慢性心力衰竭患者血漿中成纖維細胞生長因子-23和半乳糖凝集素-3水平與貧血的相關性

王露朝，柴小奇，陳玉軍，李子杰

(漢中市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，漢中 723000)

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，隨著急性心肌梗死患者生存率的提高和人口不斷老齡化，其發(fā)病率、病死率和高治療費用逐漸成為全球主要的公共衛(wèi)生問題[1]。根據(jù)美國心臟協(xié)會相關研究數(shù)據(jù)顯示，目前心力衰竭影響近570萬美國人的正常生活，影響之大遠超過腫瘤[2]。目前我國心力衰竭患者年齡為(66±15)歲，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，給家庭、社會帶來了巨大經(jīng)濟負擔[3]。貧血是心力衰竭嚴重程度的重要標志之一，相關研究表明，伴有貧血的心力衰竭患者在隨訪中的死亡率明顯增加[4,5]。炎癥反應亦是慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要機制，炎癥因子在心力衰竭中的作用也逐漸被人們認識[6]。其中人成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)和半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)均為近年來的研究熱點，據(jù)報道，二者參與調(diào)解了心血管疾病的多種病理過程[7,8]。然而，F(xiàn)GF-23和Gal-3與心力衰竭患者貧血有無相關性，目前卻鮮有文獻報道。為此，本研究主要探討慢性心力衰竭患者血漿中FGF-23和Gal-3水平與貧血的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年5月至2019年3月陜西省漢中市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的因慢性心力衰竭急性發(fā)作住院的患者臨床資料，共95例，其中男性60例，女性35例，年齡(68.4±4.3)歲。納入標準：(1)年齡>65歲；(2)心力衰竭病史，病因明確；(3)病例資料齊全。排除標準：(1)甲減、甲亢等內(nèi)分泌疾病史；(2)明顯的肺部感染、心源性休克、心肺復蘇后、3個月內(nèi)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；(3)近3個月持續(xù)服用激素類藥物或1周內(nèi)服用抗生素類藥物；(4)惡性腫瘤、風濕免疫性血液系統(tǒng)疾病、消化道出血；(5)嚴重肝、腎功能不全；(6)貧血所致心力衰竭或正在接受貧血治療。依據(jù)是否貧血分為2組：貧血組(n=47)和非貧血組(n=48)。

慢性心力衰竭根據(jù)2014年中國心力衰竭治療和診斷指南診斷[9]。貧血的診斷標準[10]：男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<120 g/L；女性Hb<110 g/L。

1.2 方法

收集整理患者臨床資料。血常規(guī)、腎功能等相關臨床指標由我院檢驗科采用全自動血細胞及生化免疫分析流水線檢測分析。所有患者入院后均取靜脈血4 ml，3 000轉(zhuǎn)/min，離心20 min，取上清，-20℃冰箱低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)檢測FGF-23和Gal-3，試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者的Hb、FGF-23、Gal-3、尿素氮、胱抑素C、肌酐間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表1)。

2.2 相關性分析

Hb與FGF-23(r=-0.470)、Gal-3(r=-0.379)、尿素氮(r=-0.330)、胱抑素C(r=-0.319)、肌酐(r=-0.282)呈顯著負相關(均P<0.01)。

2.3 影響心力衰竭患者貧血的危險因素分析

單因素logistic回歸分析顯示，F(xiàn)GF-23、Gal-3、尿素氮是心力衰竭患者貧血的危險因素(P<0.05；表2)。多因素logistic回歸分析校正了年齡、性別、肌酐和胱抑素C后顯示，F(xiàn)GF-23(OR=1.02，95%CI1.011～1.030)、Gal-3(OR=1.05，95%CI1.004～1.102)和尿素氮(OR=1.23，95%CI1.030～1.481)是心力衰竭患者貧血的獨立危險因素(P<0.05；表3)。

2.4 各指標預測心力衰竭患者貧血的價值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-23預測心力衰竭患者貧血的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.826(95%CI0.742～0.909)，最佳截斷點為287.87 pg/ml，約登指數(shù)為0.559， 靈敏度為85.1%，特異度為70.8%；Gal-3的AUC為0.665(95%CI0.554～0.776)，最佳截斷點為45.91 pg/ml，約登指數(shù)為0.305，靈敏度為61.7%，特異度為68.7%；尿素氮的AUC為0.675(95%CI0.569～0.782)，最佳截斷點為6.49 mmol/L，約登指數(shù)為0.267，靈敏度為80.9%，特異度為45.8%(圖1)。

表1 2組患者基線資料比較

Hb: hemoglobin; FGF-23: fibroblast growth factor-23; PDW: platelet distribution width; MPV: mean platelet volume; RDW-CV: coefficient of variation of red blood cells width; RDW-SD: standard deviation of red blood cell width; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.

表2 影響心力衰竭患者貧血的單因素logistic回歸分析

FGF-23: fibroblast growth factor-23.

表3 影響心力衰竭患者貧血的多因素logistic回歸分析

FGF-23: fibroblast growth factor-23.

3 討 論

與西方國家相比，亞洲人群的貧血患病率較高，1/3以上的亞洲心力衰竭患者存在貧血[11]。長期貧血導致機體的攜氧能力下降，心肌能量代謝受到明顯影響，從而激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導致心肌重塑、心室擴張，進一步加重患者的心力衰竭進程，形成惡性循環(huán)。有研究表明[12]，患者出院時Hb水平是射血分數(shù)保留心力衰竭患者全因死亡的獨立預測因素。因此，對于心力衰竭患者的臨床診療，要特別關注貧血狀態(tài)；積極尋找心力衰竭患者貧血的原因也成為臨床醫(yī)師的工作重點。目前的研究結(jié)果顯示，心力衰竭中的貧血并非是由單一因素導致：稀釋性貧血、絕對鐵缺乏、功能性鐵缺乏、腎功能的減退、促紅細胞生成素缺乏、維生素D不足及長期服用抗心力衰竭藥物等均可導致心力衰竭患者發(fā)生貧血[5]。

圖1 各指標預測心力衰竭患者貧血的ROC曲線

Figure 1 ROC curves of related indices in predicting anemia in patients with heart failure FGF-23: fibroblast growth factor-23; ROC: receiver operating characteristic.

心臟和腎臟關系密切，兩者之間存在多重復雜的雙向調(diào)節(jié)作用。慢性心力衰竭患者往往伴隨腎功能不全。貧血和腎功能不全是影響心力衰竭患者預后的重要因素[13]。本研究結(jié)果表明，在心力衰竭患者中，貧血者的尿素氮、胱抑素C、肌酐水平均顯著高于非貧血者，且上述指標與Hb水平呈顯著負相關。多因素回歸分析結(jié)果顯示，尿素氮仍為心力衰竭患者貧血的危險因素，可見腎功能不全是心力衰竭患者貧血的重要原因。

免疫炎癥反應與心力衰竭的發(fā)展密切相關，其中，炎癥因子發(fā)揮著重要作用[6]。FGF-23通過調(diào)節(jié)血磷平衡和維生素D代謝，影響心臟重塑，參與多種心血管疾病的病理生理過程[7]。FGF-23發(fā)揮生物學作用需依靠Klotho蛋白調(diào)解，Klotho蛋白廣泛分布于腎臟，因此腎臟是FGF-23的主要靶器官[14]。Gal-3屬于乳糖凝集素家族，參與細胞的炎癥反應，促進細胞纖維化，影響心肌泵功能，與心力衰竭密切相關[8]。研究表明，Gal-3與腎小球濾過率呈顯著負相關，參與了腎臟纖維化過程[15]。本研究結(jié)果也表明，慢性心力衰竭患者血漿中FGF-23和Gal-3水平與Hb顯著負相關，是慢性心力衰竭患者貧血的獨立危險因素。其中FGF-23對貧血具有良好的預測價值，靈敏度為85.1%，特異度為70.8%，略高于Gal-3，這可能與Klotho蛋白廣泛分布于腎臟相關。提示FGF-23和Gal-3可能通過影響腎功能、促進腎纖維化參與心力衰竭患者貧血的發(fā)生。

綜上，F(xiàn)GF-23和Gal-3對心臟和腎臟均存在廣泛影響，與心力衰竭患者發(fā)生貧血密切相關，二者是否存在某種內(nèi)在機制、以貧血為介質(zhì)加重心力衰竭還有待進一步研究。早期檢測有助于評估患者的心腎功能、預警貧血的發(fā)生情況，為心力衰竭炎癥學說提供更多的理論支持。血液生化指標易受多因素影響，本研究結(jié)果可能存在一定的偏倚；且本研究樣本量較小，有待進一步大樣本多中心的研究加以證實。