中藥附子毒效多維評價(jià)與整合分析的思路與實(shí)踐

彭 成

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地,成都,611137)

專題——中藥“毒、效”整合分析研究

中藥附子毒效多維評價(jià)與整合分析的思路與實(shí)踐

彭 成

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地,成都,611137)

本文針對中藥安全性、有效性備受質(zhì)疑的現(xiàn)狀,系統(tǒng)闡述了中藥毒效的認(rèn)知過程和基本內(nèi)涵,提出中藥毒效“系統(tǒng)中藥、多維評價(jià)、整合分析”的研究思路與方法,并以附子為例,系統(tǒng)研究評價(jià)附子毒效在系統(tǒng)中藥中“品種、品質(zhì)、制藥、藥性、功效、應(yīng)用”的表現(xiàn)形式,整合分析附子“毒效”的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制和增效解毒原理。

附子;毒效;系統(tǒng)中藥;多維評價(jià);整合分析

1 中藥毒效評價(jià)與整合分析是中藥學(xué)科發(fā)展必須面臨和解決的科學(xué)問題

安全性、有效性和可控性是藥品的基本屬性,其中安全性和有效性是其核心,簡言之就是藥品的“毒”與“效”是藥品發(fā)現(xiàn)、研發(fā)和應(yīng)用的根本。中藥的有效性和安全性不僅是中醫(yī)藥傳承和發(fā)展的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),也是中醫(yī)藥服務(wù)于世界人民健康事業(yè)的根本前提。然而,繼比利時(shí)中藥減肥事件、新加坡黃連事件、日本柴胡事件、英國千柏鼻炎片和復(fù)方蘆薈膠囊事件、馬兜鈴酸事件、魚腥草注射液事件、何首烏事件之后,中藥材熏硫、漢森制藥“檳榔入藥”、云南白藥與“烏頭堿”、同仁堂多種中成藥含重金屬等成為國內(nèi)外公眾關(guān)注的熱點(diǎn)問題[1-2],中藥的安全性和有效性備受質(zhì)疑。

面對質(zhì)疑,科學(xué)總結(jié)中藥毒性與療效的歷史沿革與研究現(xiàn)狀,多學(xué)科交叉融合、整合分析中藥毒效的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用原理、毒效關(guān)系,揭示“有故無殞、中病即止”的科學(xué)內(nèi)涵,是關(guān)系到我國中藥藥品安全與國際民生的大事。

中醫(yī)藥對中藥“毒”“效”的認(rèn)識源遠(yuǎn)流長,內(nèi)涵非常豐富,是中華民族在長期與疾病作斗爭的醫(yī)療實(shí)踐和現(xiàn)代藥理毒理研究過程中,逐漸形成的知識和技術(shù)體系。我國現(xiàn)存本草文獻(xiàn)中關(guān)于中藥毒性、功效理論的記載,最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,用“有毒無毒”來標(biāo)明藥物的屬性,并將其所載365味藥物,依照有毒無毒、延年益壽及祛邪分為上中下三品,云“下品多毒,不可久服”,如大戟、芫花、甘遂、烏頭、附子、巴豆、狼毒等列入此類,毒性強(qiáng)烈易致死亡。在具體藥物條目下標(biāo)有“毒性”的文獻(xiàn),最早見于《吳普本草》,此后歷代本草著作在各藥物條目下,一般都有“有毒”或“無毒”的記載,或按大毒、有毒、小毒或微毒以標(biāo)注其毒性的大小,以保證用藥安全。但傳統(tǒng)有毒性的中藥,性猛力強(qiáng),取效甚捷,應(yīng)用得當(dāng),療效卓著,中醫(yī)藥對其安全應(yīng)用有獨(dú)到的認(rèn)識,猶為歷代名醫(yī)大師所習(xí)用。真正進(jìn)行中藥“毒”“效”的現(xiàn)代研究,始于19世紀(jì)中葉,西方醫(yī)藥進(jìn)入了我國后,老一輩醫(yī)藥學(xué)家開始應(yīng)用現(xiàn)代毒理學(xué)的理論、技術(shù)和方法來研究中藥的毒性、毒作用機(jī)制及產(chǎn)生毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。尤其近年來,國家高度重視有毒性中藥的研究和應(yīng)用,先后支持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、國家973計(jì)劃等項(xiàng)目100多項(xiàng),研究涉及傳統(tǒng)有毒性的中藥和現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有毒性的中藥,如川烏、附子、雷公藤、馬錢子、半夏、大戟、芫花、蟾酥、砒霜、雄黃、朱砂、蒼耳子、黃藥子、關(guān)木通、何首烏、補(bǔ)骨脂、馬兜鈴酸、柴胡總皂苷、千里光吡咯里西啶生物堿等,尤其是國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目資助彭成教授進(jìn)行了“烏頭類有毒中藥安全性研究”,首次建立了“毒性物質(zhì)基礎(chǔ)-毒作用機(jī)制-控毒方法體系”的有毒性中藥安全性評價(jià)模式[3];重大研究計(jì)劃重點(diǎn)資助上海交通大學(xué)陳竺院士進(jìn)行了“硫化砷與青黛聯(lián)合治療白血病的分子機(jī)制研究”[4],重點(diǎn)項(xiàng)目資助上海中醫(yī)藥大學(xué)王崢濤教授進(jìn)行了“龍膽苦苷對肝毒吡咯里西啶生物堿所致肝損傷的保護(hù)作用及其分子機(jī)制”[5]。國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃),資助了中國中醫(yī)藥科學(xué)院葉祖光研究員負(fù)責(zé)的“確有療效的有毒中藥科學(xué)應(yīng)用關(guān)鍵問題的基礎(chǔ)研究”[6]、南京中醫(yī)藥大學(xué)段金廒教授負(fù)責(zé)的“中藥“十八反”配伍理論的關(guān)鍵科學(xué)問題研究”[7]。國家中醫(yī)藥管理局也批準(zhǔn)在成都中醫(yī)藥大學(xué)和中國中醫(yī)科學(xué)院建立中藥毒理學(xué)重點(diǎn)學(xué)科;中國中醫(yī)藥出版社出版了由彭成教授主編的新世紀(jì)創(chuàng)新教材《中藥毒理學(xué)》,總結(jié)了有毒中藥的最新研究成果[8]。2015年11月13—15日國家自然科學(xué)基金委員會在成都主持召開了第149期“雙清論壇”。論壇主題為“中藥‘毒與效’的整合分析”;論壇主席由中國科學(xué)院院士、四川大學(xué)馮小明教授,中國工程院院士、中國藥科大學(xué)王廣基教授、成都中醫(yī)藥大學(xué)彭成教授和中國人民解放軍第302醫(yī)院肖小河研究員共同擔(dān)任,與會專家分析研討了本領(lǐng)域的重大科學(xué)問題,總結(jié)凝煉了未來急需關(guān)注與解決的重要基礎(chǔ)科學(xué)問題[9]。因此,科學(xué)闡釋中藥的毒性與療效,科學(xué)總結(jié)有毒中藥的應(yīng)用規(guī)律,尤其隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來、基礎(chǔ)生命科學(xué)新技術(shù)的滲透和國際毒理學(xué)學(xué)科的蓬勃發(fā)展,揭示中藥“毒”“效”的科學(xué)內(nèi)涵,整合分析有毒性中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、增效減毒原理,闡明有毒性中藥治療疑難重癥的毒效機(jī)制,建立風(fēng)險(xiǎn)評估方法、早期預(yù)警機(jī)制,促進(jìn)中藥“毒”“效”研究的現(xiàn)代化和國際化,具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

2 多維評價(jià)與整合分析是破解中藥毒效科學(xué)內(nèi)涵的有效方法

中藥毒效的內(nèi)涵非常豐富?！岸尽钡暮x主要有3種[10]:1)“毒”就是藥,凡治病之藥皆為毒藥,如《周禮·天官家宰》“醫(yī)師掌醫(yī)之政令,聚毒藥以供醫(yī)事”。2)“毒”指中藥的偏性,如張介賓在《類經(jīng)·疾病類·五臟病氣法時(shí)》中說:藥以治病,以毒為能。所謂毒者,因氣味之偏也,蓋氣味之偏,藥餌之屬也,所以祛人之邪氣。3)“毒”是指中藥的不良反應(yīng),如隋·巢元方在《諸病源候論》中提到,“凡藥物云有毒及大毒者,皆能變亂,與人為害,亦能殺人”,張景岳《類經(jīng)·脈象類》指出“毒藥,謂藥之峻利者”?！靶А奔础肮πА?是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下中藥治療作用和保健作用的高度概括[11]。治療功效又可分為消除疾病發(fā)生的原因、發(fā)揮治本作用的對因治療功效和改善疾病癥狀、發(fā)揮治標(biāo)作用的對癥治療功效,以及對疾病直接發(fā)揮治療作用的對病治療功效。1)對因治療作用不外是祛除病邪,消除病因,恢復(fù)臟腑功能的協(xié)調(diào),糾正陰陽偏盛偏衰的病理現(xiàn)象。簡言之,即祛邪、扶正、調(diào)理臟腑功能。2)對癥治療作用是指中藥治療功效中能消除或緩解患者自覺痛苦癥狀或臨床體征的特殊效用。對病治療功效就是針對中醫(yī)的“病”發(fā)揮治療作用的功效,如截瘧、驅(qū)蛔蟲等,分別針對瘧疾、蛔蟲病發(fā)揮治療作用。保健功效是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下將中藥對人體預(yù)防或養(yǎng)生、康復(fù)等作用進(jìn)行概括和總結(jié)而形成的,包括預(yù)防功效和養(yǎng)生功效。1)預(yù)防功效是指采用以藥物為主的多種手段,如煙熏、洗浴、佩帶或內(nèi)服等,防止某些疾病的發(fā)生和發(fā)展。2)養(yǎng)生功效指用中藥以增強(qiáng)人體適應(yīng)能力,強(qiáng)身健體,調(diào)理情志,養(yǎng)護(hù)臟腑,延緩衰老等方面的作用。

中藥“毒”“效”的物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜多樣,且在不同的病理(病證)狀態(tài)下,毒性物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的角色可以發(fā)生轉(zhuǎn)換。中藥“毒性”與“功效”表現(xiàn)復(fù)雜多種,且中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)使其毒效機(jī)制研究復(fù)雜。尤其是在中醫(yī)藥長期的臨床實(shí)踐中,逐漸形成了依法炮制、對證用藥、合理配伍、控制劑量等增效減毒、增效控毒的方法,屬中醫(yī)藥的原創(chuàng)思維,獨(dú)具特色和優(yōu)勢。由此可見,影響中藥“毒與效”的因素很多,即涉及到藥物的因素,又涉及到機(jī)體的狀態(tài),還涉及到臨床應(yīng)用的方式,即“藥物-機(jī)體-應(yīng)用”之間的多維關(guān)系。

要科學(xué)揭示“毒效”的科學(xué)內(nèi)涵,科學(xué)解讀有毒性中藥的“藥物-機(jī)體-應(yīng)用”之間的多維關(guān)系,就必須打破傳統(tǒng)的慣性思維和研究方法,按照“系統(tǒng)中藥、多維評價(jià)、整合分析”的思路,破解中藥毒效科學(xué)內(nèi)涵。

中藥的毒性與功效是客觀存在的,是中藥的基本屬性,但并不意味著任何中藥,在任何情況下都會對人體造成傷害,引起毒性反應(yīng)。中藥使用后,是否對人體造成傷害、出現(xiàn)毒性反應(yīng),以及毒性的大小,主要與藥物的毒性、機(jī)體的狀態(tài)和臨床是否合理應(yīng)用有關(guān)。因此,中藥毒效的研究,必須應(yīng)用“系統(tǒng)中藥”的思維方式,對有毒性中藥的“品、質(zhì)、制、性、效、用”進(jìn)行多維評價(jià)[12-14],對有毒性中藥的“毒-效”物質(zhì)基礎(chǔ)-“毒-效”機(jī)制-增效減毒原理進(jìn)行整合分析[9,15],從而揭示中藥“毒”“效”的物質(zhì)基礎(chǔ),闡明“毒”“效”物質(zhì)對機(jī)體的作用、作用環(huán)節(jié)與效應(yīng),以及“毒”“效”物質(zhì)基礎(chǔ)在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的動(dòng)態(tài)變化過程及在不同的病理(病證)狀態(tài)下,毒性物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的角色相互轉(zhuǎn)換的條件、過程、結(jié)果;尤其要堅(jiān)持中醫(yī)藥理論特色,多學(xué)科交叉合作,在系統(tǒng)毒理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)指導(dǎo)下,研究評價(jià)中藥“藥物(藥材-飲片-組分-成分)-機(jī)體(整體-靶器官-靶細(xì)胞-靶分子)-應(yīng)用(道地藥材-依法炮制-制備方法-對證用藥-合理配伍-劑量療程)”等系統(tǒng)關(guān)鍵要素的多維關(guān)系,整合研究分析減毒增效或控毒增效的理論、技術(shù)和臨床實(shí)踐,破解中藥“毒-效”研究的難題。

3 附子毒效多維評價(jià)與整合分析的思路與實(shí)踐

附子的應(yīng)用歷史悠久,治療效果顯著。早在公元前140年《淮南子》中就有“天雄、烏喙最為兇毒,但良醫(yī)以活人”的記載。醫(yī)圣張仲景不僅開有毒中藥辨證論治之先河,而且善用附子,每起沉疴,《傷寒論》載方113首,用附子之方達(dá)19首,主要用于回陽救逆、散寒止痛、溫陽化氣。明清醫(yī)家沿習(xí)仲景之法,重用附子,治療頑癥,形成溫陽學(xué)派,亦有稱為“扶陽學(xué)派”或“火神派”。明代醫(yī)家張景岳,將附子列為“藥中四維”,作為治病保命的要藥使用;清代“扶陽學(xué)派”的創(chuàng)始人鄭欽安把附子作為“扶陽第一要藥”;“火神派”醫(yī)家祝味菊稱附子為“百藥之長”。經(jīng)系統(tǒng)梳理含附子的方劑信息數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)涉及方劑3 915首、病證336種,由附子組成的上市中藥成藥有300多個(gè),即有內(nèi)服制劑,又有外用制劑、注射劑。但附子的毒性大、不良反應(yīng)多,使用不當(dāng)、毒性反應(yīng)強(qiáng)烈。如漢末《名醫(yī)別錄》言:附子“味甘,大熱,有大毒”;李時(shí)珍認(rèn)為“烏附毒藥,非危病不用”;近代名醫(yī)惲鐵樵亦云“最有用而最難用者為附子”。而歐州使用烏頭酊劑治療麻木和風(fēng)濕病較久,且1973年英國藥典已收錄,但很少使用,美國亦如此;而中國、印度、日本、韓國、泰國、尼泊爾等亞州國家使用較為普通,引起中毒的報(bào)道較多,故1988年中華人民共和國國務(wù)院頒布了第23號令《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》,將生附子等28味中藥列為毒性藥品的管理范圍。附子雖然毒性大,但療效卓著,是臨床常用的中藥,歷代主流本草和歷版中國《藥典》都將其收錄。2015年版《中華人民共和國藥典》附子項(xiàng)下收錄鹽附子、黑順片、白附片、淡附片、炮附片,謂其“辛、甘,大熱,有毒。歸心、腎、脾經(jīng)”,具有“回陽救逆,補(bǔ)火助陽,散寒止痛。用于亡陽虛脫,肢冷脈微,心陽不足,胸痹心痛,虛寒吐瀉,脘腹冷痛,腎陽虛衰,陽痿宮冷,陰寒水腫,陽虛外感,寒濕痹痛”。附子的毒效關(guān)系密切,毒性與藥效的靶器官多,主要靶部位一致。要科學(xué)揭示附子“毒效”的科學(xué)內(nèi)涵,解讀“藥物-機(jī)體-應(yīng)用”之間的多維關(guān)系,就必須按照“系統(tǒng)中藥、多維評價(jià)、整合分析”的思路,研究附子毒效的科學(xué)內(nèi)涵。

因此,我們從2000年以來,在國家973計(jì)劃課題、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家“十二五”科技支撐計(jì)劃課題、國家發(fā)展改革委員會與國家中醫(yī)藥管理局“中藥標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目”等國家項(xiàng)目的支持下,針對附子種質(zhì)資源的多樣性、化學(xué)成分的復(fù)雜性、藥效作用的多向性、臨床應(yīng)用的廣泛性,以“系統(tǒng)中藥”為指導(dǎo),提出并建立了“多維評價(jià)與整合分析”的方法,對附子的“品、質(zhì)、制、性、效、用”進(jìn)行了系統(tǒng)研究,基本闡明了附子不同空間分布、不同采集時(shí)間、不同煎煮時(shí)間、不同化學(xué)層次、不同給藥劑量與效應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)變化過程,基本揭示了中藥附子“毒效”的物質(zhì)基礎(chǔ)、生物效應(yīng)和增效控毒原理[16-17]。

品種研究:品種包括藥材品種、炮制品種和中成藥品種。附子為單基原植物,是毛茛科植物烏頭(Aconitum carmichaelii)的子根加工品,有4個(gè)亞型;附子的炮制品種有30多個(gè),2015版《中華人民共和國藥典》收載炮制品種5個(gè)[18];附子組成的中成藥300多個(gè),常見的有附子理中丸、金匱腎氣丸、參附注射液等。我們項(xiàng)目組對附子的種質(zhì)資源、遺傳多樣性、轉(zhuǎn)錄組與主要次生代謝產(chǎn)物、新品種培育、規(guī)范化種植、產(chǎn)地加工和主要炮制品、常用中成藥進(jìn)行了研究。

我們項(xiàng)目組已收集了全國11個(gè)省75個(gè)縣的烏頭塊根活體標(biāo)本,在成都中醫(yī)藥大學(xué)溫江校區(qū)已經(jīng)建立了附子的種質(zhì)資源庫和種植資源圃;研究了附子種質(zhì)資源的染色體倍性遺傳變異特性和烏頭類多倍體形成機(jī)制,發(fā)現(xiàn)了存在不同染色體數(shù)量的附子資源類型,探討了附子種質(zhì)資源遺傳多樣性形成、變化的機(jī)制和特點(diǎn);研究了附子植株生長周期內(nèi)各主要器官的發(fā)生特點(diǎn)、生物量變化和物質(zhì)累積動(dòng)態(tài)規(guī)律,根、莖、葉、花、果發(fā)育建成的關(guān)鍵階段,建立了主要性狀生物量的生長曲線;揭示了生態(tài)因子、豐產(chǎn)技術(shù)與附子產(chǎn)量構(gòu)成、藥效物質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。尤其我們利用目前已收集到的烏頭基因組DNA樣本,使用第3代遺傳標(biāo)記技術(shù)——單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)[19],進(jìn)行PCR擴(kuò)增與核苷酸SNP測序,分析SNP頻率、分布與特征,并構(gòu)建了烏頭種質(zhì)遺傳進(jìn)化樹。為探索附子植株的生物堿類次級代謝產(chǎn)物的合成途徑以及基因調(diào)控信息,我們針對附子全植株進(jìn)行了無基因組參考序列的RNA-Seq掃描測序及相應(yīng)分析。使用烏頭的子根(Lateral Root)、主根(Parent Root)、莖干(Stem)、葉片(Leaf)、全花(Flower)、全果(Fruit)等6個(gè)器官組織為材料,進(jìn)行總RNA提取,通過Illumina Hiseq 2000平臺進(jìn)行RNA-Seq測序,總計(jì)產(chǎn)出2.357 29 e+10 nt數(shù)據(jù)。組裝結(jié)果總Unigene 133 742個(gè),總長129 872 479 nt,平均長度971 nt,N50達(dá)到1 576 nt。在烏頭轉(zhuǎn)錄組的基因注釋分析中,我們比較關(guān)注與生物堿的生物合成代謝相關(guān)的次生代謝通路及基因調(diào)控,主要是萜類、生物堿類、苯丙烷等代謝通路。通過KEGG分析,我們獲得約1 500條與萜類代謝、2 800條生物堿與苯丙烷類代謝相關(guān)的核苷酸序列(圖1)。我們利用烏頭轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),正逐步開展深入的信息挖掘,如將烏頭地下部分根器官與地上部位器官進(jìn)行代謝通路的比較分析,發(fā)現(xiàn)了4個(gè)與植物真菌感染相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)活性發(fā)生了顯著性差異、26個(gè)植物適應(yīng)生境條件相關(guān)的信號轉(zhuǎn)運(yùn)與激素信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因發(fā)生了轉(zhuǎn)錄活性顯著性差異(圖2),這些經(jīng)過篩選出的差異基因都具有極大的深入研究意義。

圖1 主要次生代謝通路的核苷酸序列數(shù)量統(tǒng)計(jì)

注：A:Metabolism of terpenoids and polyketides;B:Biosynthesis of other secondary metabolites

圖2 烏頭地下地上部位轉(zhuǎn)錄組差異基因的代謝通路分析

我們研究了附子鵝掌葉、艾葉、南瓜葉泡桿、南瓜葉鐵桿4個(gè)亞型的物質(zhì)基礎(chǔ)和生物效應(yīng),證明各亞型均可入藥的科學(xué)依據(jù);項(xiàng)目組先后培育附子新品種3個(gè),其中川附2號、391-1因產(chǎn)量高、活性成分高、抗病性好,獲得新品種證書,并由華潤三九雅安藥業(yè)與四川好醫(yī)生藥業(yè)在四川江油與四川布拖進(jìn)行了規(guī)范化種植,并獲得國家GAP認(rèn)證;產(chǎn)地加工和炮制方面,首次制定了膽巴的輔料標(biāo)準(zhǔn),對鹽附子、黑順片、白附片、淡附片、刨附片、炮天雄等炮制品種的炮制方法和增效解毒原理進(jìn)行了研究,結(jié)果,黑順片、白附片、淡附片、黃附片等毒性明顯降低,刨附片、炮天雄幾乎沒有毒性;附子理中丸、金匱腎氣丸等常用中成藥,按傳統(tǒng)方法制備后,毒性小、療效好。

品質(zhì)研究:品質(zhì)即指中藥固有的整體特性的質(zhì)量,包括外在品質(zhì)和內(nèi)在品質(zhì)兩部分。附子不同的炮制品種,其外在品質(zhì)不同,如鹽附子以個(gè)大、體重、色灰黑、表面起鹽霜者為佳,黑順片以皮黑褐、切面油潤有光澤者為佳,白附片以片大、色黃白、油潤半透明者為佳,淡附片以氣微,味淡,口嘗無麻舌感。以切面油潤有光澤者為佳。內(nèi)在品質(zhì),主要包含遺傳物質(zhì)和藥效物質(zhì)。我們應(yīng)用RAPD分子標(biāo)記技術(shù),研究了附子資源群體的遺傳多樣性,繪制了附子種質(zhì)資源的指紋圖譜;應(yīng)用IR、TLC、HPLC、GC、CE、UV、HPLC-MS、GC-MS等現(xiàn)代技術(shù),建立了附子藥材、飲片、標(biāo)準(zhǔn)提取物、組分的化學(xué)庫和指紋譜;比較研究了附子不同產(chǎn)地、不同炮制品、不同配伍藥對、不同煎煮時(shí)間、不同提取環(huán)境毒效成分的變化,從而建立了附子在不同狀態(tài)下的化學(xué)庫和指紋譜;應(yīng)用量子化學(xué)理論和Hyperchem結(jié)構(gòu)分析軟件,研究了烏頭堿的熱力學(xué)過程和構(gòu)效關(guān)系,揭示了附子的物質(zhì)基礎(chǔ)和動(dòng)態(tài)變化過程。結(jié)果,附子主要含生物堿、多糖、黃酮、芳香酸、甾醇、微量元素等。生物堿是目前附子中研究最多的化學(xué)成分,也是附子中較為特征的成分,主要包括C19型二萜生物堿類、C20型二萜生物堿類、酰胺類、季銨鹽類、阿樸啡類等,C19型二萜生物堿數(shù)量最多,也一直被認(rèn)為是附子的有效成分和毒性成分,《中華人民共和國藥典》2015版規(guī)定了6種C19型二萜生物堿的檢查和含量測定,分別為烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭堿和苯甲酰新烏頭堿[18];我們從附子中分離了11個(gè)非二萜生物堿,主要包括嘧啶、吡啶、腺苷、吡咯和酰胺類[20-22]?，F(xiàn)代研究,烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿是附子的主要毒性成分;去甲烏藥堿、去甲豬毛菜堿、棍掌堿氯化物、附子靈、尼奧林、尿嘧啶、腺苷等具有強(qiáng)心作用;烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、去氧烏頭堿等具有鎮(zhèn)痛作用;附子多糖FPS-1等具有增強(qiáng)免疫功能的作用[23]。我們也比較研究了四川、陜西、云南、湖北等產(chǎn)地附子的指紋圖譜,發(fā)現(xiàn)江油附子特有的指紋峰(見圖3),證實(shí)道地藥材的科學(xué)性。

圖3 江油附子特有的指紋圖譜

制藥研究:主要包括藥材產(chǎn)地加工、飲片炮制、提取工藝、制劑工藝、自動(dòng)化生產(chǎn)等制藥過程。我們以參附注射液為例,來闡述制藥研究的主要環(huán)節(jié)[24]。1)產(chǎn)地加工與飲片炮制:附子的產(chǎn)地加工是降低附子毒性的重要手段之一,其傳統(tǒng)加工中強(qiáng)調(diào)膽巴浸泡,膽巴的質(zhì)量直接影響附子藥材的質(zhì)量,我們制定了膽巴的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。參附注射液以黑順片入藥,我們對黑順片的炮制工藝過程中膽巴浸泡、漂洗次數(shù)、蒸煮處理等每個(gè)工藝步驟的總生物堿、雙酯型生物堿、單酯型生物堿、核苷類物質(zhì)(尿苷、腺苷)、糖類物質(zhì)(果糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖)、無機(jī)鹽離子、浸出物、灰分等指標(biāo)的變化規(guī)律進(jìn)行了研究,制訂了黑順片炮制工藝及工藝技術(shù)參數(shù),既能保證附片的減毒存效,又能保證中藥注射劑的質(zhì)量。紅參產(chǎn)地加工與炮制,即選好的參根剪去須根及支根,裝入蒸籠中蒸2～3 min,先武火后文火,蒸至參根呈半透明時(shí)熄火,冷后取出曬干或烘干,我們項(xiàng)目組建立了鑒定紅參藥材的TLC法和近紅外光譜法和人參皂苷、糖蛋白等成分含量測定方法,并建立了紅參內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的指紋圖譜。2)提取與制劑工藝研究:黑順片的提取工藝是關(guān)系到參附注射液安全有效的重要因素。我們采用UV、HPLC、HPLC/MS、HPLC/ELSD等分析方法,深入研究黑順片提取工藝中煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)、加水量等因素變化過程中水提液總生物堿、酯型生物堿和雙酯型生物堿的量時(shí)曲線,在組分水平和分子水平上探討煎煮時(shí)間、加水量對黑順片化學(xué)成分譜(庫)的生物堿成分及毒性關(guān)系,黑順片成分與功效關(guān)系,揭示了傳統(tǒng)水煎對黑順片毒性成分的控制規(guī)律;通過黑順片生物堿成分模擬水解分析,確定毒性成分的水解影響因素、水解產(chǎn)物和黑順片提取的最佳時(shí)間。對紅參提取時(shí)回流加醇時(shí)間、乙醇濃度、回流升溫時(shí)間、冷卻時(shí)間,各次回流液的醇度、體積,對濃縮時(shí)的蒸汽壓力、真空度、濃縮時(shí)間、濃縮液的相對密度及溫度,以及主要階段的蛋白質(zhì)、樹脂、鞣質(zhì)、草酸鹽、鉀離子、含量、熱原、指紋圖譜、微生物數(shù)及部分階段的溶血、異常毒性進(jìn)行研究,確定紅參提取工藝。對參附注射液工藝中除淀粉、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂等高分子物質(zhì)和除熱原、滅菌工藝、內(nèi)包材等進(jìn)行研究,建立產(chǎn)品各階段藥物含量、指紋圖譜等方面的質(zhì)量控制方法。3)自動(dòng)化生產(chǎn)與在線檢測:應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)控制技術(shù)、中藥指紋圖譜質(zhì)量控制和近紅外在線檢測等技術(shù),對參附注射液的生產(chǎn)自動(dòng)控制系統(tǒng)的主要設(shè)備和主要技術(shù)參數(shù)進(jìn)行研究,對工藝參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)在線存儲、傳輸、備份和反饋,通過紅外在線自動(dòng)監(jiān)測儀和軟系統(tǒng)對參附注射液生產(chǎn)線的監(jiān)控點(diǎn)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程在線控制。

藥性研究:藥性是中藥作用于機(jī)體的基本性質(zhì)和特征的高度概括,是中藥基本理論的核心,是中藥區(qū)別于植物藥和天然藥物的顯著標(biāo)志。本項(xiàng)目根據(jù)附子辛、甘、大熱,歸心、腎、脾經(jīng),有毒的藥性特點(diǎn),進(jìn)行了系統(tǒng)研究。結(jié)果:附子總生物堿可能是附子熱性的主要有效組分,附子辛、甘、大熱的藥性,通過強(qiáng)心、溫陽、抗炎、鎮(zhèn)痛、散寒的生物效應(yīng)得以表述;附子歸心、腎、脾經(jīng),通過附子治療陽虛心力衰竭大鼠、腎陽虛證小鼠、脾陽虛便秘大鼠和小鼠等動(dòng)物模型得以證明;附子的毒性通過附子的基礎(chǔ)毒性與毒作用機(jī)制研究得到證實(shí)。尤其我們按照國際ICH的規(guī)范,在GLP實(shí)驗(yàn)室,先后完成了附子、白附片、黑順片、生川烏、制川烏、提取物或提取部位對正常動(dòng)物或病證模型動(dòng)物的急性毒性試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)、安全藥理試驗(yàn)、致突變試驗(yàn)和生殖毒性試驗(yàn)[25-26];應(yīng)用全胚胎培養(yǎng)、細(xì)胞培養(yǎng)、流式細(xì)胞技術(shù)、膜片鉗技術(shù)、基因芯片技術(shù)、慧星試驗(yàn)、放射配基結(jié)合分析、超微結(jié)構(gòu)觀察和放射免疫測定等方法,研究附子、川烏和附子、川烏的主要毒性成分烏頭堿的毒作用機(jī)制;應(yīng)用HPLC/MS/MS、GC/MS、HPLC/ELSD等分析技術(shù),建立了烏頭堿、新烏堿、次烏頭堿在組織、血清、膽汁、尿液中化學(xué)成分測定方法及其代謝物的檢測方法,進(jìn)行了川烏、附子中生物堿的毒代動(dòng)力學(xué)研究[27];尤其應(yīng)用高內(nèi)涵篩選分析附子及其成分對斑馬魚和原代或傳代細(xì)胞[28]的毒性靶器官、靶細(xì)胞,發(fā)現(xiàn):1)附子、川烏的有毒組分主要為酯性生物堿(烏頭堿),毒性靶器官主要是心臟、神經(jīng)、胚胎(見圖4)。2)附子、川烏存在控毒組分,為水溶性生物堿和多糖,可以對抗酯性生物堿的毒性。3)細(xì)胞離子通道、亞結(jié)構(gòu)、酶、受體等是烏頭堿毒作用的靶點(diǎn),其毒作用具量效、時(shí)效關(guān)系。

功效研究:功效是系統(tǒng)中藥的核心和主體,是系統(tǒng)中藥學(xué)區(qū)別于傳統(tǒng)主流本草學(xué)、現(xiàn)代藥理學(xué)的重要特征,是現(xiàn)代中藥學(xué)的學(xué)科標(biāo)志。我們根據(jù)附子回陽救逆、補(bǔ)火助陽、祛風(fēng)除濕止痛的功效,先后創(chuàng)建了心陽虛心力衰竭、陽虛便秘、風(fēng)寒濕痹動(dòng)物模型,建立了腎陽虛證、痛證、炎證、虛寒證動(dòng)物模型和心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、結(jié)腸間質(zhì)細(xì)胞、生殖細(xì)胞模型,研究附子的功效作用。結(jié)果,附子能明顯增加心陽虛衰大鼠心率,升高左室內(nèi)壓最大上升速率,降低左室內(nèi)壓最大下降速率;明顯改善腎陽虛動(dòng)物一般狀態(tài),升高體溫,恢復(fù)體溫晝夜節(jié)律性,顯著延長腎陽虛動(dòng)物低溫游泳衰竭時(shí)間和爬桿時(shí)間;明顯改善陽虛便秘小鼠和大鼠的陽虛便秘癥狀,顯著縮短排便潛伏期,增加排便顆粒數(shù),明顯促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),提高胃腸推進(jìn)率[29];能有效治療風(fēng)寒濕痹動(dòng)物模型,能明顯抑制二甲苯所致小鼠耳郭腫脹,顯著對抗蛋清所致大鼠足跖腫脹,抑制巴豆油所致大鼠炎性肉芽腫的增生,減少炎性滲出液;能顯著減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù),延長小鼠扭體潛伏期,明顯延長熱板刺激小鼠添后足潛伏期,提高熱板小鼠痛閾值;并通過不同結(jié)構(gòu)層次發(fā)揮功效機(jī)制。尤其,我們根據(jù)附子對證用藥的規(guī)律,研究了不同炮制品種(生附子、鹽附子、白附片、黑附片、生川烏、制川烏、刨附片、炮天雄)[30]、不同煎煮時(shí)間(15 min、30 min、60 min、120 min、3 h、4 h、6 h)、不同給藥劑量(相當(dāng)于臨床人用量3 g/60 kg/d的1、3、6、12、24、36、48、72、96、120倍)[31]、不同配伍藥對(附子配伍甘草、干姜、大黃、人參、厚樸、黃連,制川烏配伍白芍)增效解毒的機(jī)制[17]。結(jié)果:1)附子的主要藥效靶器官是心臟、神經(jīng)、胚胎。2)生附子、生川烏煎煮時(shí)間短、劑量大,毒性強(qiáng);煎煮時(shí)間長、劑量小,毒性低;煎煮時(shí)間達(dá)6 h,無明顯毒性。附子、川烏炮制后,毒性明顯降低;刨附片、炮天雄幾乎無毒[32]。附子配伍甘草、干姜、大黃、人參、厚樸、黃連,制川烏配伍白芍,具有明顯的增效解毒作用。

圖4 烏頭堿毒性對心臟、神經(jīng)、胚胎的作用

應(yīng)用研究:中藥臨床應(yīng)用主要包括配伍、用法、用量、使用注意等方面的內(nèi)容。本項(xiàng)目組在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,主要系統(tǒng)研究了附子正品藥材、依法炮制、對證用藥、合理配伍和不同給藥劑量、煎煮時(shí)間對化學(xué)物質(zhì)、毒性反應(yīng)、藥效作用的影響,為臨床安全合理用藥提供了科學(xué)依據(jù)。1)正品藥材:項(xiàng)目組應(yīng)用現(xiàn)代藥學(xué)技術(shù)建立了附子的化學(xué)庫、指紋譜和煎煮系統(tǒng)中酯型生物堿含量的變化,選擇正常動(dòng)物和病證動(dòng)物模型,比較研究了不同來源品種藥材在發(fā)揮解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛和溫陽功效時(shí)的毒性和藥效作用[33],以及對體外原代心肌細(xì)胞、海馬神經(jīng)元細(xì)胞的毒效強(qiáng)度,結(jié)果顯示,品種不同,其毒效物質(zhì)基礎(chǔ)和強(qiáng)度存在差異,以正品藥材、道地產(chǎn)區(qū)藥材質(zhì)優(yōu)效佳。2)依法炮制:項(xiàng)目組應(yīng)用現(xiàn)代藥學(xué)技術(shù)建立了附子不同炮制品的化學(xué)庫、指紋譜,選擇正常動(dòng)物及炎性反應(yīng)動(dòng)物模型、疼痛動(dòng)物模型[34]、痹證動(dòng)物模型、寒證動(dòng)物模型、心力衰竭動(dòng)物模型、陽虛便秘動(dòng)物模型,研究了不同炮制品增效減毒的作用及作用原理。結(jié)果,炮制具有明顯的減毒作用。3)對證用藥:項(xiàng)目組從附子的功效特點(diǎn)出發(fā),選用小鼠耳郭腫脹模型、大鼠足跖腫脹模型、大鼠肉芽腫模型、疼痛動(dòng)物模型、寒證動(dòng)物模型、痹證動(dòng)物模型、心力衰竭動(dòng)物模型、陽虛便秘動(dòng)物模型、熱證動(dòng)物模型,研究生附子、黑順片、白附片等對不同病證模型的毒性和藥效,通過正交設(shè)計(jì)得到不同的優(yōu)化配比,結(jié)果發(fā)現(xiàn),對證用藥能控毒增效。4)合理配伍:從附子的臨床應(yīng)用出發(fā),選擇常用藥對附子(鹽附子、黑順片、白附片)配伍干姜、甘草、大黃、人參,從飲片配伍、組分配伍和成分配伍3個(gè)層次,一方面采用藥學(xué)檢測技術(shù)方法,研究了配伍前后對附子總生物堿、酯型生物堿和雙酯型生物堿含量的變化,另一方面,選用炎性反應(yīng)動(dòng)物模型、疼痛動(dòng)物模型、痹證動(dòng)物模型、寒證動(dòng)物模型、心力衰竭動(dòng)物模型、陽虛便秘動(dòng)物模型,研究附子配甘草、附子配干姜、附子配人參、附子配大黃的解毒增效作用原理,篩選其有效組分、毒性組分、控毒組分,以及各組分配伍的最佳比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn),附子存在毒性組分和控毒組分,通過配伍,可以減少毒性組分的含量,降低毒性,且增加療效。并通過此研究發(fā)現(xiàn)了治療心力衰竭、便秘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效組分和有效組分最佳配伍比例。5)延長煎煮時(shí)間:通過比較不同煎煮時(shí)間下附子總生物堿、酯型生物堿和雙酯型生物堿的含量變化和烏頭堿的水解規(guī)律,應(yīng)用炎性反應(yīng)動(dòng)物模型、疼痛動(dòng)物模型、痹證動(dòng)物模型、寒證動(dòng)物模型、心力衰竭動(dòng)物模型、陽虛動(dòng)物模型,觀察不同煎煮時(shí)間、不同給藥劑量下的毒性和藥效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),附子可通過延長煎煮時(shí)間降低毒性,也證實(shí)了此類中藥在傳統(tǒng)應(yīng)用中“先煎”“久煎”的科學(xué)性。

我們通過對附子毒效的多維(品質(zhì)制性效用)評價(jià)和組學(xué)(基因組、蛋白組、代謝組、細(xì)胞組)研究,發(fā)現(xiàn):1)附子毒效關(guān)系密切,主要毒性靶器官和藥效靶部位為心臟、神經(jīng)、胚胎;2)附子存在毒效相反的兩類物質(zhì),一類為毒性物質(zhì)——二萜類生物堿等,另一類為藥效物質(zhì)——非二萜類生物堿成分。附子的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)在不同的狀態(tài)下是可以發(fā)生轉(zhuǎn)化的,如二萜類生物堿是毒性物質(zhì)基礎(chǔ),但發(fā)揮抗炎止痛作用時(shí),又是藥效物質(zhì)基礎(chǔ),二萜類生物堿水解后又可轉(zhuǎn)換為藥效物質(zhì)。3)附子不同的產(chǎn)地、不同的炮制品種、不同的制備方法、不同的配伍方式,針對機(jī)體不同的疾病狀態(tài),不同的靶器官、靶細(xì)胞、靶分子,其物質(zhì)基礎(chǔ)和毒效作用機(jī)制是不同的,“附子-機(jī)體-應(yīng)用”之間具有復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)和組學(xué)是目前解析復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的思路和方法,為附子的多維關(guān)系的整合分析提供了有效的途徑。我們進(jìn)一步研究的思路是:應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)和組學(xué)等多學(xué)科的技術(shù)和手段,整合研究附子“藥物(藥材-飲片-組分-成分)-機(jī)體(整體-靶器官-靶細(xì)胞-靶分子)-應(yīng)用(道地藥材-依法炮制-制備方法-對證用藥-合理配伍-劑量療程)”的多維關(guān)系,揭示附子的“毒效物質(zhì)基礎(chǔ)-毒效作用機(jī)制-控毒增效原理”,明確附子的閾劑量、半數(shù)有效劑量、半數(shù)致死劑量、毒作用帶、治療指數(shù)和安全限度,破解中藥“毒-效”研究的難題,為中藥“毒-效”多維評價(jià)和整合分析研究提供示范。見圖5。

圖5 附子“毒-效”多維評價(jià)和整合分析研究示意圖

[1]嚴(yán)妍,吳娟,焦月華,等.毒性中藥復(fù)方臨床安全性再評價(jià)的思考[J].中國新藥雜志,2017,26(15):1762-1766.

[2]宋海波,杜曉曦,任經(jīng)天,等.不良反應(yīng)監(jiān)測對中藥安全性評價(jià)的啟示[J].中國中藥雜志,2015,40(8):1620-1623.

[3]彭成.烏頭類有毒中藥的安全性研究.見:國家自然科學(xué)基金委員會主編.國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目簡介2003[M].北京:科學(xué)出版社,2007:176-177.

[4]謝志堯,陳竺.NUP98-HOXA9融合基因與白血病[J].國外醫(yī)學(xué)(輸血及血液學(xué)分冊),2005,28(3):201-203.

[5]王軍,王長虹,王崢濤.吡咯里西啶生物堿的細(xì)胞毒性及致毒機(jī)制研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2007,34(4):246-249,258.

[6]葉祖光,張廣平.中藥安全性評價(jià)的發(fā)展、現(xiàn)狀及其對策[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(16):1-6.

[7]范欣生,段金廒,華浩明,等.中藥配伍禁忌理論探索研究[J].中國中藥雜志,2015,40(8):1630-1634.

[8]彭成.中藥毒理學(xué)[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2014:3-5.

[9]彭成,肖小河,李梢,等.中藥“毒與效”整合分析的研究進(jìn)展和前沿分析[J].中國科學(xué)基金,2017,31(2):176-183.

[10]彭成.中藥藥理學(xué)[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2012:65.

[11]張廷模,彭成.中華臨床中藥學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015:25-27.

[12]彭成.系統(tǒng)中藥與多維評價(jià)[J].中藥與臨床,2010,1(1):7-9.

[13]彭成.試論中藥注射劑“品質(zhì)制性用”的研究模式——參附注射液的研究思路與實(shí)踐[J].中藥與臨床,2012,3(2):1-4.

[14]彭成.再論“系統(tǒng)中藥學(xué)”之“品質(zhì)制性效用”[J].中藥與臨床,2017,8(1):1-3.

[15]彭成.中藥“毒-效”整合分析的基本思路與實(shí)踐[C].國家自然科學(xué)基金委員會.雙清論壇第149期中藥“毒-效”的整合分析會議手冊,2015:41.

[16]彭成,王昌恩,林娜.有毒中藥毒效相關(guān)性基礎(chǔ)研究的意義與實(shí)踐[J].中藥藥理與臨床,2008,24(1):71-73.

[17]彭成.有毒中藥附子、川烏、草烏的安全性評價(jià)與應(yīng)用[M].成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社,2014:285-343.

[18]國家藥典委員會.中國藥典一部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:191-193.

[19]許陽,李東潮,李曉麗,等.單核苷酸多態(tài)性在大豆育種中的應(yīng)用[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué),2004,32(5):1000-1002.

[20]He CJ,Peng C,Xie XF,et al.Two new dianthramide glucosides with cardiomyocytes protective activity from Aconitum carmichaelii[J].Phytochem Lett,2013,6(2):299-301.

[21]Xiong L,Peng C,Xie XF,et al.Alkaloids isolated from the lateral root of Aconitum carmichaelii[J].Molecules,2012,17(8):9939-9946.

[22]李小紅,何成軍,周勤梅,等.附子化學(xué)成分研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(19):86-89.

[23]徐碩,梁曉麗,李瓊,等.中藥附子的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2017,32(2):248-252,封3,封4.

[24]彭成.試論中藥注射劑“品質(zhì)制性用”的研究模式——參附注射液的研究思路與實(shí)踐[J].中藥與臨床,2012,3(2):1-4.

[25]張雪,宋玉琴,楊雨婷,等.附子炮制品水煎液對比格犬心臟急性毒性研究[J].中國民族民間醫(yī)藥,2015,24(16):21-23.

[26]肖凱,李宏霞,王亞其,等.烏頭類中藥的胚胎毒性及致畸性[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,36(6):567-571.

[27]李燕,趙夢杰,袁岸,等.給藥劑量對附子總生物堿在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2016,22(22):82-85.

[28]賀抒,謝曉芳,張雪,等.附子水溶性生物堿對心衰細(xì)胞模型的治療作用[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(16):127-131.

[29]李燕,彥培傲,趙夢杰,等.附子總生物堿在陽虛便秘模型大鼠體內(nèi)的整合藥動(dòng)學(xué)分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2017,23(1):79-84.

[30]葉強(qiáng),郭一平,彭成.炮制方法對附子生物堿類成分的影響[J].華西藥學(xué)雜志,2013,28(3):275-277.

[31]張宏,彭成,余成浩.附子煎煮時(shí)間、給藥劑量與溫陽功效的相關(guān)性研究[J].中國中藥雜志,2007,32(20):2118-2123.

[32]謝曉芳,李夢婷,代良萍,等.附子保健品刨附片及炮天雄的急性毒性研究[J].中國民族民間醫(yī)藥,2014,23(20):18-19.

[33]繆璐琳,熊秋韻,高繼海,等.不同產(chǎn)地和葉形附子水煎液的抗炎、鎮(zhèn)痛作用比較[J].中國藥房,2017,28(25):3483-3486.

[34]熊秋韻,李夢婷,繆璐琳,等.附子不同炮制品抗炎、鎮(zhèn)痛和提高免疫功能作用的比較研究[J].中藥藥理與臨床,2017,33(1):123-127.

ThoughtandPracticeofMultidimensionalEvaluationandIntegratedAnalysisonToxicityandEfficacyofRadixAconitiLateralisPraeparata

Peng Cheng

(CollegeofPharmacy,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine;KeyLaboratoryofChineseHerbsStandardizationofMinistryofEducation;Co-constructKeyLaboratoryofSystematicResearch,DevelopmentandUtilizationofChineseMedicinalResources,Chengdu611137,China)

Currently, the safety and efficacy of Chinese materia medica have been questioned. Encountering that situation, this paper systematically elaborated on the cognitive process and basic connotation of the toxicity and efficacy of Chinese materia medica. A new thought and methodology of “multidimensional evaluation and integrative analysis of the toxicity and efficacy of TCM” was proposed. Taking Radix Aconiti Lateralis Praeparata as an example, the breeds, quality, pharmaceutical manufacture, medicinal properties, medicinal effects, and application of Radix Aconiti Lateralis Praeparata were used to evaluate the toxicity and efficacy systematically. Furthermore, the material basis, mechanism, and principle of effect-enhancing and toxicity-reducing of Radix Aconiti Lateralis Praeparata were integrated analyzed.

Radix Aconiti Lateralis Praeparata; Toxicity and efficacy; Multidimensional evaluation; Integrated analysis

國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81630101);國家發(fā)改委標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目(ZYBZH-C-SC-51);國家自然科學(xué)基金國家基礎(chǔ)科學(xué)人才培養(yǎng)基金(J1310034);四川省中醫(yī)藥管理局“川產(chǎn)道地藥材綜合開發(fā)與區(qū)域發(fā)展”項(xiàng)目(2016ZY008)

彭成(1964.03—),男,博士,教授,博士研究生導(dǎo)師,研究方向：中藥毒效的系統(tǒng)評價(jià)與整合研究,E-mail:pengchengchengdu@126.com

R285.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.001

(2017-10-09收稿 責(zé)任編輯：王明)