培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后培美曲塞維持治療晚期肺腺癌的臨床研究

張 惠 時(shí)建明 張勤英 王佳蕾

培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后培美曲塞維持治療晚期肺腺癌的臨床研究

張 惠 時(shí)建明 張勤英 王佳蕾

目的探討培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后應(yīng)用培美曲塞維持治療晚期肺腺癌的臨床療效和對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。方法對(duì)49例ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者，一線(xiàn)采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后，應(yīng)用培美曲塞單藥維持化療。結(jié)果患者至少接受2個(gè)周期維持治療，緩解(CR)1例(2.0%)，部分緩解(PR)19例(38.8%)，穩(wěn)定(SD)24例(49.0%)，進(jìn)展(PD)5例(10.2%)，疾病控制率(DCR)89.8%，疾病緩解率(ORR)40.8%，PFS為7.5個(gè)月。結(jié)論晚期肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后培美曲塞同藥維持治療能夠控制病情進(jìn)展，延長(zhǎng) PFS，改善患者生活質(zhì)量，且毒副作用小，耐受性良好。

肺腺癌；培美曲塞；卡鉑；維持治療

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的致死型癌癥，其中接近85%患者罹患的是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[1]。肺腺癌相對(duì)其他類(lèi)型肺癌分化差，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移早本研究采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑的方案對(duì)NSCLC患者進(jìn)行治療，并在化療結(jié)束后采用培美曲塞單藥維持治療的方案，通過(guò)臨床療效，患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、生活質(zhì)量改善及不良反應(yīng)四個(gè)指標(biāo)評(píng)價(jià)該方案的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集2013年11月至2015年11月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的肺癌患者49例，經(jīng)病理組織學(xué)或影像檢查確診為臨床肺腺癌ⅢB期或Ⅳ期患者。其中男性21例，女性28例，平均年齡(53.4±19.3)歲，其中ⅢB期25例，Ⅳ期23例，血常規(guī)、肝腎功能、心電功能檢查結(jié)果正常，無(wú)化療禁忌，患者基線(xiàn)資料見(jiàn)表1。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理組織學(xué)及影像學(xué)檢查確診為不可手術(shù)的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者；②患者接受治療前均需經(jīng)過(guò)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)，有1處可測(cè)量病灶；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)功能狀態(tài)評(píng)分(PS)為0～2分；④此前未行培美曲塞化療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對(duì)鉑類(lèi)藥物或培美曲塞嚴(yán)重過(guò)敏患者；②血常規(guī)異常，嚴(yán)重凝血障礙及出血傾向患者；③嚴(yán)重心腦血管疾病，肝臟及腎臟功能?chē)?yán)重異?；颊?；④有其他未治愈惡性腫瘤患者；⑤年齡<20歲或80歲以上患者。

1.4 治療方法

患者均接受標(biāo)準(zhǔn)培美曲塞/卡鉑方案進(jìn)行化療，即培美曲塞500 mg/m2，溶于生理鹽水100 ml靜滴；卡鉑AUC5，加入5%葡萄糖250 ml中靜滴，21 d為1個(gè)周期，進(jìn)行4個(gè)周期化療后。在最佳營(yíng)養(yǎng)支持和緩解腫瘤癥狀的基礎(chǔ)上，繼續(xù)給予培美曲塞單藥維持治療，共進(jìn)行4個(gè)周期，每個(gè)周期21 d，同時(shí)維持治療前3 d給予地塞米松4 mg，2次/d,連用3 d；用藥前7 d口服葉酸400 μg，1次/d，以預(yù)防貧血及過(guò)敏，直到治療結(jié)束。

卡鉑劑量根據(jù)Calvert公式：卡鉑劑量(mg)=所設(shè)定的AUC(mg/ml/min)×[肌酐清除率(ml/min)+25]。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)

①患者在每個(gè)化療周期前均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等相關(guān)檢查，按照實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)/總病例數(shù)×100%，客觀(guān)緩解率(ORR)=(PR+CR)/總病例數(shù)×100%；②記錄患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：即自從此次研究治療開(kāi)始之日連續(xù)隨訪(fǎng)直至疾病進(jìn)展或者死亡的時(shí)間；③對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定：采用ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定；④治療過(guò)程中檢測(cè)患者血常規(guī)及肝腎功能，記錄不良反應(yīng)，按照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，由Ⅰ～Ⅳ級(jí)進(jìn)行劃分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Ridit 分析；采用Kaplan-Meier分析PFS，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

患者至少接受2個(gè)周期維持治療，CR 1例(2.0%)，PR 19例(38.8%)，SD 24例(49.0%)，PD 5例(10.2%)，DCR 89.8%，ORR 40.8%。

表1 49例晚期肺腺癌患者基線(xiàn)特征

2.2 生存情況

全組患者隨訪(fǎng)時(shí)間為7～49個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間24個(gè)月，患者PFS為7.5個(gè)月(95%CI：6.3～8.7)，1年生存率為54.90%，隨訪(fǎng)至2016年11月，49例患者中有31例死亡，2例患者失訪(fǎng)。

2.3 不良反應(yīng)

按照WHO推薦的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為4個(gè)等級(jí)，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)為重度反應(yīng)。主要為皮疹25例，粒細(xì)胞減少21例，血小板減少24例，神經(jīng)毒性14例，惡心嘔吐19例，疲乏10例，白細(xì)胞下降20例，見(jiàn)表2。

表2 培美曲塞維持治療晚期肺腺癌患者不良反應(yīng)/例

3 討論

肺癌是危險(xiǎn)人類(lèi)生存的一大腫瘤因素，對(duì)我國(guó)民健康威脅也日益加重，我國(guó)肺癌死亡率過(guò)去30年時(shí)間里上升了46.5%，且目前發(fā)病率仍處于上升趨勢(shì)，已逐漸成為1個(gè)受人關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。肺腺癌是NSCLC的一種，占肺癌發(fā)病大多數(shù)，由于其發(fā)現(xiàn)一般較晚，患者喪失手術(shù)時(shí)機(jī)，選擇化療成為主要的治療手段[2]。含鉑雙藥方案現(xiàn)已成為治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，與其搭配的有紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、多西他賽等藥物，有效率在20%～40%之間，腫瘤控制率約70%～80%，PFS3～5個(gè)月，中位生存期7～12個(gè)月[3]。一般來(lái)說(shuō)在患者接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療后會(huì)觀(guān)察病情變化，判斷是否好轉(zhuǎn)，如疾病進(jìn)一步發(fā)展則開(kāi)展二線(xiàn)治療，但也有主張?jiān)谇捌诨煼桨负笞尰颊呃^續(xù)接受治療，屬于對(duì)前期治療的延伸，目的在于進(jìn)一步鞏固療效，以期提高腫瘤緩解率及延長(zhǎng)生存期。NSCLC 患者在接受標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)方案化療之后，維持治療能夠帶來(lái)進(jìn)一步的臨床獲益，近年來(lái)的多項(xiàng)相關(guān)臨床研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了維持治療在 NSCLC 治療中的作用和地位。目前維持療法已成為NSCLC的研究熱點(diǎn)，對(duì)于不同人群，不斷優(yōu)化維持治療的方案和療程，采用個(gè)體化的維持治療方案，是 NSCLC 維持治療未來(lái)的發(fā)展方向[4-5]。

培美曲塞是1種有效的多靶點(diǎn)抗葉酸生成抑制劑，可抑制胸苷酸合成酶，二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶，這些靶點(diǎn)均為嘌呤或嘧啶從頭合成的關(guān)鍵酶[6]。培美曲塞是治療非鱗性肺癌的關(guān)鍵藥物，多項(xiàng)研究表明接受培美曲塞一線(xiàn)或二線(xiàn)治療的NSCLC患者均得到了陽(yáng)性結(jié)果。近年來(lái)培美曲塞已逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)的一、二線(xiàn)化療藥物，隨后考慮到該藥副作用少、耐受性強(qiáng)的特點(diǎn)，研究者又對(duì)其作為化療后維持治療用藥進(jìn)行了研究，2009年美國(guó)FDA正式配準(zhǔn)培美曲塞應(yīng)用于NSCLC維持治療[7-10]。

培美曲塞聯(lián)合順鉑是治療NSCLC的治療方案，但考慮到卡鉑療效與順鉑相當(dāng)，且具有毒性更低，便于服用的優(yōu)點(diǎn)，本研究最終采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑的治療方案[11]。我們的研究結(jié)果顯示，與含鉑雙藥方案一線(xiàn)化療后應(yīng)用培美曲塞進(jìn)行同藥維持治療后，CR 1例(2.0%)，PR 19例(38.8%)，SD 24例(49.0%)，PD 5例(10.2%)，DCR 89.8%，ORR 40.8%，PFS為7.5個(gè)月，患者生活質(zhì)量得到了明顯的改善，培美曲塞本身引起副作用較少，患者出現(xiàn)骨髓抑制、神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)等毒副作用較輕，患者均可較好耐受。總之，培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療晚期肺腺癌患者后采用培美曲塞維持治療，可顯著延長(zhǎng)PFS，提高DCR和ORR，提高患者生活質(zhì)量，且毒副反應(yīng)輕微，給藥方便，值得在臨床治療中進(jìn)行推廣。

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ClinicalStudyofPemetrexedMaintenanceFollowingCombinationofPemetrexed/carboplatinChemotherapyforAdvanceLungAdencarcinoma

ZHANGHui,SHIJianming,ZHANGQinying,etal.

SuzhouMunicipalHospital,Suzhou,215000

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of pemetrexed maintenance following combination of pemetrexed/carboplatin chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma,and its impact on quality of life.Methods49 patients with stage ⅢB ～ Ⅳ lung adenocarcinoma was treated with pemetrexed combined with carboplatin as first line treatment,and followed maintenance chemotherapy using pemetrexed d at every cycle.ResultsPatients

at least 2 cycles of maintenance chemotherapy.The result showed 1 case of remission (2.0%) (CR),partial remission (PR) in 19 cases (38.8%),stable (SD) in 24 cases(49.0%),progression (PD) in 5 cases(10.2%),disease control rate (DCR) 89.8%,disease remission rate (ORR) 40.8%,the PFS was 7.5 months.ConclusionPemetrexed with carboplatin in advanced lung adenocarcinoma patients after chemotherapy with pemetrexed maintenance therapy can maintain disease progression,prolong PFS,improve quality of life,and reduce toxicity and side effects.

Lung adenocarcinoma；Pemetrexed；Carboplatin；Maintenance therapy

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1987～1989)

215000 蘇州市立醫(yī)院北區(qū)(張 惠,時(shí)建明,張勤英)；200032 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(王佳蕾)

時(shí)建明

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.022

R734.2

A

1001-5930(2017)12-1987-03

2017-03-16

2017-08-02)

(編輯：吳小紅)