鹽酸法舒地爾聯(lián)合銀杏葉提取物治療急性腦梗死的效果及對血清NSE的影響

尹 楠，陳 華，楊艷艷，孔令雄

(1.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050051；2.河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050051；3.河北省人民醫(yī)院婦二科，河北 石家莊 050051；4 .河北省疾病預(yù)防控制中心應(yīng)急辦，河北 石家 莊050021)

·論著·

鹽酸法舒地爾聯(lián)合銀杏葉提取物治療急性腦梗死的效果及對血清NSE的影響

尹 楠1，陳 華2，楊艷艷3，孔令雄4

(1.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050051；2.河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050051；3.河北省人民醫(yī)院婦二科，河北 石家莊 050051；4 .河北省疾病預(yù)防控制中心應(yīng)急辦，河北 石家 莊050021)

目的觀察鹽酸法舒地爾注射液聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死患者的臨床效果及對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)表達(dá)水平的影響。方法將92例急性腦梗死患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和對照組各46例。對照組在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上給予鹽酸法舒地爾注射液治療，聯(lián)合組在對照組治療基礎(chǔ)上加用銀杏葉提取物注射液治療。2組均連續(xù)治療14 d。比較2組臨床療效和總有效率，比較2組治療前后腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分(Clinical Neurological Deficit Scale，CNDS)和治療前后血清NSE水平。結(jié)果經(jīng)過14 d的治療，聯(lián)合組臨床療效和總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后2組 CNDS分?jǐn)?shù)和血清NSE水平均較治療前明顯降低，治療后聯(lián)合組CNDS分?jǐn)?shù)和血清NSE水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論鹽酸法舒地爾注射液聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死患者具有較好療效，可顯著降低其血清NSE水平，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。

腦梗死；法舒地爾；銀杏葉

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.003

急性腦梗死是由各種因素引起的腦血管狹窄或閉塞，導(dǎo)致局部腦組織缺氧、缺血，繼而發(fā)生腦細(xì)胞變性或壞死以及神經(jīng)功能受損，若不積極搶救治療，易遺留嚴(yán)重的后遺癥，降低患者的生活質(zhì)量，已成為嚴(yán)重危害大眾生命健康的主要疾病[1]?，F(xiàn)已證實急性腦梗死進(jìn)展中多種細(xì)胞因子參與其中[2]。法舒地爾為Rho激酶抑制劑，可通過抑制Rho激酶活性促進(jìn)神經(jīng)軸突及神經(jīng)元再生，并可減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善缺血區(qū)微循環(huán)[3]。銀杏葉提取物是從干燥銀杏葉片中提取的各種有效藥用成分，主要是黃酮類、萜內(nèi)酯及有機(jī)酸類等[4]，均有抗炎、腦保護(hù)等作用，多用于治療各類腦卒中。目前，國內(nèi)外鮮見鹽酸法舒地爾注射液聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死及相關(guān)血清學(xué)研究的報道。本研究觀察二者聯(lián)合用藥治療急性腦梗死的臨床效果，旨在為治療腦梗死提供更多的臨床經(jīng)驗和理論依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2015年11月—2016年10月在河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者92例，隨機(jī)分為聯(lián)合組和對照組各46例。聯(lián)合組男性26例，女性20例，年齡62～74歲，平均(67.4±2.2)歲；伴有高血壓36例，糖尿病20例，冠心病21例，高脂血癥26例；按臨床神經(jīng)功能缺損程度評分(Clinical Neurological Deficit Scale，CNDS)輕型(0～15分)20例，中型(16～30分)15例，重型(31～45分)11例。對照組男性23例，女性23例，年齡64～77歲，平均(68.7±2.1)歲；伴有高血壓33例，糖尿病25例，冠心病18例，高脂血癥27例；CNDS 輕型18例，中型14例，重型14例。2組性別、年齡、既往史、神經(jīng)功能缺損程度等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時間在48 h以內(nèi)，均行頭顱CT或MRI檢查證實,并排除腦出血或出血性梗死，入院前均有不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀，均除外惡性腫瘤、過敏性疾病、嚴(yán)重心肺肝腎或代謝性疾病、精神類疾病、有出血傾向、孕婦、近6個月做過大手術(shù)或應(yīng)用免疫抑制劑治療者。

1.3治療方法 入院后2組均給予常規(guī)內(nèi)科綜合治療，包括甘露醇脫水降顱壓、改善循環(huán)、抗血小板聚集、清除自由基、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、控制血壓和血糖、維持水電解質(zhì)平衡等，并給予營養(yǎng)支持。對照組加用0.9%氯化鈉注射液100 mL+鹽酸法舒地爾注射液30 mg(天津紅日藥業(yè)股份有限公司)靜脈滴注每日2次；聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加用0.9%氯化鈉注射液250 mL+銀杏葉提取物注射液52.5 mg(德國威瑪舒培博士藥廠)靜脈滴注每日1次。2組均連續(xù)用藥14 d，療程結(jié)束后進(jìn)行療效評定。

1.4標(biāo)本采集和檢測方法 2組分別于入院次日清晨及治療14 d后空腹采集靜脈血液5 mL，3 500 r/min離心10 min后留取上層血清，置于-80 ℃超低溫冰箱保存待測。應(yīng)用羅氏Cobase601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平，均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書進(jìn)行。

1.5觀察指標(biāo) 治療前及治療后14 d均由主管醫(yī)師進(jìn)行查體，記錄血壓、血糖等基本情況，根據(jù)《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)》[5]評定臨床療效：基本痊愈，治療后患者神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%,意識清楚,語言表達(dá)流利,可獨立行走，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步，治療后患者神經(jīng)功能缺損評分降低46%～90%,神經(jīng)功能缺損體征明顯恢復(fù),病殘程度為1～3級；進(jìn)步，治療后患者功能缺損評分降低介于18%～45%；無變化，治療后患者神經(jīng)功能缺損評分減少17%左右,體征無明顯變化；惡化，治療后患者神經(jīng)功能缺損評分減少或增加>18%；死亡?？傆行?(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。無效=無變化+惡化+死亡。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 聯(lián)合組臨床療效和總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組臨床療效和總有效率比較Table 1 Comparison of clinical effects and total effectiverate between two groups (n=46,例數(shù)，%)

2.22組CNDS分?jǐn)?shù)和血清NSE水平比較 治療前2組 CNDS分?jǐn)?shù)和血清NSE水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組 CNDS分?jǐn)?shù)和血清NSE水平均較治療前明顯降低，但聯(lián)合組降低幅度更大，治療后聯(lián)合組CNDS分?jǐn)?shù)和血清NSE水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別CNDS(分)治療前治療后血清NSE(μg/L)治療前治療后聯(lián)合組30.43±4.3517.78±2.57*24.07±6.7911.66±6.03*對照組31.02±4.6927.04±3.96*23.51±7.0418.18±6.42*t0.13813.3040.38828.316P0.8350.0000.6990.000

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

3 討 論

隨著我國人口老齡化日益加劇，腦梗死發(fā)病率呈逐年增長趨勢，男性略多于女性，病死率、致殘率高，易復(fù)發(fā)，是世界三大主要致死性疾病之一[6-7]。常見危險因素有動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、飲酒、肥胖等。急性腦梗死腦組織缺血后的數(shù)小時至數(shù)天之內(nèi)是繼發(fā)性損害的高峰期，缺血缺氧導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)及氧化活性物質(zhì)釋放、血腦屏障及微循環(huán)被破壞、缺血半暗帶進(jìn)展為腦梗死、加重腦水腫；與此同時，神經(jīng)細(xì)胞信號通路被激活或改變，加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起嚴(yán)重的腦損害影響患者預(yù)后[8]。腦梗死急性期需盡早恢復(fù)患者腦缺血區(qū)正常血流，并采取個體化治療方案，從而使受損腦組織發(fā)生逆轉(zhuǎn)，讓腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損癥狀得到改善。

鹽酸法舒地爾是一種新型的細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，對腦血管痙攣選擇性擴(kuò)張，可降低血管阻力、增加腦血流量、改善腦灌注；亦是Rho激酶選擇性抑制劑，可通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性促使血管平滑肌舒張，改善腦組織的供血、供氧[9]。炎癥因子不僅是全身性炎癥反應(yīng)的特異性標(biāo)志，還與動脈粥樣硬化、腦梗死等腦血管疾病密切相關(guān)，參與了腦梗死的發(fā)生發(fā)展[10]。法舒地爾可發(fā)揮抑制炎性細(xì)胞、拮抗炎性因子分泌及釋放、抑制腦神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的功能，減輕腦組織可能出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)及組織損傷，從而發(fā)揮腦保護(hù)的作用[11]。

自由基介導(dǎo)的毒性損傷是急性腦梗死腦損傷的關(guān)鍵因素。因此，清除自由基、打斷缺血再灌注損傷級聯(lián)反應(yīng)鏈?zhǔn)羌毙阅X梗死治療的關(guān)鍵[12]。銀杏葉提取物注射液可以有效清除機(jī)體自由基，抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的過氧化作用，還可拮抗血小板活化因子，抑制血栓素的合成，抑制血小板聚集和血栓形成[13]，改善腦梗死部位的血液循環(huán)，提升該部位對氧及葡萄糖的攝取，從而保護(hù)細(xì)胞膜及延遲神經(jīng)元凋亡。還可改善血液循環(huán)障礙及缺氧導(dǎo)致的腦水腫，促進(jìn)能量代謝，臨床多用于治療缺血性腦卒中、認(rèn)知障礙、耳迷路綜合征、慢性青光眼等[14]。在本研究中，鹽酸法舒地爾注射液與銀杏葉提取物注射液聯(lián)合治療組CNDS明顯低于單用鹽酸法舒地爾對照組，治療總有效率為80.4%，明顯高于對照組的54.3%(P<0.05)。表明2種藥物聯(lián)用可從多方面多靶點作用于腦梗死的病理生理過程，協(xié)同作用明顯，促進(jìn)了急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，有效提高了患者的臨床療效。

NSE是糖酵解過程中的催化酶，正常組織中的含量極少，是神經(jīng)元損傷的敏感標(biāo)志。當(dāng)腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧性損傷時，神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性受到破壞，NSE便可以透過血腦屏障進(jìn)入血液，在外周血中可以檢測到NSE 水平的升高[15]。還有研究指出，NSE水平與腦梗死的面積以及損傷程度有關(guān)，是反映腦損傷靈敏的生化指標(biāo)，檢測NSE水平可預(yù)測神經(jīng)元損傷的程度[16]。本研究結(jié)果顯示,治療前血清NSE水平高于正常參考值，表明腦梗死急性期神經(jīng)元受損死亡；治療后聯(lián)合組血清NSE水平較對照組顯著下降，表明法舒地爾與銀杏葉提取物聯(lián)用可有效減輕腦組織缺血損傷，使腦梗死患者血清NSE水平降低，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[17]，有助于腦缺血損傷后的長期修復(fù)。

綜上所述，鹽酸法舒地爾注射液聯(lián)合銀杏葉提取物注射液對急性腦梗死具有較好療效，二者合用可顯著降低患者CNDS評分及血清NSE水平，提高臨床治療有效率，且見效迅速、安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究受病例樣本量少、未長期隨訪等因素限制，目前尚存在許多不足之處；二者聯(lián)合治療對其他細(xì)胞因子有無影響及如何干預(yù)，還需繼續(xù)進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)對照研究加以完善及證實。

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EffectsoffasudilhydrochloridecombinedwithextractofGinkgoBilobaontreatmentofacutecerebralinfarctionandserumLevelofNSE

YIN Nan1， CHEN Hua2, YANG Yan-yan3, KONG Ling-xiong4

(1.DepartmentofNeurology，HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051，China; 2.DepartmentofCardiology，HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China; 3.TheSecondDepartmentofGynecology，HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China; 4.DepartmentofEmergencyResponseOffice，HebeiProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention，Shijiazhuang050021,China)

ObjectiveTo study the clinical effect of fasudil hydrochloride combined with extract of Ginkgo Biloba on treatment of acute cerebral infarction and serum level of neuron specific enolase(NSE).MethodsNinety-two patients with acute cerebral infarction were randomly divided into combined group and control group, 46 cases in each group. Based on conventional symptomatic treatment, the control group used fasudil hydrochloride treatment. On the basis of the control group, the combined group was treated with extract of Ginkgo Biloba. Both groups were treated for 14 consecutive days. The clinical effects and total effective rates, the Clinical Neurological Deficit Scales(CNDSs) and serum levels of NSE of two groups before and after treatment were compared.ResultsAfter 14 days treatment, the clinical effect and total effective rate of the combined group were better than those of the control group, with differences between two groups(P<0.05).The CNDSs and serum levels of NSE of two groups were significantly decreased after treatment, the CNDSs and serum levels of NSE of the combined group were much lower than those in the control group after treatment, presenting statistical significance(P<0.05).ConclusionFasudil hydrochloride combined with extract of Ginkgo Biloba have good efficacy in treatment of acute cerebral infarction, and can significantly lower the level of NSE. It promotes the recovery of neural function and thus is worthy of clinical application.

brain infarction; fasudil; Ginkgo Biloba

2017-08-06；

2017-09-03

尹楠(1984-)，女，河北保定人，河北省人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事神經(jīng)內(nèi)科疾病診治研究。

R743.33

A

1007-3205(2017)12-1373-04

許卓文)