基于無菌動物研究腸道微生物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)性

惠彩霞，曾本華，劉曉飛，魏泓，方勇飛*

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科與風(fēng)濕免疫中心，重慶 400038)

研究進(jìn)展

基于無菌動物研究腸道微生物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)性

惠彩霞1，曾本華2，劉曉飛1，魏泓2，方勇飛1*

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科與風(fēng)濕免疫中心，重慶 400038)

2.第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部實(shí)驗(yàn)動物學(xué)教研室，重慶 400038)

腸道微生物與宿主的生長發(fā)育、免疫、代謝等方面均密切相關(guān)，但腸道菌群與宿主之間復(fù)雜的相互作用在很大程度上仍然是未知的。目前無菌動物已成為探索腸道微生物與宿主相互作用的重要工具，多項(xiàng)研究使用無菌動物模型探討腸道菌群在宿主代謝、機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟等方面的作用，其中包括腸道菌群在自身免疫性疾病發(fā)病及預(yù)后中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群作為環(huán)境因素之一可能參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)發(fā)病，然而其因果關(guān)系未明。本文將對使用無菌動物探討腸道微生物參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的相關(guān)性研究作一綜述，為進(jìn)一步深入研究腸道菌群在RA發(fā)病中的作用及機(jī)制研究提供理論依據(jù)。

無菌動物；腸道菌群；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；免疫；動物模型

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性、對稱性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其基本病理改變?yōu)榛ぱ?、血管翳的形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。目前其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，遺傳背景和環(huán)境因素在RA發(fā)病中共同發(fā)揮作用。研究表明，腸道微生物作為重要的環(huán)境因素之一可能參與RA的發(fā)病，但其因果關(guān)系未明。

無菌動物是探討腸道菌群與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)性研究良好的實(shí)驗(yàn)工具。無菌(germ-free，GF)動物是指在整個生命周期中不含任何微生物的動物，即不可檢出一切細(xì)菌、病毒、真菌、原生動物和寄生蟲[1]，包括悉生(gnotobiotic)動物[2,3]。無菌動物模型的應(yīng)用能夠嚴(yán)格地排除其他微生物的干擾，為實(shí)驗(yàn)提供良好的同質(zhì)性基礎(chǔ)。無菌動物具有特定的免疫系統(tǒng)及免疫功能，利用無菌動物模型證實(shí)腸道微生物群對宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟起著至關(guān)重要的作用，同時亦可驗(yàn)證腸道菌群是否參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病及其潛在機(jī)制，進(jìn)一步為RA早期診斷和治療提供新的方向。

1 基于無菌小鼠/大鼠探討腸道菌群對宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育和成熟的作用

無菌小鼠由于缺乏腸道微生物刺激故其免疫系統(tǒng)未發(fā)育完全。與普通小鼠相比，無菌小鼠具有更小的派伊爾氏小結(jié)(Peyer patches，PP)，更少的腸系膜淋巴結(jié)(mesenteric lymph nodes，MLN)、腸相關(guān)淋巴組織及杯狀細(xì)胞[4-6]，小腸發(fā)育未完全，小腸表面積減少、絨毛細(xì)小、小腸固有層薄、細(xì)胞較少、上皮細(xì)胞更新較慢以及較大的盲腸與較薄的腸壁等特點(diǎn)。

腸道微生物對宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。與普通小鼠相比，GF小鼠腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells，IECs)表面Toll 樣受體(Toll-like receptors,TLR)和主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC) 表達(dá)減少且分泌較少分泌型IgA(SIgA)[7]。無菌小鼠較無特殊病原體(special pathogens free,SPF)小鼠相比，腸上皮淋巴細(xì)胞(intestinal epithelial lymphocytes,IEL)表達(dá)αβ T淋巴細(xì)胞受體(T lymphocyte receptor，TCR)減少以及T細(xì)胞免疫偏向TH2型免疫反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)將普通小鼠的腸道菌群移植至GF小鼠，αβTCR表達(dá)和Th1亞群細(xì)胞數(shù)量增加，同時出現(xiàn)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞中表型CD8αβ+細(xì)胞增多，CD4-CD8-相對減少[8-10]。相比與SPF小鼠，GF小鼠的脾臟 CD4+T細(xì)胞及脾內(nèi)生發(fā)中心減少導(dǎo)致抗體產(chǎn)生減少[11]，同時發(fā)現(xiàn)此種小鼠體內(nèi)免疫球蛋白IgA、 IgG、 IgM 的含量亦顯著降低[4]。

無菌動物具有特定的免疫系統(tǒng)和免疫功能，腸道微生物促進(jìn)無菌小鼠免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，無菌動物模型為進(jìn)一步探討腸道菌群是否參與RA發(fā)病及其潛在機(jī)制提供良好的實(shí)驗(yàn)工具。

2 利用無菌動物模型探討腸道菌群與RA發(fā)病相關(guān)性

2.1 常用自發(fā)性關(guān)節(jié)炎動物模型

2.1.1 IL-1Ra-/-自發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型

IL-1 受體拮抗劑基因敲除小鼠(IL-1Ra-/-)是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)IL-1信號傳導(dǎo)過表達(dá)而引發(fā)的自發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型[12]。該模型的發(fā)生T細(xì)胞起關(guān)鍵作用，T細(xì)胞缺乏者不發(fā)生關(guān)節(jié)炎。

2.1.2 K/BxN自發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎模型

葡萄糖-6磷酸異構(gòu)酶(glucose-6 phosphate-isomerase,GPI)T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因小鼠(K / BxN)是一種由自身反應(yīng)性T細(xì)胞誘導(dǎo)漿細(xì)胞分泌大量抗GPI自身抗體而引發(fā)的自發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型。該小鼠血清中含有大量高親和力IgG1抗GPI抗體。

2.1.3 SKG小鼠自發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型

SKG小鼠編碼ZAP-70(T細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)區(qū)域SH2的基因發(fā)生突變，異常ZAP-70改變了T細(xì)胞胸腺選擇閾值，導(dǎo)致自身免疫性T細(xì)胞的陽性選擇減少[13]。SKG小鼠也是一種Th17細(xì)胞依賴性的炎性關(guān)節(jié)炎模型。

2.2 無菌動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸道菌群參與關(guān)節(jié)炎發(fā)病

研究表明，IL-1Ra-/-小鼠飼養(yǎng)在無菌條件下并不能自發(fā)關(guān)節(jié)炎，然而單定植乳酸菌、雙歧桿菌后可快速發(fā)生關(guān)節(jié)炎，且關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠相似[14]。無菌狀態(tài)下的IL-1Ra- / -小鼠，在CD 3以及TLR2和TLR4刺激下，脾臟 Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17和IL-1β水平明顯降低，可能的原因是激活TLR2 / TLR4信號通路引起Th17/ Treg免疫反應(yīng)失衡[14]。(見表1)

Wu等[15]發(fā)現(xiàn)K/BxN無菌小鼠較普通小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀明顯減輕，同時伴有血清抗GPI抗體滴度降低，腸道固有層及脾臟Th17 細(xì)胞的數(shù)量減少；然而在定植(segmented filamentous bacteria， SFB)分節(jié)絲狀菌后，小鼠腸道固有層中 Th17 細(xì)胞數(shù)量增加，血清中自身抗體水平升高，小鼠亦出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)炎癥狀。此外，K / BxN小鼠定植SFB后，小腸派氏集合淋巴結(jié)內(nèi)濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells，TFH)數(shù)量增多，且自身抗體產(chǎn)生增多[16]。(見表1)

表1 常用自發(fā)性關(guān)節(jié)炎動物模型腸道細(xì)菌定植實(shí)驗(yàn)Tab.1 Animal models of spontaneous arthritis known to be correlated with intestinal bacteria colonization

注：GF：無菌動物；SPF:無特殊病原體動物；CV：普通動物；GPI: 葡萄糖-6磷酸異構(gòu)酶；SFB: 分節(jié)絲狀菌；TLR:Toll樣受體；Treg cells:調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；K/BxN：葡萄糖-6磷酸異構(gòu)酶(GPI)T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因小鼠；IL-1Ra-/-：IL-1 受體拮抗劑基因敲除小鼠。
Note.GF: germ-free; SPF: specific pathogen free; CV：Conventional; GPI: glucose-6-phosphate isomerase; SFB: segmented filamentous bacteria; TLR: Toll-like receptor; Treg cells: regulatory T cells; K/BxN: Glucose-6 phosphate-isomerase (GPI) T-cell receptor transgenic mice; IL-1Ra-/-: IL-1 receptor antagonist gene knockout mice.

SKG小鼠在普通飼養(yǎng)條件下，可出現(xiàn)自發(fā)性關(guān)節(jié)炎，同時伴有血清中高水平IL-6(促進(jìn)Th17分化)，但在無菌條件下此種小鼠則不能發(fā)生關(guān)節(jié)炎，血清中亦檢測不到IL-6[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，將早期RA患者腸道菌群(具有高豐度普氏菌)移植或?qū).copri單菌定植至GF-SKG小鼠后，可誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎[18]。(見表1)

HLA-B27 轉(zhuǎn)基因大鼠為自發(fā)脊柱關(guān)節(jié)炎和炎性腸病模型，然而在無菌環(huán)境中并不發(fā)生炎性腸病或外周關(guān)節(jié)疾病[19]。鏈球菌細(xì)胞壁(streptoccocal cell wall，SCW)誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型研究表明，普通條件飼養(yǎng)的大鼠對關(guān)節(jié)炎抵抗，而無菌大鼠對關(guān)節(jié)炎易感，主要是由于打破T細(xì)胞免疫耐受[20]。在佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis，AA)模型中，無菌飼養(yǎng)條件下的大鼠出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎癥，而普通飼養(yǎng)條件下僅出現(xiàn)中度關(guān)節(jié)炎癥狀且關(guān)節(jié)炎發(fā)病率較低。說明腸道細(xì)菌可調(diào)控免疫反應(yīng)而抑制炎癥。但具體機(jī)制仍不清楚[21]。研究發(fā)現(xiàn)，無菌ROS缺陷型Ncf 1突變小鼠，與野生型小鼠相比對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis model,CIA)易感性增加，其發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究[22]。

本課題組[23]研究發(fā)現(xiàn) CIA易感小鼠與 CIA抵抗小鼠腸道菌群不同；分別移植 CIA易感小鼠與 CIA抵抗小鼠腸道菌群至無菌小鼠，前者能夠使無菌小鼠 CIA 發(fā)病率增高、關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度加重、血清IL-17含量及脾臟 Th17細(xì)胞的比例增高(P<0.05)，然而，其中作用機(jī)制并不清楚，有待進(jìn)一步研究。

以上研究結(jié)果表明某些特定腸道微生物能夠觸發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)失衡，導(dǎo)致遺傳易感性宿主發(fā)生自身免疫性關(guān)節(jié)炎。無菌動物的使用為研究腸道微生物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用及機(jī)制研究提供了重要工具。

3 基于無菌小鼠/大鼠探討腸道菌群參與RA發(fā)病的潛在機(jī)制

RA是由一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)為主的自身免疫性疾病。Th17/Treg細(xì)胞失衡在RA發(fā)病中起到重要作用且與疾病活動度等因素相關(guān)[24]，腸道菌群在調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡、維持免疫耐受及免疫應(yīng)答中必不可少[25]。研究發(fā)現(xiàn)TLR2/TLR4在RA發(fā)病中具有重要作用[26]，其中TLR4尤為重要[27]。

腸道菌群可誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞的分化。GF小鼠腸道固有層有較少的 CD4+T細(xì)胞，腸道共生菌促進(jìn)腸道Th17細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)的分化[28]。研究發(fā)現(xiàn)GF小鼠免疫耐受喪失，表現(xiàn)為體內(nèi)CD4+CD25+Foxp3T細(xì)胞減少、Th17細(xì)胞增加及IL-10分泌減少[25,29]；脆弱擬桿菌的胞外多糖A(polysaccharide A,PSA)可以上調(diào)CD39表達(dá)以促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，進(jìn)而誘導(dǎo)白介素-10 (IL-10)產(chǎn)生[30,31]。GF小鼠TLR表達(dá)減少，定植乳桿菌后TLR4的mRNA表達(dá)及蛋白的含量顯著增加[32]。腸道共生菌誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、免疫反應(yīng)發(fā)生，同時在維持免疫穩(wěn)態(tài)、免疫耐受中具有重要的作用[33]。

利用無菌動物模型探討腸道菌群參與RA發(fā)病的潛在機(jī)制，為RA早期診斷和治療提供新的方向。

4 無菌動物模型在探討腸道微生物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)性研究中的意義及不足

無菌動物模型已經(jīng)廣泛用于研究宿主-微生物相互作用的各個領(lǐng)域，包括神經(jīng)消化內(nèi)科、心臟病學(xué)、生殖生物學(xué)、脂質(zhì)代謝、骨穩(wěn)態(tài)和自身免疫性疾病等方面。近年來，越來越多的研究表明，將特定腸道細(xì)菌定植于無菌小鼠，可證實(shí)腸道菌群參與關(guān)節(jié)炎的發(fā)病，將人體腸道微生物群移植至GF小鼠，建立人源化的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動物模型，為進(jìn)一步深入探討腸道微生物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病之間的關(guān)系提供重要實(shí)驗(yàn)工具。

然而，腸道微生物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病之間的因果關(guān)系還未明確，通過比較GF和SPF小鼠研究結(jié)果尚不能直接應(yīng)用于人體疾病的診斷、治療和預(yù)防，在無菌動物實(shí)驗(yàn)中觀察到的腸道菌群與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)系的具體機(jī)制尚未完全了解，故仍需要進(jìn)一步深入研究。

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Germ-freeanimalasamodeltostudytheroleofgutmicrobiotainthepathogenesisofrheumatoidarthritis

HUI Cai-xia1,ZENG Ben-hua2,LIU Xiao-fei1,WEI Hong2,FANG Yong-fei1*

(1.Department of Integrated Medicine and Rheumatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China； 2.Department of Experimental Animal Sciences,Third Military Medical University,Chongqing 400038)

The relationship between intestinal microbiome and host growth and development,immunity,metabolism and other aspects is very close.But the complex interaction between intestinal microbiota and host is still largely unknown.At present,germ-free animal models have become an important tool for exploring the interaction between intestinal microbiome and host.Many studies used germ-free animal models to explore the role of gut microbiome in host metabolism,the development of the immune system,including the role of gut microbiome in the pathogenesis and prognosis of autoimmune diseases.It has been found that intestinal microbiome as one of the environmental factors may be involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis,but its causal relationship is unknown.This paper will review the correlation between the intestinal microbiota and pathogenesis of rheumatoid arthritis by using germ-free animal models,and provide a theoretical basis for further study of the role of intestinal microbiome in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.

Germ-free animal; Gut microbiome; Rheumatoid arthritis; Immunity; Animal models

FANG Yong-fei.E-mail: fangyongfei@qq.com

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81072921)。

惠彩霞(1989-)，女，碩士研究生，主要從事微生物感染與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的相關(guān)性研究。Email：1113806804@qq.com

方勇飛，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因及發(fā)病機(jī)制的研究。Email：fangyongfei@qq.com

Q95-33

A

1005-4847(2017) 06-0667-05

10.3969/j.issn.1005-4847.2017.06.015

2017-09-10