不同治療方式對宮頸癌患者卵巢功能的影響

褚丹霞 郭瑞霞 禇艷麗 邱海峰 李留霞 王春芳

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科 河南 鄭州 450052)

不同治療方式對宮頸癌患者卵巢功能的影響

褚丹霞 郭瑞霞 禇艷麗 邱海峰 李留霞 王春芳

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科 河南 鄭州 450052)

目的了解不同治療方式對宮頸癌患者卵巢功能的影響。方法選取2011年1月至2016年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的FIGO分期為ⅠA2～ⅢA期的60例宮頸癌患者，依據(jù)疾病分期和治療方式不同分為3組，各20例。A組患者接受全量放療+化療；B組患者接受單純手術(shù)治療，C組患者在接受手術(shù)治療后術(shù)后病理提示存在高危因素，術(shù)后接受追加化療治療。選取同期20例健康女性體檢者作為D組。搜集患者病史，測定并比較患者治療前，治療后3、6個月血清雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)水平，并與健康體檢者激素水平進(jìn)行對比，同時結(jié)合女性絕經(jīng)期自測表(Kupperman改良評分)評分結(jié)果，評估患者卵巢功能。結(jié)果B組患者治療前后卵巢功能不受影響；C組患者的卵巢功能在治療后3個月恢復(fù)正常(18/20)，圍絕經(jīng)期癥狀在治療后6個月明顯改善；A組患者在治療后6個月僅2例(2/20)患者卵巢功能恢復(fù)正常，18例(18/20)患者卵巢功能衰退，僅部分患者圍絕經(jīng)期癥狀有所緩解。結(jié)論目前針對宮頸癌的治療，包括全量放化療、單純手術(shù)治療和手術(shù)治療后追加化療等治療方式均會對患者的卵巢功能造成影響，臨床上需要婦科醫(yī)師與放療科醫(yī)師根據(jù)患者實(shí)際情況為患者選擇個體化的治療方案以最大限度的保護(hù)患者的卵巢功能。

宮頸癌；治療方式；卵巢功能

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年來其患病人群趨于年輕化[1]，而年輕患者對生活質(zhì)量要求相對較高，因此，在不縮短總生存期的前提下，如何保護(hù)患者的卵巢功能顯得尤為重要。目前宮頸癌的治療方式主要有手術(shù)、放療和化療。本研究通過比較接受不同治療方式的患者治療前后E2、FSH、LH、Kupperman 改良評分的水平評估卵巢功能并探討不同治療方式對卵巢功能的影響，為醫(yī)務(wù)工作者在對宮頸癌患者治療過程中處理由于卵巢功能降低所致的不良反應(yīng)提供理論依據(jù)，以達(dá)到提高宮頸癌患者生活質(zhì)量的目的。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2011年1月至2016年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的FIGO分期為ⅠA2～ⅢA期的60例宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床資料，根據(jù)患者臨床分期和治療方式不同分為3組，各20例。A組為中晚期患者，平均年齡為(31.5±5.59)歲；B組為早期患者，平均年齡為(30.45±4.08)歲；C組為早期患者，術(shù)后病理提示存在中高危因素如淋巴結(jié)陽性、陰道殘端癌組織殘留、腫瘤直徑≥4 cm、分化差、特殊的病理類型、脈管淋巴間隙浸潤、侵犯肌層超過1/2等[2]，平均年齡為(29.35±4.80)歲。選取同期健康體檢者20例作為D組，平均年齡為(30.10±3.90)歲。所有患者均符合保留雙側(cè)卵巢的條件：月經(jīng)正常，患者年齡低于40歲，卵巢外觀正常且患者本人有保留卵巢意愿；排除既往接受雙側(cè)或單側(cè)卵巢切除造成卵巢功能衰退或喪失、有乳腺癌病史或卵巢癌家族史患者。所有患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法所有患者在接受如下治療前后均接受雙側(cè)附件移位術(shù)，移位術(shù)后根據(jù)患者具體情況選擇治療方式。

1.2.1A組 接受腹腔鏡下雙側(cè)附件移位術(shù)治療，術(shù)后接受放化療：全盆腔DT45 Gy/25次+陰道殘端DT35 Gy/7次+PT方案化療4個周期。

1.2.2B組 接受單純手術(shù)治療：子宮廣泛性全切術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+雙側(cè)附件移位術(shù)治療。

1.2.3C組 接受手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療：子宮廣泛性全切術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+雙側(cè)附件移位術(shù)，術(shù)后給予患者追加PT方案化療4個周期。

1.3觀察指標(biāo)收集患者病史資料，測定并比較患者治療前后3、6個月血清雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)水平，結(jié)合女性絕經(jīng)期自測表(Kupperman標(biāo)準(zhǔn)改良評分)數(shù)值，評估患者卵巢功能。其中，更年期量表(Kupperman標(biāo)準(zhǔn)，1995)評價標(biāo)準(zhǔn)：將潮熱盜汗、感覺異常、失眠、激動、性交痛、抑郁、眩暈等癥狀的癥狀指數(shù)與癥狀程度相乘，癥狀指數(shù)固定，癥狀程度分為0～3分4個等級，得出評分?jǐn)?shù)值；改良Kupperman 評分總分為0～63分[3-4]，本研究將改良Kupperman評分>12分判定為卵巢功能受損。

2 結(jié)果

2.1治療前所有患者血清E2、FSH、LH水平均在正常范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2治療后3個月

2.2.1激素水平 A、C組患者的E2水平較治療前及對照組低，F(xiàn)SH、LH水平較治療前及對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 B組患者E2、FSH、LH水平與術(shù)前及對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2.2圍絕經(jīng)期癥狀 A、C組表現(xiàn)出圍絕經(jīng)期癥狀患者占比和Kupperman改良評分較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3治療后6個月

2.3.1激素水平 A組患者E2水平較正常低，且低于D組的E2水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但與治療后3個月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；FSH、LH水平與治療前及治療3個月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但較D組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組患者E2、FSH、LH水平與術(shù)前、術(shù)后3個月及D組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C組患者激素水平恢復(fù)正常，且與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3.2圍絕經(jīng)期癥狀 根據(jù)Kupperman改良評分，結(jié)合患者所表現(xiàn)的圍絕經(jīng)期癥狀， C組患者圍絕經(jīng)期癥狀優(yōu)于治療前，但A組中僅部分患者圍絕經(jīng)期癥狀有所緩解。見表2。

2.3.3卵巢功能 A組患者卵巢功能正常2例(2/20)、卵巢功能衰退18例(18/20)；B組患者卵巢功能均正常；C組患者卵巢功能正常18例(18/20)，卵巢功能衰退2例(2/20)。

3 討論

卵巢是女性生殖及內(nèi)分泌器官，其主要功能是產(chǎn)生卵子并排卵和分泌激素。卵巢功能衰退會產(chǎn)生一系列軀體及精神心理癥狀，影響患者的生活質(zhì)量。宮頸癌的治療會對卵巢功能產(chǎn)生一定的影響，如何在治療疾病的同時最大限度保護(hù)卵巢功能成為研究的熱點(diǎn)。

有研究表明，對于年齡<45歲的女性患者，保留卵巢對患者內(nèi)分泌功能的維持極其重要[5]。目前，對早期年輕宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者一般采取保留卵巢的腹腔鏡下子宮廣泛性全切術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中行卵巢移位術(shù)。卵巢移位一般有3種方法，分別是移位于結(jié)腸旁溝，同側(cè)乳房下以及側(cè)腹上部皮下，移位于結(jié)腸旁溝在臨床上的應(yīng)用較多[6]。本研究中行卵巢移位術(shù)的患者手術(shù)順利，術(shù)中觀察未發(fā)現(xiàn)卵巢有缺血表現(xiàn)，術(shù)后隨訪通過經(jīng)腹或經(jīng)陰道超聲檢測卵巢大小，與術(shù)前比較未見明顯變化，術(shù)后復(fù)查激素水平，與D組患者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明手術(shù)治療對卵巢功能的影響較小。

表1 4組治療前后卵巢內(nèi)分泌功能指標(biāo)水平比較

表2 4組治療前后Kupperman改良評分和圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生情況比較

對于存在中危因素如組織分化差、浸潤深度>1/2肌層等的患者，需預(yù)防性靜脈化療。林寶釵等[7]通過回顧性分析指出，化療藥物可通過下丘腦-垂體系統(tǒng)以及直接作用于卵巢而引起卵巢功能不全，相關(guān)機(jī)制如下。①抑制顆粒細(xì)胞。體內(nèi)外試驗(yàn)，顆粒細(xì)胞位于卵母細(xì)胞外圍，環(huán)磷酰胺和順鉑等化療藥物可以誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡，間接影響卵母細(xì)胞的發(fā)育[8]；②化療藥物直接作用于卵母細(xì)胞，破壞卵巢內(nèi)部微血管網(wǎng)，降低卵巢血供[9]，使卵巢組織纖維化，導(dǎo)致卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量明顯減少甚至耗竭。本研究數(shù)據(jù)也證實(shí)了術(shù)后追加化療會造成患者卵巢功能衰退，但這種影響大多是緩慢的、可逆的，治療結(jié)束6個月后患者的卵巢功能逐漸得到恢復(fù)，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)部分患者化療結(jié)束后可正常妊娠。年輕女性結(jié)束化療后雖然排卵功能可恢復(fù)，但數(shù)年后發(fā)生卵巢早衰和不孕的風(fēng)險增加[10]。

研究表明，卵巢對放射線異常敏感，年紀(jì)越大，卵巢儲備功能越差，對射線的耐受度越差[11-12]。對于行雙側(cè)卵巢高位移位術(shù)的患者，術(shù)后輔助放療時需注意移位后的卵巢距離盆腔放射野的距離，盡量遠(yuǎn)離盆腔照射野，同時放療過程中采用鉛板隔擋，因?yàn)樯⑸渥饔玫拇嬖?，也不能保證放療過程中卵巢可以完全避免放射線的影響。本研究數(shù)據(jù)顯示，放化療后6個月僅有2 例患者卵巢功能正常，18例患者卵巢功能衰退。這說明放療對卵巢功能的影響是不可忽視的。但放化療患者出現(xiàn)更年期癥狀并不是突然的，而是一個緩慢發(fā)展的過程。王建六[13]提出，對于術(shù)后可能行放療者，術(shù)中將卵巢移出盆腔，并進(jìn)行“定位”，術(shù)后放療時遮擋卵巢可有效避免卵巢功能受損。邢堃等[14]提出，卵巢癌放療新方法——三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放射治療可減少對正常組織的影響，減輕放療對卵巢功能的傷害，這給宮頸癌患者放療提供了新思路。目前針對改進(jìn)卵巢移位方法能否減輕放療對卵巢功能的影響尚缺乏大規(guī)模臨床研究，需進(jìn)一步探討。

宮頸癌的不同治療方式均會對卵巢功能造成影響，如卵巢移位過程中造成卵巢血管扭曲、壓迫、損傷、纖維化，導(dǎo)致卵巢功能衰退；化療藥物對卵巢的直接或間接損傷；放療過程中，卵巢不可避免的會受到放射線的影響。因此，為了降低患者卵巢功能所受影響，行移位卵巢時應(yīng)注意操作規(guī)范，減少對移位卵巢功能的影響[15]，化療時選用對卵巢功能影響較小的化療藥物；如需放射治療，術(shù)中以“鈦夾”或“銀夾”標(biāo)記卵巢以減少術(shù)后放療對卵巢的影響，還可根據(jù)患者的具體情況選擇合適的放療方法、放療劑量和屏蔽措施，即放療個體化、精準(zhǔn)化，也就是目前臨床熱議的“精準(zhǔn)放療”，但“精準(zhǔn)放療”是否能保證卵巢不受放射線的輻射目前尚不清楚，仍需大量的臨床研究分析。

總之，目前在對宮頸癌患者治療時，尚缺乏能夠保護(hù)卵巢功能，避免卵巢損傷的完美的治療方案，臨床上需要婦科醫(yī)師與放療科醫(yī)師根據(jù)患者實(shí)際情況為患者選擇個體化的治療方案以最大限度的保護(hù)患者的卵巢功能。

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Effectsofdifferenttreatmentmethodsonovarianfunctionofcervicalcancerpatients

Chu Danxia, Guo Ruixia, Chu Yanli, Qiu Haifeng, Li Liuxia, Wang Chunfang

(DepartmentofGynecology,TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

ObjectiveTo investigate the effects of different treatment methods on ovarian function of patients with cervical cancer.MethodsThe data of 60 patients with cervical cancer of FIGO stage ⅠA2～ⅢA treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January of 2011 to June of 2015 were collected. These patients were divided into three groups according to disease staging and treatment methods, 20 cases in each group. The patients of A group

full dose radiotherapy plus chemotherapy. Patients in group B were given operation alone. Patients in C group whose postoperative pathology showed high risk factors, received additional chemotherapy after operation. At the same time, 20 healthy women were chosen as group D. The information about patient's medical history was collected and the levels of estradiol (E2)、luteinizing hormone(LH)、follicle stimulating hormone(FSH) were measured and compared at pre-treatment, three months after treatment and six months after treatment. These data were compared with healthy women’s. The result and menopausal women self-test table (Kupperman modified score) value were used to investigate their ovarian function.ResultsThe ovarian function was not affected by treatment in group B. Three months after treatment, ovarian function of patients in group C was nearly back to be normal and six months after treatment, premenopausal symptoms were significantly improved. Among patients of group A, there were only 2 patients whose ovarian function was normal, the ovarian function of 18 patients was lost, and only some patients’ premenopausal symptoms were eased six months after treatment.ConclusionThe current treatment methods for cervical cancer, including the full amount of chemotherapy, simple surgical treatment and additional chemotherapy after operation, will affect the ovarian function of patients. In order to maximize the protection of patients’ ovarian function, gynecological physicians and radiotherapy physicians should choose individualized treatment plan for patients on the basis of their actual situation .

cervical cancer; treatment; ovarian function

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31670844)；河南省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)-婦科腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究項(xiàng)目(17IRTSTHN021)。

郭瑞霞，E-mail：tjmgrx@163.com。

R 737.33

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.22.003

2017-02-28)