差異而子癇前期組sHLA-G水平低于正常妊娠孕婦晚期組，差異顯著，可以推測sHLA-G在正常情況下對妊娠母胎免疫耐受起到非常有利的影響的作用。陽艷等研究發(fā)現(xiàn)sHLA-G的表達與妊娠概率和著床概率呈現(xiàn)正相關，也證明sHLA的表達和胚胎發(fā)育有關。曾憲成等采取免疫組織化學的方法檢測人類白細胞抗原G在肝癌及癌細胞旁邊的組織中的表達情況發(fā)現(xiàn)患肝細胞癌患者的組織中HLA-G陽性顯著高于癌細胞旁邊的組織，HLA-G的高表達與腫瘤細胞高度侵襲的轉(zhuǎn)移性及腫瘤細胞對自然殺傷細胞、T細胞等眾多免疫細胞的抑制性增強，使得腫瘤細胞能夠容易逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，對免疫耐受的過程起著非常有利的作用。

2.4NK細胞

NK細胞即自然殺傷細胞（natural killercell，NK）。NK細胞是機體重要的免疫細胞，不僅能夠參與超敏反應和自身免疫性疾病的起始，還與免疫調(diào)節(jié)及抵制腫瘤發(fā)生、抵制病毒感染有關，NK細胞的殺傷作用用不著特異性抗體的參與，也無需靶細胞表面MHC分子的表達，是機體防御的天然屏障，有著免疫監(jiān)視作用，若NK細胞數(shù)量降低，機體的免疫功能也將會降低近幾年研究表明，介導母親與胎兒界面免疫耐受的分子是NK細胞非T細胞。劉德紅等研究發(fā)現(xiàn)在分娩期孕婦的NK細胞、CD56+CD16+/CD3-CD56+的比值比妊娠早期的孕婦和妊娠晚期的孕婦體內(nèi)的NK細胞、CD56+CD16+/CD3-CD56+的比值明顯升高，在正常懷孕的各個時期外周血和蛻膜細胞中的NK細胞在含量、功能表型都存在差異。王春艷等通過研究將分離的供鼠NK細胞添加到預處理方案和MHC半相合骨髓移植后的免疫耐受關系中發(fā)現(xiàn)加入NK細胞預處理的組比單純照射組和MHC半相合組的生存期長且NK細胞預處理組無病理學表現(xiàn)，在MHC半相合骨髓移植的模型中證明移植之前將CDl6+、CD56+的細胞增添到移植的預處理方案中，可刺激供鼠產(chǎn)生免疫耐受現(xiàn)象。蔡琳等研究發(fā)現(xiàn)在孕婦懷孕的早期母體內(nèi)的滋養(yǎng)細胞能夠通過調(diào)節(jié)使蛻膜淋巴細胞的增值反應降低，使得蛻膜CD56+NK細胞的自然殺傷力受到抑制，從而使胎兒能夠在母親體內(nèi)健康生長。以上說明NK細胞與免疫耐受有很大的相關性。

綜上所述，胎兒對母親是半同種的外界移植物。妊娠是一個非常復雜的免疫調(diào)節(jié)過程，與許多因子有關，任何一個因子出現(xiàn)問題，都有可能導致妊娠的失敗，導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、不孕等等情況的發(fā)生。如果能夠破解妊娠免疫的機制，將會降低流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率，對不孕的治療效果也會大大提高，同時也將為由于妊娠而出現(xiàn)的高血壓、糖尿病、胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良等各種疾病尋找新的治療藥物及治療辦法。