張琳琳

遼寧省岫巖縣中心人民醫(yī)院血液內(nèi)科 114300

目前，臨床治療AML最有效的方法就是造血干細(xì)胞移植，即通常所說(shuō)的骨髓移植。但是AML患者必須接受化療，而且要達(dá)到完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)后才能接受移植。臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)顯示[1]，60%～80%的成人AML接受標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)后達(dá)到完全緩解，而約有30%的首次治療患者則出現(xiàn)原發(fā)耐藥，形成反復(fù)難治性AML。由于標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)無(wú)效，因此反復(fù)難治AML的有效治療方案成為血液腫瘤研究的重難點(diǎn)。為分析AT與FLAG方案聯(lián)合治療在反復(fù)難治AML中的應(yīng)用價(jià)值，開(kāi)展如下觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月—2017年12月收治的反復(fù)難治AML患者64例作為觀察對(duì)象。其中男39例，女25例；年齡14～65歲，平均年齡(36.47±5.73)歲，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，每組32例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合反復(fù)難治AML診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾?。?3)已完成既定化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)相關(guān)用藥禁忌患者；(2)精神疾病患者；(3)無(wú)法完成隨訪或中途脫落者。

1.2 治療方法 對(duì)照組：采用單純AT治療，取10ml濃度為0.1%的AT注射液(生產(chǎn)廠家：哈爾濱伊達(dá)藥業(yè)有限公司,批號(hào)H20030347)，與500ml濃度為15%的葡萄糖溶液均勻混合，行3h靜滴，并按照每天1g/m2的標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)靜滴阿糖胞苷(生產(chǎn)廠家：ActavisItalyS.p.A；批號(hào)：H20160403)，1周為1療程。治療組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合FLAG治療方案[氟達(dá)拉濱(Flud)+阿糖胞苷(Ara-C)+粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)]，按照每天25mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)5d給予改良氟達(dá)拉濱(生產(chǎn)廠家：山西普德藥業(yè)有限公司；批號(hào)：H20067309)靜滴。阿糖胞苷用法同對(duì)照組。靜滴300μg粒系集落刺激因子[生產(chǎn)廠家：協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國(guó))制藥有限公司；批號(hào)：S20010062]，1次/d。1周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 評(píng)價(jià)2組患者臨床治療的有效率，CR(完全緩解)：ANC(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))≥1.5×109/L；PLT(血小板)≥100×109/L；骨髓中原始細(xì)胞≤5%；PR(部分緩解)：ANC、PLT標(biāo)準(zhǔn)與CR相同，骨髓中原始細(xì)胞為5%～20%；NR(未緩解)：骨髓中原始細(xì)胞≥20%[2]；有效率=(CR+PR)/樣本數(shù)×100%。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)2組患者骨髓抑制、感染、惡心嘔吐、腹瀉、靜脈炎等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者有效率比較 治療組的有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.111，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者有效率對(duì)比〔n(%)〕

2.2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.102,P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕

3 討論

目前反復(fù)難治AML的臨床治療主要有4種方法，分別是非交叉耐藥的化療方案、新型化療方案、靶向治療以及骨髓移植。上述方法各有利弊，其中以AT與改良氟達(dá)拉濱為主的FLAG方案治療效果最佳，并且得到了血液腫瘤絕大多數(shù)醫(yī)生的認(rèn)可。下面對(duì)該療法的作用機(jī)制予以具體分析：

AT：即俗稱的“砒霜”，為劇毒物質(zhì)，但是在反復(fù)難治AML的臨床治療中，AT作為基準(zhǔn)試劑，能夠?qū)C(jī)體中存在于NB4細(xì)胞中的PML-RARa水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，促使腫瘤細(xì)胞重新按照程序化進(jìn)行凋亡，歸于正常軌道。

改良氟達(dá)拉濱屬于周期性非特異性藥物，是腺嘌呤類似物經(jīng)過(guò)氟化后的產(chǎn)物。當(dāng)它進(jìn)入細(xì)胞后，會(huì)轉(zhuǎn)化為F-araATP，沉積到一定程度后，會(huì)通過(guò)細(xì)胞毒性一致DNA的復(fù)制，阻斷RNA轉(zhuǎn)錄，最終達(dá)到抑制蛋白質(zhì)合成的目的。同時(shí)，該藥物還能與RNA鏈進(jìn)行結(jié)合，通過(guò)終端作用加速白血病細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，因而有效降低機(jī)體的腫瘤負(fù)擔(dān)。有學(xué)者通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[3]，改良氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷可發(fā)揮良好的協(xié)同作用，反復(fù)難治AML患者在經(jīng)改良氟達(dá)拉濱治療后，再采用阿糖胞苷治療，可促進(jìn)細(xì)胞對(duì)阿糖胞苷的吸收，強(qiáng)化滅殺白血病細(xì)胞的功效。最重要的是，二者聯(lián)用不存在交叉耐藥性，因此近幾年在反復(fù)難治AML的骨髓移植處理中得到了廣泛應(yīng)用，并且取得了一定的效果。

阿糖胞苷：屬于抗代謝的抗腫瘤藥物，經(jīng)過(guò)代謝后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)锳ra-CTP。Ara-CTP不僅能通過(guò)滲入阻斷DNA核苷酸鏈的延長(zhǎng)，或使其斷裂，還能對(duì)DNA多聚酶進(jìn)行抑制，只是前者的作用更為明顯。白血病患者對(duì)阿糖胞苷產(chǎn)生耐藥和代謝酶具有密切關(guān)聯(lián)。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都指出，阿糖胞苷能直接抑制白血病細(xì)胞的DNA，而且使用的劑量越大，對(duì)白血病細(xì)胞的殺滅作用就越強(qiáng)，二者為正相關(guān)[4]。

粒系集落刺激因子：近幾年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，粒系集落刺激因子對(duì)于AML細(xì)胞的增殖具有顯著的誘導(dǎo)作用。在粒系集落刺激因子的作用下，白血病的原始細(xì)胞會(huì)從靜止期轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋称?。這樣一來(lái)，機(jī)體內(nèi)S期細(xì)胞所占的比例就會(huì)變大，白血病細(xì)胞對(duì)周期特異性藥物的敏感性也會(huì)因此而增強(qiáng)。最開(kāi)始采用化療藥物序貫療法以及造血生長(zhǎng)因子治療白血病的初衷也是對(duì)白血病細(xì)胞的克隆進(jìn)行刺激，讓耐藥的白血病細(xì)胞進(jìn)入增殖期，提高它對(duì)化療的敏感性，借此來(lái)強(qiáng)化化療藥物治療白血病的療效。應(yīng)用粒系集落刺激因子，可以促進(jìn)白血病肝細(xì)胞的分離，加速其凋亡進(jìn)程。

通過(guò)上述分析可知，運(yùn)用AT聯(lián)合FLAG方案治療反復(fù)難治AML可以有效提高治療有效率。本文中，治療組有效率明顯高于對(duì)照組，充分證實(shí)AT與FLAG方案聯(lián)合治療反復(fù)難治AML的有效性。同時(shí)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，表示聯(lián)合治療具有較高的安全性。

綜上所述，采用AT聯(lián)合FLAG方案治療反復(fù)難治AML療效顯著，安全性高，適合臨床推廣。