不同胎齡新生兒血清N端C型利鈉尿肽前體和成骨標(biāo)志物表達(dá)及意義

皮亞雷，張亞男，張會(huì)豐，閻 雪

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

·論著·

不同胎齡新生兒血清N端C型利鈉尿肽前體和成骨標(biāo)志物表達(dá)及意義

皮亞雷，張亞男，張會(huì)豐，閻 雪*

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

目的探討血清N端C型利鈉尿肽前體(amino-terminal pro-C-type natriuretic peptide，NT-proCNP)、骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase，BAP)、骨鈣蛋白(osteocalcin，OC)在不同胎齡新生兒成骨中的作用及意義。方法選擇生后24 h內(nèi)新生兒80例，按胎齡分為A組(胎齡<32周)、B組(32周≤胎齡<37周)、C組(37周≤胎齡<42周)；按出生身長(zhǎng)百分位數(shù)分為身長(zhǎng)小于胎齡兒組(小于同胎齡兒第10百分位數(shù)，L1組)、身長(zhǎng)適于胎齡兒組(位于同胎齡兒10～90百分位數(shù)，L2組)、身長(zhǎng)大于胎齡兒組(大于同胎齡兒第90百分位數(shù)，L3組)；按體質(zhì)量百分位數(shù)分為體質(zhì)量小于胎齡兒組(小于同胎齡兒第10百分位數(shù)，W1組)、體質(zhì)量適于胎齡兒組(位于同胎齡兒10～90百分位數(shù)，W2組)、體質(zhì)量大于胎齡兒組(大于同胎齡兒第90百分位數(shù)，W3組)。生后1 h內(nèi)測(cè)量出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量，24 h內(nèi)測(cè)定血清NT-proCNP、BAP及OC等指標(biāo)。結(jié)果男性和女性新生兒胎齡、出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量、NT-proCNP、BAP及OC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B、C組出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量高于A組，C組出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量高于B組，C組BAP低于A、B組(P<0.05)；3組性別、NT-proCNP、OC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；L3組BAP水平低于L1組和L2組(P<0.05)，3組間NT-proCNP及OC水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；W1、W2、W3組NT-proCNP、BAP及OC水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。新生兒出生體質(zhì)量及身長(zhǎng)均與胎齡呈正相關(guān)(P<0.05)，NT-proCNP及OC與胎齡、出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)及BAP無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；BAP與胎齡、體質(zhì)量、身長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論未發(fā)現(xiàn)血清NT-proCNP水平與妊娠中晚期胎兒骨生長(zhǎng)發(fā)育的內(nèi)在聯(lián)系。BAP與胎兒骨骼生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)，隨著胎齡增加，胎兒成骨逐漸減弱。胎兒期骨礦化作用弱，新生兒骨強(qiáng)度小，可能有利于分娩。

骨發(fā)育；利鈉肽，C型；成骨標(biāo)志物；嬰兒，新生

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.013

研究表明，C型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide,CNP)在軟骨內(nèi)成骨中起著重要作用[1]。CNP血清、血漿及全血濃度之間差距大，N端C型利鈉尿肽前體(amino-terminal pro-C-type natriuretic peptide，NT-proCNP)血清、血漿及全血濃度無(wú)明顯差別，更穩(wěn)定可靠[2]，且與CNP等摩爾產(chǎn)生，故常用NT-proCNP間接反映CNP的合成。研究顯示，NT-proCNP與5～18歲兒童身高增長(zhǎng)速度呈正相關(guān)，是反映生后生長(zhǎng)過(guò)程中軟骨細(xì)胞活性的潛在標(biāo)志物[3]。NT-proCNP在不同胎齡新生兒血清中的表達(dá)及其與成骨細(xì)胞標(biāo)志物的關(guān)系值得探討。本研究通過(guò)測(cè)定不同胎齡新生兒血清中NT-proCNP、 骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase,BAP)、骨鈣蛋白(osteocalcin,OC)水平，探討新生兒NT-proCNP水平及其與成骨細(xì)胞標(biāo)志物的關(guān)系，以期了解NT-proCNP在新生兒軟骨內(nèi)成骨中的作用。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2016年11 月—2017 年 4月我院兒科生后24 h內(nèi)的新生兒80例，男性51例，女性29例。按胎齡分為A組19例[胎齡<32周，胎齡范圍26.6～31.9周，中位數(shù)30.4(28.3，31.4)周]，B組35例[32周≤胎齡<37周，胎齡范圍32.1～36.9周，中位數(shù)34.30(33.60，35.10)周]，C組26例[37周≤胎齡<42周，胎齡范圍37.3～41.7周，中位數(shù)39.9(37.98，40.63)周]；按出生身長(zhǎng)分為身長(zhǎng)小于胎齡兒組17例(L1組，出生身長(zhǎng)小于同胎齡兒第10百分位數(shù))、身長(zhǎng)適于胎齡兒組47例(L2組，出生身長(zhǎng)10～90百分位數(shù))及身長(zhǎng)大于胎齡兒組16例(L3組，出生身長(zhǎng)大于第90百分位數(shù))；按體質(zhì)量分為體質(zhì)量小于胎齡兒組23例(W1組，體質(zhì)量小于同胎齡兒第10百分位數(shù))、體質(zhì)量適于胎齡兒組47例(W2組，體質(zhì)量10～90百分位數(shù))及體質(zhì)量大于胎齡兒組10例(W3組，體質(zhì)量大于第90百分位數(shù))。所有新生兒均無(wú)嚴(yán)重缺氧、感染，無(wú)心力衰竭及肝腎功能異常，母親無(wú)代謝性骨病、心力衰竭，無(wú)營(yíng)養(yǎng)受限等。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有新生兒家長(zhǎng)均知情同意并簽署知情同意書。

1.2樣本采集及檢測(cè) 入選新生兒均于出生即刻測(cè)量身長(zhǎng)、體質(zhì)量，24 h內(nèi)開(kāi)奶前采集上肢靜脈血2 mL，不抗凝，待血液充分凝固后，3 000 r/min離心5 min，分別留取血清，置-20 ℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清NT-proCNP(BIOMEDICA，奧地利)、BAP(MetraTM，美國(guó))、OC(DSL，美國(guó))水平。應(yīng)用全自動(dòng)酶標(biāo)儀(Wellscan MK3，芬蘭)、全自動(dòng)洗板機(jī)(DEM-Ⅱ，北京)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料比較分別采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)和LSD檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(M)和四分位數(shù)(Q1，Q3)表示，比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1不同性別新生兒測(cè)定指標(biāo)比較 男性和女性新生兒胎齡、出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量、NT-proCNP、BAP及OC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 不同性別新生兒測(cè)定指標(biāo)比較Table 1 Comparison of neonatal indexes between different genders

2.2不同胎齡組新生兒測(cè)定指標(biāo)比較 B、C組出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量高于A組，C組出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量高于B組，C組BAP低于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組性別、NT-proCNP、OC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同胎齡新生兒測(cè)定指標(biāo)比較Table 2 Comparison of neonatal indexes in different gestational age

*P<0.05與A組比較 #P<0.05與B組比較(秩和檢驗(yàn)或LSD檢驗(yàn))

2.3身長(zhǎng)適于胎齡組測(cè)定指標(biāo)比較 L3組BAP水平低于L1組和L2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組間NT-proCNP及OC水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 身長(zhǎng)適于胎齡組測(cè)定指標(biāo)比較Table 3 Comparison of indexes in body length appropriate for gestational age groups

*P<0.05與L1組比較 #P<0.05與L2比較(秩和檢驗(yàn)或LSD檢驗(yàn))

2.4體質(zhì)量適于胎齡組測(cè)定指標(biāo)比較 3組NT-proCNP、BAP及OC水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

2.5相關(guān)性分析 新生兒出生體質(zhì)量及身長(zhǎng)均與胎齡呈正相關(guān)(r=0.767、0.747，P<0.05)；NT-proCNP及OC與胎齡、出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)及BAP無(wú)相關(guān)性(r=-0.026、0.151、-0.047、0.148,r=0.026、0.004、0.087、0.199，P>0.05)；BAP與胎齡、體質(zhì)量、身長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.306、-0.230、-0.309，P<0.05)。

表4 體質(zhì)量適于胎齡組測(cè)定指標(biāo)比較Table 4 Comparison of indexes in body weight appropriate for gestational age groups

3 討 論

胎兒期及新生兒期為人一生中生長(zhǎng)速度最快的時(shí)期，骨骼生長(zhǎng)發(fā)育是胎兒及新生兒縱向生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，骨骺軟骨內(nèi)成骨為長(zhǎng)骨縱向生長(zhǎng)的中心環(huán)節(jié)。軟骨內(nèi)成骨過(guò)程受一系列內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌因子的調(diào)控，是一個(gè)復(fù)雜、精細(xì)及完整、嚴(yán)密的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。CNP通過(guò)促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、肥大、基質(zhì)分泌調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板生長(zhǎng)[4]，是小鼠生長(zhǎng)板生長(zhǎng)重要的正向旁分泌調(diào)節(jié)因子[5]。CNP通過(guò)與靶細(xì)胞表面受體NPR-B結(jié)合發(fā)揮作用。在人類，CNP基因NPPC突變可引起常染色體顯性遺傳性矮小[6]，NPR-B基因Npr2功能失活性突變是發(fā)生Maroteaux型肢端肢中發(fā)育不良的病因[7]，此類患者家族中Npr2功能失活性突變攜帶者身高標(biāo)準(zhǔn)差得分均較非攜帶者及正常人群顯著降低[8]，而Npr2功能獲得性突變引起過(guò)度生長(zhǎng)[9-11]。表明CNP-NPR-B通路在人類軟骨內(nèi)成骨中亦起著重要作用。

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者多數(shù)研究主要關(guān)注生后及年長(zhǎng)兒CNP表達(dá)情況[12-14]，有關(guān)胎兒及新生兒CNP表達(dá)的研究甚少。因此，本研究選擇不同胎齡新生兒(胎齡26.2～41.7周)為研究對(duì)象，探討CNP在新生兒及妊娠中晚期軟骨內(nèi)成骨中的作用。由于CNP很快被清除性受體NPR-C及中性肽鏈內(nèi)切酶清除，血清、血漿及全血濃度波動(dòng)大，而NT-proCNP更穩(wěn)定可靠，易于檢測(cè)[2]，且與CNP等摩爾產(chǎn)生，故本研究通過(guò)測(cè)定NT-proCNP間接反映CNP的合成。

本研究結(jié)果顯示，不同性別間新生兒胎齡、出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量、NT-proCNP、BAP及OC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同胎齡組間NT-proCNP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；身長(zhǎng)小于、適于、大于胎齡兒3組間及體質(zhì)量小于、適于、大于胎齡兒3組間NT-proCNP差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NT-proCNP與胎齡、出生身長(zhǎng)、BAP、OC均無(wú)明顯相關(guān)性。與國(guó)外學(xué)者研究結(jié)果不同[15]。推測(cè)可能原因?yàn)椋号c國(guó)外研究比較，雖然均將肝腎功能異常、骨代謝疾病、心力衰竭等已知影響CNP因素剔除，但國(guó)外學(xué)者納入新生兒疾病譜更廣泛，包括外科性疾病、嚴(yán)重感染、部分受試新生兒胃腸道喂養(yǎng)受限等，眾多混雜因素可能影響血清NT-proCNP結(jié)果[16-18]。通過(guò)選擇無(wú)營(yíng)養(yǎng)受限孕母及新生兒生后24 h內(nèi)盡早采血，可避免營(yíng)養(yǎng)等因素的干擾。另外，CNP主要參與長(zhǎng)骨生長(zhǎng)，胎兒及新生兒頭部扁骨所占比例大，可能影響NT-proCNP與身長(zhǎng)的相關(guān)性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中小鼠CNP基因靶向斷裂模型研究及人類Npr2基因功能失活/獲得性突變[19]均顯示，受累個(gè)體出生身長(zhǎng)與正常個(gè)體無(wú)差別，生后隨時(shí)間推移，生長(zhǎng)受限或過(guò)度生長(zhǎng)逐漸顯著。因此，結(jié)合本研究的發(fā)現(xiàn)，推測(cè)CNP-NPR-B信號(hào)通路可能并非宮內(nèi)骨生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子，只在生后骨縱向生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。盡管本研究中NT-proCNP未顯示性別差異，且與胎齡無(wú)明顯相關(guān)性，與Prickett等[15]研究不一致，但Prickett等還進(jìn)行了縱向研究及NT-proCNP與下肢生長(zhǎng)速度的相關(guān)性研究，顯示NT-proCNP與生后下肢生長(zhǎng)速度呈正相關(guān)。一方面提示NT-proCNP在生后長(zhǎng)骨生長(zhǎng)中起著重要作用，另一方面提示應(yīng)增加縱向研究，以進(jìn)一步探討NT-proCNP在長(zhǎng)骨生長(zhǎng)中的作用。

成骨細(xì)胞在骨形成階段生成大量BAP，BAP是反映機(jī)體成骨細(xì)胞功能的特異性分子標(biāo)志物，也是成骨細(xì)胞外基質(zhì)成熟的標(biāo)志物，細(xì)胞外基質(zhì)開(kāi)始礦化后，BAP活性即減低。本研究結(jié)果顯示，C組BAP低于A、B組(P<0.05)，且BAP與胎齡、出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。提示BAP與宮內(nèi)胎兒骨生長(zhǎng)有關(guān)，胎齡越小，成骨細(xì)胞活性越強(qiáng)，隨著胎齡增加，成骨細(xì)胞活性減弱，這與妊娠中晚期胎兒脛骨生長(zhǎng)速度逐漸減慢趨勢(shì)是一致的。OC在成骨細(xì)胞外基質(zhì)礦化階段表達(dá)，促進(jìn)鈣磷鹽向羥磷灰石轉(zhuǎn)變，最終增加骨鹽含量，提高骨強(qiáng)度。OC在生后3個(gè)月內(nèi)顯著升高。本研究結(jié)果顯示，A、B、C 3組OC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與胎齡、出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)、BAP、NT-proCNP均無(wú)相關(guān)性。可能與胎兒各期骨礦化作用均弱、新生兒骨強(qiáng)度小、有利于分娩有關(guān)。

綜上所述，本研究未發(fā)現(xiàn)血清NT-proCNP水平與妊娠中晚期胎兒骨生長(zhǎng)發(fā)育的內(nèi)在聯(lián)系，CNP-NPR-B信號(hào)通路可能并非胎兒宮內(nèi)骨生長(zhǎng)關(guān)鍵因子，只在生后骨縱向生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，今后需要更多縱向研究以進(jìn)一步闡釋NT-proCNP在長(zhǎng)骨生長(zhǎng)中的作用；BAP與妊娠中晚期胎兒骨骼生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)；胎兒期骨礦化作用弱，新生兒骨強(qiáng)度小，可能利于分娩。

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Theexpressionandsignificanceofamino-terminalpropeptideofC-typenatriureticpeptideandboneformationmarkersforneonatesofdifferentgestationalage

PI Ya-lei, ZHANG Ya-nan, ZHANG Hui-feng, YAN Xue*

(DepartmentofPediatrics,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

ObjectiveTo investigate the role and significance of amino-terminal pro-C-type natriuretic peptide(NT-proCNP), bone specific alkaline(BAP) and osteocalcin(OC) in bone-formation of neonates with different gestational age.MethodsEighty cases of neonates born within 24 hours were selected and were divided into group A(gestational age<32 weeks), group B(32 weeks ≤gestational age<37 weeks), and group C(37 weeks ≤ gestational age<42 weeks) according to gestational age. According to the body length participants were divided into three groups: length less than that of gestational age group(L1 group), length appropriate for gestational age group(L2 group), and length greater than the gestational age group(L3 group). According to body weight percentile, they were divided into three groups: body weight less than that of gestational age group(W1 group), body weight appropriate for gestational age group(W2 group), and body weight greater than gestational age group(W3 group). Birth length and body mass were measured within 1 hour after birth. Serum NT-proCNP, BAP and OC were measured within 24 hours after birth.ResultsThere were no significant differences in gestational age, birth length, body mass, NT-proCNP, BAP and OC between male and female neonates(P>0.05). Participants from group B and C had higher birth length and body weight than A group. Participants from group C had higher birth length and body weight than group B. BAP of group C was lower than that of group A and B(P<0.05). There was no significant difference in gender, NT-proCNP and OC among 3 groups(P>0.05). BAP of group L3 was lower than that of group L1 and L2(P<0.05). There was no significant difference in the levels of NT-proCNP and OC among 3 groups(P>0.05); NT-proCNP, BAP and OC level had no significant difference among group W1, W2 and W3(P>0.05). Neonatal birth weight and body length were positively correlated with gestational age(P<0.05). There were no correlation between NT-proCNP and OC and gestational age, birth weight and BAP(P>0.05). BAP and gestational age, body weight, and body length were negatively correlated(P<0.05).ConclusionNo relationship between serum NT-proCNP levels and fetal bone development during the second and third trimester of pregnancy was found. BAP is closely correlated with fetal bone growth and development. With the increase of gestational age, fetal ossification gradually weakened. The mineralization of fetal bone is weak and the bone strength of newborn is samll, which may be beneficial to delivery.

bone development; natriuretic peptide, C-type; osteogenic markers; infant, newborn

2017-09-05；

2017-09-26

皮亞雷(1982-)，女，河北行唐人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事兒童內(nèi)分泌遺傳代謝疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:ywcyx752@163.com

R336

A

1007-3205(2017)12-1413-05

趙麗潔)