多索茶堿與茶堿治療中度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效研究

李 倩，劉運(yùn)秋，蘭 璇，劉曉宇

(開灤總醫(yī)院呼吸科，河北 唐山 063000)

·論著·

多索茶堿與茶堿治療中度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效研究

李 倩，劉運(yùn)秋*，蘭 璇，劉曉宇

(開灤總醫(yī)院呼吸科，河北 唐山 063000)

目的比較多索茶堿和茶堿治療中度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的臨床療效。方法107例穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分為茶堿組56例和多索茶堿組51例。茶堿組給予茶堿緩釋片，每次口服0.4 g，每日1次；多索茶堿組給予多索茶堿片，每次口服0.4 g，每日2次。治療14 d后檢測用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)、FEV1/FVC比值，觀察肺功能改善情況，評價2組生活質(zhì)量，監(jiān)測不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但2組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后COPD評估測試評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療期間多索茶堿組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.8%(5/51)，低于茶堿組的25.0%(14/56)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論多索茶堿與茶堿均可明顯提高穩(wěn)定期COPD患者的生活質(zhì)量，改善其肺功能，且多索茶堿的治療效果更好，安全性更高。

肺疾病，慢性阻塞性；茶堿；治療結(jié)果

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.004

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種慢性進(jìn)行性疾病，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴有不可逆或部分可逆性氣流阻塞。COPD的氣流受限與肺部長期暴露于煙霧、灰塵和其他空氣污染物引起的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[1-2]。COPD是全球主要的公共衛(wèi)生問題之一，具有高致病率、高致殘率、高致死率等特點(diǎn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計到2030年COPD將上升至全球死因的第3位[3]。據(jù)報道，我國COPD的患病率為5%～13%，嚴(yán)重威脅著公眾的健康，并給我國造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。因此，延緩疾病進(jìn)展和降低急性發(fā)作至關(guān)重要，其中COPD穩(wěn)定期的治療，對于保持患者病情、提高其生活質(zhì)量起著關(guān)鍵作用。茶堿(1,3二甲基黃嘌呤)在治療COPD和哮喘中已經(jīng)應(yīng)用了幾十年。關(guān)于茶堿治療COPD和哮喘的作用機(jī)制，除了能有效地抑制磷酸二酯酶，還通過激活組蛋白去乙酰化酶抑制炎癥反應(yīng)[6]。茶堿血藥濃度范圍在5～20 mg/L可以有效發(fā)揮抗炎效應(yīng)，當(dāng)血藥峰濃度>20 mg/L時容易出現(xiàn)惡心嘔吐、頭痛、失眠、心律失常和癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)[7]。多索茶堿7(1,3 dioxolane-2-yl甲基)是一種較新的黃嘌呤衍生物。據(jù)報道多索茶堿與茶堿具有相似的作用機(jī)制，但它與A1和A2腺苷受體的親和力更低，使其治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯減少[8-9]。COPD全球防治倡議推薦茶堿100～600 mg每日1次用于COPD的治療，臨床常用劑量為400 mg每日1次，多索茶堿常用劑量為400 mg每日2次。目前有關(guān)多索茶堿臨床療效的研究較少[10]。因此，進(jìn)行多索茶堿與茶堿常用劑量的臨床療效的對比研究，對指導(dǎo)COPD臨床用藥和觀察其療效以及評價其安全性具有重要意義。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2014年1月—2016年4月在我院呼吸內(nèi)科門診就診的COPD患者107例，隨機(jī)分為2組。茶堿組56例，男性30例，女性26例；年齡40～77歲，平均(64.07±8.07)歲；病程1～8年，平均(4.64±1.69)年。多索茶堿組51例，男性26例，女性25例；年齡40～74歲，平均(64.51±6.12)歲；病程1～9年，平均(4.88±1.57)年。2組性別、年齡和病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會許可。

1.2納入、排除和脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)[11]中疾病及穩(wěn)定期的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～85歲；③治療前2周并未服用其他平哮喘類藥物或者激素類藥物，無藥物相關(guān)禁忌證；④應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑，F(xiàn)EV1占預(yù)計值的50%～80%；⑤自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①支氣管哮喘、肺癌、支氣管擴(kuò)張者，呼吸衰竭需要呼吸支持者；②有心肌梗死病史者，抗高血壓病藥物治療者，全身糖皮質(zhì)激素治療者；③應(yīng)用與茶堿類藥物相互作用的藥物(如華法林、地高辛)者；④肺切除術(shù)后；⑤嚴(yán)重的精神異常者，妊娠或哺乳期婦女；⑥臨床實(shí)驗室檢查提示疾病暫不能確診，需進(jìn)一步檢查者；⑦對多索茶堿或黃嘌呤衍生物類藥物過敏者。 脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間病情急性加重的患者；②治療期間出現(xiàn)合并癥或特殊情況影響疾病診療者；③中途自動退出及失訪者。

1.3治療方案 茶堿組給予茶堿緩釋片治療，用法：每次口服0.4 g，每日1次，早晨飯后3 min用100 mL溫開水送服；多索茶堿組給予多索茶堿片治療，用法：每次口服0.4 g，每日2次，分別在早晨和晚上飯后3 min用100 mL溫開水送服。2組均治療14 d進(jìn)行回訪。

1.4觀察指標(biāo) 于治療前和治療后采用COPD評估測試(COPD assessment test，CAT)問卷評估患者生活質(zhì)量[12-13]；檢測患者用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)及FEV1/FVC比值；觀察患者治療過程中惡心嘔吐、胃部不適、頭痛、失眠、心悸、心律失常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用成組設(shè)計的t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后肺部通氣功能比較 治療前2組FVC、FEV1和FEV1/FVC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均較治療前上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

組別例數(shù)FVC(L)治療前治療后FEV1(L)治療前治療后FEV1/FVC(%)治療前治療后茶堿組 562.76±0.382.94±0.37*1.84±0.321.98±0.25*62.19±3.9071.26±3.45*多索茶堿組512.72±0.363.00±0.36*1.83±0.292.05±0.29*62.50±3.8271.78±3.16*t0.0820.6110.0300.2540.7621.750P0.9380.5430.9830.8010.4510.080

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.22組治療前后CAT評分比較 2組治療前CAT評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組CAT評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且多索茶堿組CAT評分明顯低于茶堿組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后CAT評分比較Table 2 Comparison of the score of CAT before andafter treatment between the two groups 分)

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.32組不良反應(yīng)比較 治療期間，茶堿組發(fā)生惡心嘔吐5例，頭痛4例，失眠3例，心悸、心律失常2例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%(14/56)；多索茶堿組發(fā)生惡心嘔吐3例，頭痛1例，失眠1例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為9.8%(5/51)。多索茶堿組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于茶堿組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.221，P=0.040)。

3 討 論

COPD是一種慢性進(jìn)行性氣道阻塞性疾病，多見于中老年人，嚴(yán)重影響患者的勞動能力及生活質(zhì)量，其主要特征為肺功能的緩慢減退及進(jìn)行性氣流受限，與肺部長期暴露于煙霧、灰塵和其他空氣污染物引起的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，其主要病理特征也是炎癥改變，目前尚無完全治愈的方法[14-19]。COPD管理的主要目標(biāo)是穩(wěn)定慢性病和預(yù)防急性加重[20-21]。選擇安全有效的藥物或治療方案對治療COPD疾病有重要作用。

大多數(shù)治療COPD和哮喘均給予茶堿250～400 mg，每天2次或3次劑量，但目前COPD全球防治倡議推薦茶堿使用劑量是100～600 mg每日1次，其不良反應(yīng)發(fā)生率較低。因此，本研究中給予茶堿緩釋片的劑量為400 mg，每日1次。茶堿常用在穩(wěn)定期COPD患者的維持治療中。多索茶堿是茶堿N-7位上接1，3-二氧環(huán)戊基-2-甲基的衍生物，其支氣管平滑肌松弛作用較茶堿強(qiáng)10～15倍，并有鎮(zhèn)咳作用，且作用時間長，無依賴性[22-23]。Goldstein等[10]將346例患者隨機(jī)分為3組，分別給予多索茶堿400 mg/d(高劑量)、多索茶堿200 mg/d(低劑量)、茶堿250 mg/d(對照組)口服12周，與對照組相比，給予400 mg多索茶堿患者服藥后FEV1明顯改善，且由于不能忍受不良反應(yīng)而中斷治療患者的數(shù)量明顯少于應(yīng)用茶堿患者。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用多索茶堿和茶堿治療14 d后，2組肺功能參數(shù)FVC、FEV1、FEV1/FVC有了明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但2組間改善程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與Santra[24]研究結(jié)果相似。使用2種茶堿類藥物明顯降低了CAT評分，說明二者均可有效地緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。2組間CAT評分比較，多索茶堿組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明多索茶堿能更好地提高患者的生活水平，可能與它的抗炎作用有關(guān)。Riffo-Vasquez 等[25]通過動物實(shí)驗也得出結(jié)論，即多索茶堿可以抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠的肺部炎癥。

本研究結(jié)果顯示，多索茶堿比茶堿具有更好的安全性，頭痛、失眠、心血管不良反應(yīng)如心悸、心律不齊更常見于茶堿組。這與Mirhosseini等[26]、Shukla等[27]的研究結(jié)果相似。多索茶堿與腺苷受體有較小的親和力，對患者心臟中樞神經(jīng)系統(tǒng)不會產(chǎn)生直接刺激，不良反應(yīng)較小，且具有持久的藥效[28]。茶堿類藥物的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和心動過速，可以通過監(jiān)測血藥濃度并調(diào)整使用劑量來降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險[29]。多索茶堿血藥濃度穩(wěn)定，因此只需要對肝功能不全和黃嘌呤類藥物耐受者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測[22]。Mirhosseini等[26]研究顯示，應(yīng)用茶堿常伴有惡心嘔吐、上腹部疼痛、失眠、焦慮、煩躁、心動過速等不良反應(yīng)。多索茶堿導(dǎo)致的不良反應(yīng)比茶堿明顯減少，其不影響睡眠節(jié)律、胃分泌量、心率和心臟節(jié)律以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。Cipri等[30]對大量慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)靜脈注射多索茶堿不產(chǎn)生顯著的心臟不良反應(yīng)，并可以顯著降低心律失常的發(fā)生率，可能與其對腺苷受體的親和力較低有關(guān)。Sankar等[22]也發(fā)現(xiàn)多索茶堿對腺苷受體的親和力明顯低于其他黃嘌呤類藥物。Sacco等[31]發(fā)現(xiàn)，與茶堿不同，多索茶堿作為呼吸興奮劑應(yīng)用于阻塞性肺疾病伴有夜間低氧血癥的患者，不會使其睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生任何變化。

綜上所述，多索茶堿和茶堿對中度穩(wěn)定期COPD有一定的治療效果，且多索茶堿的療效優(yōu)于茶堿，多索茶堿400 mg每日2次明顯提高了患者生活質(zhì)量，改善了其肺功能，且不良反應(yīng)少，安全性高，值得臨床推廣。

[1] Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Allergy Clin Immunol,2016,138(1):16-27.

[2] 劉興安，馮秀華.BiPAP呼吸機(jī)在COPD呼吸衰竭治療中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)動物防制，2005，21(3)：162-163.

[3] Hillas G,Perlikos F,Tsiligianni I,et al. Managing comorbidities in COPD[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2015,10:1095-1109.

[4] Chen X,Wang N,Chen Y,et al. Costs of chronic obstructive pulmonary disease in urban areas of China:a cross-sectional study in four cities[J]. Int J Chron Obstrcut Pulmon DIs,2016,11:2625-2632.

[5] Fang X,Wang X,Bai C. COPD in China:the burden and importance of proper management[J]. Chest,2011,139(4):920-929.

[6] Margay SM,Farhat S,Kaur S,et al. To study the efficacy and safety of doxophylline and theophylline in bronchial asthma[J]. J Clin Diagn Res,2015,9(4):FC05-08.

[7] Lal D,Manocha S,Ray A,et al. Comparative study of the efficacy and safety of theophylline and doxofylline in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Basic Clin Physiol Pharmacol,2015,26(5):443-451.

[8] Press NJ,Gessi S,Borea PA,et al. Therapeutic potential of adenosine receptor antagonists and agonists[J]. Expert Opin Ther Pat,2007,17(8):979-991.

[9] van Mastbergen J,Jolas T,Allegra L,et al. The mechanism of action of doxofylline is unrelated to HDAC inhibition,PDE inhibition or adenosine receptor antagonism[J]. Pulm Pharmacol Ther,2012,25(1):55-61.

[10] Goldstein MF,Chervinsky P. Efficacy and safety of doxofylline compared to theophylline in chronic reversible asthma--a double-blind randomized placebo-controlled multicentre clinical trial[J]. Med Sci Monit,2002,8(4):CR297-304.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

[12] Someya F,Nakagawa T,Mugii N. The COPD Assessment Test as a Prognostic Marker in Interstitial Lung Disease[J]. Clin Med Insights Circ,Respir Pulm Med,2016,10:27-31.

[13] 申海燕,梁建忠,鄧麗文,等.應(yīng)用CAT問卷評估COPD患者生活質(zhì)量的臨床研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2013,19(19):161-162.

[14] Taffet GE,Donohue JF,Altman PR. Considerations for managing chronic obstructive pulmonary disease in the elderly[J]. Clin Interv Aging,2014,9：23-30.

[15] McDonald CF,Khor Y. Advances in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Interl Med J,2013,43(8):854-862.

[16] Ji W,Lim MN,Bak SH,et al. Differences in Chronic Obstructive Pulmonary Disease phenotypes between non-smokers and smokers[J]. Clin Respir J,2016[Epub ahead of print].

[17] Camp PG,Ramirez-Venegas A,Sansores RH,et al. COPD phenotypes in biomass smoke-versus tobacco smoke-exposed Mexican women[J]. Eur Respir J,2014,43(3):725-734.

[18] 龍翔,尹慧,宋衛(wèi)東.吸煙相關(guān)慢性阻塞性肺疾病患者肺組織Th17細(xì)胞的表達(dá)及其可能意義[J].國際呼吸雜志,2015,35(13):968-972.

[19] 陳哲,何雪,李窕,等.慢性肺疾病與焦慮抑郁:共病與臨床意義[J].國際呼吸雜志,2015,35(15):1197-1200.

[20] Guarascio AJ,Ray SM,Finch CK,et al. The clinical and economic burden of chronic obstructive pulmonary disease in the USA[J]. Clinicoecon Outcomes Res,2013,5:235-245.

[21] Barnes N,Calverley PM,Kaplan A,et al. Chronic obstructive pulmonary disease and exacerbations:clinician insights from the global Hidden Depths of COPD survey[J]. Current Med Res Opin,2014,30(4):667-684.

[22] Sankar J,Lodha R,Kabra SK. Doxofylline:The next generation methylxanthine[J]. Indian J Pediatr,2008,75(3):251-254.

[23] Page CP. Doxofylline:a “novofylline”[J]. Pulm Pharmacol Ther,2010,23(4):231-234.

[24] Santra CK. Treatment of moderate chronic obstructive pulmonary disease(stable) with doxofylline compared with slow release theophylline--a multicentre trial[J]. J Indian Med Assoc,2008,106(12):791-792,794.

[25] Riffo-Vasquez Y,Man F,Page CP. Doxofylline,a novofylline inhibits lung inflammation induced by lipopolysacharide in the mouse[J]. Pulm Pharmacol Ther,2014,27(2):170-178.

[26] Mirhosseini SJ,Forouzannia SK,Nasirian M,et al. N-acetylcysteine instead of theophylline in patients with COPD who are candidates for elective off-pump CABG surgery:Is it possible in cardiovascular surgery unit?[J]. Saudi J Anaesth,2013,7(2):151-154.

[27] Shukla D,Chakraborty S,Singh S,et al. Doxofylline:a promising methylxanthine derivative for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J]. Expert Opin Pharmacother,2009,10(14):2343-2356.

[28] 田田,李家軍.兩種茶堿類藥物對高齡支氣管哮喘急性發(fā)作患者肺部癥狀、通氣功能及不良反應(yīng)的影響[J].中國處方藥,2016,14(10):90-91.

[29] Charytan D,Jansen K. Severe metabolic complications from theophylline intoxication[J]. Nephrology(Carlton),2003,8(5):239-242.

[30] Cipri A,Pozzar F,Dini FL. Heart rhythm changes in patients with chronic obstructive bronchopneumopathies:effects of different methylxanthine drugs[J]. Minerva Cardioangiol,1992,40(1/2):31-39.

[31] Sacco C,Braghiroli A,Grossi E,et al. The effects of doxofylline versus theophylline on sleep architecture in COPD patients[J]. Monaldi Arch Chest Dis,1995,50(2):98-103.

Acomparativeclinicalstudyofdoxophyllineandtheophyllineonchronicobstructivepulmonarydisease

LI Qian， LIU Yun-qiu*， LAN Xuan， LIU Xiao-yu

(DepartmentofRespiratoryMedicine,KailuanGeneralHospital,HebeiProvince,Tangshan063000,China)

ObjectiveTo compare the clinical effect of theophylline and doxophylline on moderate stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsA total of 107 patients with COPD in stable period were randomly divided into theophylline group with 56 cases and doxophylline group with 51 cases. Theophylline group was administered theophylline sustained release 400 mg once daily and Doxophylline group was administered doxophylline 400 mg twice a day orally. The forced vital capacity(FVC), forced expiratory volume in 1 second(FEV1) and the ratio of FEV1and FVC were recorded after 14 days of the drug treatment to observe the pulmonary function. COPD assessment test was evaluated and adverse reactions were monitored of the two groups after 14 days of therapy.ResultsFVC, FEV1and FEV1/FVC were improved after treatment in both groups, and that the improvement was statistically significant as compared to the pre-treatment values in each group(P<0.05). But the improvements in the theophylline and the doxofylline groups were not significantly different from each other(P>0.05). The score of COPD assessment test was decreased significantly after the drug treatment in both groups(P<0.05). The rate of adverse reactions was 9.8% during the treatment of doxofylline, which is significantly lower than 25.0% during the treatment of theophylline(P<0.05).ConclusionIt is concluded that both theophylline and doxofylline can improve the quality of life and lung function of patients of COPD, and doxofylline has a better clinical effect and safety.

pulmonary disease, chronic obstructive； theophylline； treatment outcome

2016-11-09；

2017-02-26

李倩(1982-)，女，山東淄博人，開灤總醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事呼吸系統(tǒng)疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：tshxnk@163.com

R563.9

A

1007-3205(2017)12-1376-05

許卓文)