當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎60例

陳 然 彭昭宣 朱曉寧 彭孟云 汪 靜

（西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院肝膽病科，瀘州 646000）

當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎60例

陳 然 彭昭宣 朱曉寧 彭孟云 汪 靜*

（西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院肝膽病科，瀘州 646000）

目的 觀察當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎的臨床療效。方法 收集2016年1月—2017年1月西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院肝膽病科門診或住院的慢性乙型肝炎初治患者60例，接受當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片治療，療程為24周。分別追蹤觀察：患者治療前、治療2周、4周、8周、12周和24周后血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）的變化及ALT、AST恢復正常時間和HBV DNA轉陰時間；患者治療前及治療24周后肝硬度測定值（liver stiffness measurement，LSM）變化；安全性指標：三大常規(guī)、腎功能等，藥物的不良反應。結果 與治療前相比，患者治療24周后LSM明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；與治療前相比，患者治療2周、4周、8周、12周、24周后ALT明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05），ALT恢復正常時間為（76.50±71.25）d；與治療前相比，患者治療2周、4周、8周、12周、24周后AST明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)，AST恢復正常時間為（59.50±56.00） d；HBV DNA轉陰時間為（50.00±44.75）d；所有患者觀察期間未出現(xiàn)特殊不良反應，未出現(xiàn)HBeAg轉陰。結論當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎初治患者療效顯著，可改善患者ALT、AST及LSM。

當飛利肝寧片；恩替卡韋分散片；慢性乙型肝炎；中成藥療法；肝膽濕熱；黃疸

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB） 是由于感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 引起的慢性肝臟炎癥，乙型肝炎患者和HBV攜帶者是本病的主要傳染源，HBV可通過多種途徑傳播，我國主要是家族性傳播，其中以母嬰垂直傳播為主。HBV感染是嚴重危害人類身體健康及生存質量的疾病，若不積極治療，可進一步發(fā)展導致肝硬化、肝細胞癌，甚至死亡，據(jù)估計，全世界約有60億人，其中20億人感染過HBV，有3.5億人患有CHB，由HBV導致的肝衰竭、肝硬化或原發(fā)性肝癌的死亡率為100萬/年[1]。CHB發(fā)病機制復雜，目前認為與宿主免疫應答引起的肝細胞損傷有關，但治療尚無根治藥物，只能暫時抑制HBV的活性，控制HBV的復制，而不能徹底清除病毒，對于初治患者，2015年世界衛(wèi)生組織（WHO） 指南[2]推薦核苷（酸） 類似物（NAs）恩替卡韋（ETV）和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF） 為一線用藥（A1），2015年亞太肝病研究學會（APASL）指南[3]仍推薦初治患者選擇TDF（A1）、ETV（A1）、阿德福韋酯 （ADV） （A2）、替比夫定（LdT） （A2） 或拉米夫定 （LAM） （A2） 治療，其中ETV和TDF作為一線推薦藥物（A1），2017年歐洲肝病學會臨床實踐指南[4]推薦ETV、TDF和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）作為一線NAs，目前在我國恩替卡韋廣泛應用于臨床。結合中醫(yī)藥在改善肝功能、肝纖維化等方面有其獨特的療效和顯著的優(yōu)勢，本研究采用當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片治療CHB，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院肝膽病科2016年1月—2017年1月門診或住院的CHB初治患者60例，診斷符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準[2]。

1.2 納入標準 ①CHB患者為初治且總膽紅素（TBIL）低于34.2 μmol/L；②HBsAg（+） 持續(xù)超過6個月，HBeAg（+） /HBeAb（+），HBcAb（+），若HBeAg（+），則HBV DNA≥1×105copies/mL，若HBeAb（+），則HBV DNA≥1×104copies/mL，治療前血清ALT 80～400 IU/L；③中醫(yī)辨證參照《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》[5]制定，證型：肝膽濕熱型。

1.2 排除標準 ①既往使用過NAs、干擾素或免疫調節(jié)劑者；②排除合并其他肝病者，如：酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝病者，或合并肝硬化或疑有肝細胞癌者，感染HIV病毒等其他傳染病者，妊娠或哺乳期婦女。

1.3 脫落標準 ①未完成試驗而中途退出者；②未按規(guī)定方案治療，或合并使用其他療法或藥物而無法判定療效者；③出現(xiàn)不良事件或不良反應者。脫落率應＜10%。

1.4 終止標準 ①嚴重不良事件或不良反應者；②治療無效者。

1.5 治療方法 患者口服恩替卡韋分散片（江西青峰藥業(yè)）0.5 mg/片，每晚1片，聯(lián)合當飛利肝寧片（江西心正藥業(yè)有限公司） 2片/次，3次/d。

1.6 觀察指標 （1）患者治療前、治療2周、4周、8周、12周和24周后ALT、AST恢復正常時間和HBV DNA轉陰時間及ALT、AST的變化；（2）患者治療前及治療24周后LSM變化；（3）安全性指標：三大常規(guī)、腎功能等，藥物的不良反應。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料正態(tài)分布以（x±s）表示（偏態(tài)分布、分布不明確者用中位數(shù)±四分位間距表示），符合正態(tài)分布者，采用t檢驗，不宜采用t檢驗者，采用非參數(shù)檢驗，p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例脫落及終止情況 60例患者無脫落、終止病例。

2.2 患者ALT、AST、HBVDNA轉陰時間 見表1。

表1 患者ALT、AST、HBV DNA轉陰時間（中位數(shù)±四分位間距，d）

2.3 治療前后ALT、AST、LSM比較 患者治療前、治療2周、4周、8周、12周和24周后ALT、AST比較及治療前、治療24周后LSM比較，見表2。

表2 患者治療前后ALT、AST、LSM比較（中位數(shù)±四分位間距）

2.4 患者治療后HBeAg轉陰時間 患者在治療24周后均未出現(xiàn)HBeAg轉陰。

2.5 安全性評價 治療前后血常規(guī)、大便常規(guī)、小便常規(guī)、腎功能均正常，患者均未出現(xiàn)特殊不良反應。

3 討論

CHB的發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡明，目前認為HBV引起的免疫應答是肝細胞損傷和炎癥發(fā)生的主要原因，反復炎癥刺激是CHB患者病情進展的關鍵因素。最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩疾病進展和減少并發(fā)癥的發(fā)生是CHB的治療目標，抗病毒治療是CHB患者治療過程中的中心事件，臨床中抗病毒治療藥物主要是NAs，目前我國臨床上使用的抗病毒藥物共5種：LAM、ADV、LdT、ETV和TDF，2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中[2]，對初治患者優(yōu)先推薦ETV、TDF，兩者均耐藥發(fā)生率低并且抗病毒效果顯著，目前我國ETV在臨床中應用廣泛。

根據(jù)CHB的發(fā)病特點，中醫(yī)辨證屬“肝著”“黃疸”“協(xié)痛”等范疇，其中肝膽濕熱證臨床常見，濕熱毒邪久蘊體內，阻遏中焦，使脾失健運，化熱耗氣傷陰，久病必虛，則見肝腎陰虛，脾腎陽虛，涉及臟腑肝、脾和腎[6-7]。當飛利肝寧針對CHB濕熱疫毒的病因病機，能夠充分發(fā)揮清熱解毒，疏肝利膽退黃的功效[8]。當飛利肝寧主要由水飛薊、當藥組成，藥理實驗證實當飛利肝寧有保肝，減輕肝細胞損傷，促進肝細胞再生和肝功能恢復等作用[9]，且對CHB肝纖維化有一定改善作用[10]。水飛薊[11]可清熱解毒，疏肝利膽，主治肝膽濕熱，水飛薊中的水飛薊素可以保護肝細胞膜和降低炎性細胞所致的肝細胞損傷，而其包含的水飛薊賓也有較好的抗炎作用[12]；當藥[11]有清濕熱之效，主要用于濕熱黃疸，當藥化學成分復雜，其包含的獐牙菜苦苷等咧環(huán)烯醚萜類與其抗肝臟炎癥相關[13]，研究表明[14]，獐牙菜苦苷可以明顯降低小鼠血清AST、ALT，Saravanan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，獐牙菜苦苷可以在動物及細胞水平抑制NF-KBP65、p-IκBα、p-JAK2和p-STAT3 蛋白表達，其抗炎作用可能是通過NF-κB/IκB、JAK2/STAT3信號通路產(chǎn)生的。此次研究結果表明，當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片能減輕肝臟炎癥，促進肝功能中ALT、AST恢復，但目前機制尚不清楚，結合文獻報道，可能與NF-κB/IκB、JAK2/STAT3等信號通路相關，此后試驗可在分子水平上進一步探明其減輕肝臟炎癥的機制。

本研究中引入FibroScan檢測患者LSM，F(xiàn)ibroScan是一種操作簡便、安全、可重復性高的無創(chuàng)檢查，能較為準確地識別肝纖維化和肝硬化[16-17]。有研究表示，當ALT≥400 IU/L時，ALT對LSM的影響較大[18]，故本次研究中納入標準選擇80～400 IU/L，但臨床觀察中，我們發(fā)現(xiàn)有患者ALT＜400 IU/L時，ALT對LSM的影響仍較大，隨著患者ALT的恢復，患者的LSM也逐漸降至正常范圍，對于此類患者LSM的改善是對患者肝臟炎癥好轉的一種表現(xiàn)；膽紅素升高對LSM影響顯著[19]，故本次研究納入標準選擇TBIL＜34.2 μmol/L的患者，因納入研究的患者膽紅素升高者人數(shù)較少，故未統(tǒng)計膽紅素的變化。FibroScan作為一種物理學檢測方法，測定時其LSM除受肝臟炎癥程度、膽汁淤積影響外，還受其他多種客觀因素影響，如肥胖、操作者經(jīng)驗、腹腔積液以及脂肪含量等，所以臨床中LSM需與CHB患者的其他檢查結果相結合來判讀，綜合判斷患者病情，必要時完善肝臟穿刺活組織檢查。

細胞外基質（extracellular matrix，ECM）在肝內大量累積導致肝纖維化的發(fā)生，ECM主要來源于激活的肝星狀細胞 （hepatic stellate cell，HSC）[20]，而TGF-β是參與HSC激活的最重要生長因子之一[21]，有實驗顯示，水飛薊素具有抑制TGF-β的作用，從而減少HSC的激活，致使ECM生成減少[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，獐牙菜苦苷可以抗四氯化碳誘導的肝纖維化、明顯改善肝組織纖維化損傷程度[23-24]。雖然本研究表明，當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片可改善CHB患者的LSM，但因肝臟炎癥對LSM的影響，故此次研究中的LSM不能完全反應當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片對肝纖維化的治療效果，為更準確地評價當飛利肝寧片聯(lián)合恩替卡韋分散片對于CHB患者肝纖維化的影響，應在下一步試驗中，繼續(xù)追蹤觀察CHB患者肝功能恢復正常后LSM的變化，且此次研究局限于臨床觀察，為更深層次地了解當飛利肝寧抗纖維化的分子機制，有待于下一步試驗的深入研究。

[1]ZhangQ，Xu M，Qu Y，et al.Analysis ofthe differential expression ofcirculating microRNAs during the progression of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis Bvirus infection[J].Mol Med Rep，2015，12(4):5647-54.

[2]中華醫(yī)學會肝病分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].實用肝臟病雜志，2016，19（3）:389-400.

[3]2015亞太肝病研究學會.世界衛(wèi)生組織慢性乙型肝炎防治指南速遞[J].中國全科醫(yī)學，2015，18（21）:2598.

[4]European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 Clinical Practice GuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JHepatol，2017，67（12）：370-398.

[5]中華中醫(yī)藥學會內科分會.病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準[A].全國第十一屆中醫(yī)肝膽病學術會議論文集[C]，2004:12-16.

[6]黃育華，徐建良，李曉東，等.慢性乙型肝炎中醫(yī)病因病機探討[J].中西醫(yī)結合肝病雜志，2013，23（6）:371-372.

[7]趙磊，梁茂新.病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準和診斷探討[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（4）:1542-1545.

[8]王曉文.當飛利肝寧膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎43例[J].中西醫(yī)結合肝病雜志，2014，24（6）:368-370.

[9]胡萬春，郭宇，張?zhí)m香，等.當飛利肝寧膠囊治療慢性乙型肝炎臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導刊，2008，10（9）:1390，1392.

[10]蔡曉明，李正秋.當飛利肝寧膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化36例[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志，2006，14（6）:408-409.

[11]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

[12]水飛薊制劑肝病臨床應用專家委員會.水飛薊制劑肝病臨床應用專家共識[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2016，8（5）:517-521.

[13]胡若琪，饒嫻宜，馮毓正，等.獐牙菜甙對實驗大鼠肝病理形態(tài)學的影響[J].云南中醫(yī)學院學報，1991(1):35-38.

[14]Tian C，Zhang T，Wang L，et al.The hepatoprotective effect and chemical constituents of total iridoids andxanthones extracted from Swertia mussotii Franch[J].JEthnopharmacol，2014，154(1):259-266.

[15]Saravanan S，IslamVI，Babu NP，et al.Swertiamarinattenuates inflammation mediators via modulating NF-κB/IκB and JAK2/STAT3 transcription factorsinadjuvantinducedarthritis[J].EurJPharmSci，2014，56（1）:70-86.

[16]Scott DR，LevyMT.Liver transient elastography(Fibroscan):a place in the management algorithms ofchronic viralhepatitis[J].Antivir Ther，2010，15(1):1-11．

[17]Shaheen AA，Wan AF，Myers RP.FibroTest and FibroScan for the prediction ofhepatitis C-related fibrosis:a systematic reviewof diagnostic test accuracy[J].AmJ Gastroenterol，2007，102(11):2589-2600.

[18]岳曉粉，陸偉，侯偉，等.肝臟炎癥及膽紅素對FibroScan診斷慢乙肝肝纖維化的影響[J].天津醫(yī)藥，2013，41（5）:426-429，514.

[19]Millonig G，Reimann FM，F(xiàn)riedrich S，et al.Extrahepatic cholestasisincreases liver stiffness (FibroScan)irrespective offibrosis[J].Hepa-tology，2008，48(5):1718-1723.

[20]Elpek G?.Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis ofliver fibrosis:An update[J].World J Gastroenterol，2014，20(23):7260-76.

[21]Hernandez-GeaV，F(xiàn)riedmanSL.Pathogenesisofliverfibrosis[J].AnnuRevPathol，2011，6（1）：425-456.

[22]Muriel P，Moreno MG.Effects of silymarin and vitamins E and C on liver damageinduced byprolonged biliaryobstruction in the rat[J].Basic Clin PharmacolToxicol，2004，94（2）:99-104.

[23]Mihailovi V，Mihailovi M，Uskokovi A，et al.Hepatoprotective effects of Gentiana asclepiadea L.extracts against carbon tetrachloride induced liver injury in rats[J].Food ChemToxicol，2013，52（32）:83-90.

[24]Mihailovi V，Katani J，Mi?i D，etal.HepatoprotectiveeffectsofsecoiridoidrichextractsfromGentianacruciataL.againstcarbontetrachlorideinduced liver damage in rats[J].Food Funct，2014，5(8):1795-1803.

Dangfei Liganning Tablets Combined with Entecavir in the Treatment of Chronic Hepatitis B for 60 Cases

CHEN Ran,PENG Zhaoxuan,ZHU Xiaoning,PENG Mengyun,WANG Jing
(Hepatobiliary Department,the Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Southwest Medical University,Sichuan Province,Luzhou 646000,China)

Objective To observe the clinical efficacy of Dangfei Liganning tablets combined with entecavir dispersible tablets in the treatment of chronic hepatitis B.Methods 60 cases of patients with chronic hepatitis B in Department of hepatobiliary outpatient or hospitalization of the Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Southwest Medical University from January 2016 to January 2017 were selected.60 cases of newly diagnosed patients

Dangfei Liganning tablets combined with entecavir dispersible tablets treatment for 24 weeks.They were Followed-up as follows:changes in ALT and AST in patients before treatment and treatment for 2 weeks,4 weeks,8 weeks,12 weeks and 24 weeks,and the recovery time of ALT,AST and HBV DNA,changes in Liver stiffness Measurement(LSM)in patients before treatment and treatment for 24 weeks,safety index:routine blood,stool routine,urine routine,renal function,and so on,adverse drug reaction.Results Comparing with before treatment,LSM improved significantly after treatment for 24 weeks,and the difference was statistically significant(p＜0.05).Comparing with before treatment,patients treated for 2 weeks,4 weeks,8 weeks,12 weeks,24 weeks later,ALT improved significantly,and the difference was statistically significant(p＜0.05).The recovery time (day)of ALT was(76.50±71.25).Comparing with before treatment,patients treated for 2 weeks,4 weeks,8 weeks,12 weeks,24 weeks later,AST improved significantly,and the difference was statistically significant.The recovery time (day)of ALT was (59.50±56.00).The recovery time (day)of HBV DNA was (50.00±44.75).No special adverse reactions occurred during the observation period and no HBeAg negative occurred.Conclusion The curative effect of Dangfei Liganning tablets combined with entecavir dispersible tablets in the treatment of chronic hepatitis B is remarkable,and can improve ALT,AST and LSM.

Dangfei Liganning tablets;entecavir dispersible tablets;chronic hepatitis B;therapy of Chinese patent drug;hepatochlic hygropyrexia;jaundice

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.23.047

1672-2779（2017）-23-0108-03

*通訊作者：lywj68@126.com

2017-09-08）