自微乳釋藥系統(tǒng)在提高中藥難溶性藥物生物利用度中的應(yīng)用

劉艷平

[摘要] 自微乳釋藥系統(tǒng)作為一種新型給藥系統(tǒng)，可以顯著提高難溶性藥物生物利用度，本文依據(jù)查閱近幾年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了自微乳的特點(diǎn)、提高生物利用度的機(jī)制及在中藥應(yīng)用中的實(shí)例，介紹了作為一些藥理作用明確的中藥活性成分載體的應(yīng)用研究進(jìn)展，包括黃芩素、喜樹(shù)堿、丹參酮ⅡA、水飛薊素、葛根素、槲皮素等成分，以期將難溶性中藥制備成自微乳提供參考。

[關(guān)鍵詞] 自微乳釋藥系統(tǒng)；難溶性中藥；生物利用度

[中圖分類號(hào)] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（a）-0036-04

Application of self-microemulsifying drug delivery system to improve the bioavailability of poorly soluble drugs in the field of Chinese medicine

LIU Yanping

Department of Pharmacy， Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University Shanghai Yangpu District Central Hospital， Shanghai 200090， China

[Abstract] Self-microemulsifying drug delivery system is a new delivery system， which can significantly enhance the bioavailability of poorly soluble drugs. This paper reviews the characteristics， mechanisms and application in the filed of Chinese medicine of self microemulsion by reviewing the literature in recent years， introduces the research progress of application of active ingredients which pharmacological effects of these medicinal plants are clear and significant， including baicalin， camptothecin， tanshinoneⅡA， silymarin， puerarin， quercetin and so on， in order to provide reference for preparation of insoluble Chinese medicine to self microemulsion.

[Key words] Self-microemulsifying drug delivery system； Poorly soluble drugs of Chinese medicine； Bioavailability

自微乳釋藥系統(tǒng)（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）是由油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成的外觀均一透明溶液，口服后遇到胃腸液后在胃腸道的蠕動(dòng)下自發(fā)分散形成O/W型、粒徑小于100 nm的乳劑[1]。中藥是我國(guó)的傳統(tǒng)文化瑰寶，在防病治病中有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，隨著人們意識(shí)到化學(xué)合成藥物帶來(lái)的越來(lái)越多的毒副作用，從自然界中尋找新的藥物途徑，已經(jīng)成為一種新的發(fā)展。然而許多具有很強(qiáng)藥理活性的藥物卻因其疏水性及其很低的口服生物利用度，使其臨床應(yīng)用受到限制。自微乳是一種新型的給藥系統(tǒng)，可以通過(guò)提高藥物的溶解度，顯著增加藥物的生物利用度。本文對(duì)通過(guò)自微乳釋藥系統(tǒng)提高難溶性中藥的藥物生物利用度作一綜述。

1 自微乳的特點(diǎn)及提高藥物生物利用度的機(jī)制

1.1 自微乳的特點(diǎn)

自微乳最重要的特征就是在體溫下，通過(guò)與胃腸液的接觸蠕動(dòng)自發(fā)形成O/W型微乳，提高藥物的生物利用度，從而促進(jìn)藥物的口服吸收。利用自微乳技術(shù)可將某些在水中溶解度差、吸收差的藥物制成口服液體或者固體膠囊制劑，既可以提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，又拓寬了藥物的使用人群，如兒童、吞咽困難的患者等。

1.2 自微乳釋藥系統(tǒng)提高難溶性藥物生物利用度的機(jī)制

自微乳能促進(jìn)藥物的口服吸收，提高其生物利用度，其可能機(jī)制[2]：SMEDDS提高了藥物的溶解度并改善了藥物溶出；SMEDDS中大量的表面活性劑，增加了腸道上皮細(xì)胞的穿透性，可促進(jìn)藥物的吸收；SMEDDS中的某些乳化劑可以抑制P-糖蛋白（P-gp）對(duì)藥物的外排作用；處方中的脂質(zhì)成分可在胰酶和膽汁的作用下降解，形成粒徑更小的微乳乳滴和膽鹽膠束，從而增加藥物的溶解度和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。另外，處方中的脂質(zhì)成分，還可通過(guò)淋巴克服藥物的首過(guò)效應(yīng)及大分子物質(zhì)通過(guò)胃腸道上皮細(xì)胞吸收時(shí)的障礙，從而促進(jìn)藥物的吸收。

2 自微乳在中藥研究中的實(shí)例

2.1 黃芩素

黃芩素（BA）具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化及清除自由基等作用，臨床上主要用于抗菌和抗病毒感染，口服生物利用度較低。柯學(xué)等[3]研究了黃芩素自微乳，大鼠體內(nèi)結(jié)果表明，BA-SMEDDS的AUC是原料藥的3.77倍，可見(jiàn)自微乳釋藥藥系統(tǒng)能明顯提高BA的口服生物利用度。其機(jī)制一方面是由于自微乳可顯著增加BA在胃腸道的溶解度，另外，大量溶解的BA有可能使腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白飽和，從而減少轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外排作用，可以抑制腸道首過(guò)代謝，從而促進(jìn)藥物及其代謝在腸道上皮細(xì)胞的吸收。endprint

2.2 喜樹(shù)堿和羥基喜樹(shù)堿

喜樹(shù)堿是繼紫杉醇之后的第二個(gè)獲準(zhǔn)上市的具有顯著的抗癌活性的天然產(chǎn)物，但喜樹(shù)堿對(duì)P-gp有抑制作用，導(dǎo)致其生物利用度低。Negi等[4]通過(guò)自微乳抑制P-gp的外排功能，提高喜樹(shù)堿的口服生物利用度。與混懸液相比，喜樹(shù)堿自微乳在大鼠體內(nèi)的口服生物利用度提高了4.3倍。羥基喜樹(shù)堿的抗癌活性較喜樹(shù)堿高，副作用少，但其半衰期短，內(nèi)酯環(huán)對(duì)pH敏感，開(kāi)環(huán)后抗癌活性降低90%[5]。鄭曉青等[5]制備了HCPT正電荷、負(fù)電荷的自微乳及檸檬酸修飾的HCPT-SMEDDS。正電荷自微乳和檸檬酸修飾的自微乳相對(duì)生物利用度分別是對(duì)照液的4.3倍和3.2倍，表明正電荷自微乳能顯著提高藥物的口服吸收，并且檸檬酸的促吸收作用也較為顯著。原理可能是因?yàn)樽晕⑷閹д姾?，在體內(nèi)與帶負(fù)電荷的小腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生靜電吸引作用，從而利于微乳乳滴吸附在小腸上皮細(xì)胞表面，顯著延長(zhǎng)MRT，促進(jìn)其口服吸收。而通過(guò)檸檬酸可以調(diào)節(jié)HCPT體內(nèi)微環(huán)境的pH值，降低內(nèi)酯開(kāi)環(huán)率，提高其穩(wěn)定性，并且檸檬酸有一定的促吸收作用。

2.3 丹參酮ⅡA

丹參酮ⅡA具有抗菌消炎、抗心肌缺氧損傷、擴(kuò)張血管、抗心律失常、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善血管平滑肌、抗血小板聚集、抗自由基等多種藥理活性。但由于其水溶性差、透膜性差、自身受P-糖蛋白作用以及首過(guò)代謝的影響等，導(dǎo)致其生物利用度低，直接影響了臨床藥效。張亞軍等[6]制備丹參酮ⅡA自微乳化給藥系統(tǒng)，丹參酮ⅡA自微乳制劑比混懸液的AUC值高約2.5倍，達(dá)峰時(shí)間也明顯提前。趙曉旭等[7]研究制備的丹參酮ⅡA自微乳制劑，體外溶出結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA自微乳45 min內(nèi)的累積釋放度可達(dá)85%以上，而混懸液在90 min內(nèi)溶出度小于30%；大鼠在體腸吸收結(jié)果表明，丹參酮ⅡA自微乳制劑的吸收速率常數(shù)（Ka）和表觀吸收系數(shù)（Papp）顯著高于混懸液，可見(jiàn)自微乳制劑可顯著提高丹參酮ⅡA自微乳的體外溶出和體內(nèi)腸吸收，提高其生物利用度。

2.4 水飛薊素和水飛薊賓

水飛薊素和水飛薊賓具有明顯的保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞的作用，用于治療急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等。然而水飛薊素和水飛薊賓均難溶于水，生物利用度低，這使其成為臨床使用的一個(gè)障礙。Li等[8]和李馨儒等[9]研究了水飛薊賓自微乳和水飛薊素自乳化濃乳，體外溶出結(jié)果表明，水飛薊賓自微乳在10 min內(nèi)釋放了90.2%，是水飛薊賓膠囊（釋放11.3%）的8.1倍；家犬口服水飛薊素自乳化濃乳相對(duì)市售膠囊的生物利用度為227.2%，自微乳給藥形式明顯提高了水飛薊賓和水飛薊素的生物利用度。

2.5 川陳皮素

川陳皮素為黃酮類化合物，具有抗血栓形成、抗炎、抗腫瘤等活性，可以抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，抗癌譜較廣，但其水溶性和脂溶性均較差，口服生物利用度低。姚靜等[10]制備川陳皮素自微乳，大鼠腸吸收實(shí)驗(yàn)表明，川陳皮素自微乳制劑在空腸的吸收速率最快，自微乳組在空腸段的吸收明顯高于川陳皮素膠束組，自微乳能明顯促進(jìn)川陳皮素在大鼠小腸的吸收作用。

2.6 葛根素

葛根素具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增強(qiáng)心肌收縮力、保護(hù)心肌細(xì)胞、保護(hù)缺血心肌和心肌缺血再灌注損傷、降低血壓、抗血小板聚集等作用，作為血管擴(kuò)張藥，葛根素可用于治療冠心病、心絞痛等有關(guān)疾病。但是由于葛根素水溶性差，生物利用度低，因此，葛根素口服制劑應(yīng)用受到限制。陳小新等[11]研究了葛根素自微乳在Beagle犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，葛根素自微乳相對(duì)于混懸液的生物利用度為354.73%。體腸吸收實(shí)驗(yàn)表明，葛根素自微乳的累計(jì)吸收率顯著高于混懸液，能夠顯著改善腸吸收[12]。陳小新等[13]、張紅艷[14]研制的葛根素固體自微乳制劑均能提高葛根素在大鼠體內(nèi)的相對(duì)生物利用度。劉昌順等[15]通過(guò)構(gòu)建SD大鼠腸系膜淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)模型，口服給藥后同步收集淋巴血液和血樣，葛根素混懸液的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)相對(duì)較低，Cmax僅為0.39 μg/mL，而葛根素自微乳的Cmax為5.77 μg/mL。葛根素自微乳相對(duì)生物利用度為603.0%。葛根素自微乳能同時(shí)促進(jìn)葛根素經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)和血液吸收，顯著提高其口服生物利用度。

2.7 和厚樸酚

和厚樸酚是從中藥厚樸中提取分離出來(lái)的一種聯(lián)苯二酚類化合物，具有抗菌、抗炎、抗?jié)?、抗病源微生物、抗氧化、抗衰老及保護(hù)心腦血管系統(tǒng)等多種藥理活性，但是由于其水溶性差，口服生物利用度低，因此極大的影響了臨床應(yīng)用。徐振中等[16]研究了和厚樸酚自微乳，大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，和厚樸酚自微乳的生物利用度為其混懸劑的1.33倍，Cmax為其混懸劑的1.53倍。自微乳制劑可顯著提高和厚樸酚的口服生物利用度。

2.8 熊果酸

熊果酸具有抗炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、降血脂、調(diào)節(jié)血糖等藥理活性。在臨床研究中，熊果酸能顯著而迅速地降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，消除黃疸，有恢復(fù)肝功能的作用，但是熊果酸的水溶性差、膜透過(guò)性差、口服生物利用度低，在臨床應(yīng)用上受到限制。歐曉霞等[17]將其制成自微乳制劑，與熊果酸混懸液對(duì)比，熊果酸自微乳的相對(duì)生物利用度為326.5%，相對(duì)于熊果酸緩釋片，自微乳的相對(duì)生物利用度為127.2%。任華益[18]研究表明，熊果酸對(duì)P-gp有抑制作用，可能為其體內(nèi)生物利用度低的原因，自微乳可以提高熊果酸的生物利用度。

2.9 廣藿香醇和廣藿香油

廣藿香具有芳香化濁、開(kāi)胃止嘔、發(fā)表解暑的功能，主要藥用成分是廣藿香油和廣藿香醇，廣藿香醇大鼠口服生物利用度較低。游秀華等[19]研究了廣藿香醇自微乳及廣藿香油自微乳，大鼠口服灌胃給藥廣藿香醇自微乳制劑和廣藿香油自微乳制劑后，廣藿香醇自微乳的相對(duì)生物利用度為172.1%。生物利用度提高的原因可能為自微乳體系提高了廣藿香醇的溶解度；自微乳使藥物易于穿透胃腸壁水化層，促進(jìn)吸收；自微乳化體系延長(zhǎng)了廣藿香醇的吸收時(shí)間。此外，自微乳處方中的某些表面活性劑或助表面活性劑具有抑制P-gp或多耐藥相關(guān)蛋白外排功能。endprint

2.10 β-欖香烯

β-欖香烯是我國(guó)自行開(kāi)發(fā)研制的國(guó)家二類非細(xì)胞毒性的廣譜抗腫瘤新藥，具有明顯的抗腫瘤和提高機(jī)體免疫力、抗病毒、抗菌、活血祛瘀、改善微循環(huán)等作用。β-欖香烯是一種抗腫瘤譜廣、毒副作用輕微、高效、低毒的新型抗癌藥。目前，β-欖香烯已開(kāi)發(fā)出口服乳劑和注射劑臨床可用于治療惡性腫瘤，但是其吸收較差，生物利用度低，僅為18.8%，且臨床應(yīng)用注射劑時(shí)可刺激血管和組織，易引起靜脈炎。為了提高口服生物利用度，減少靜脈給藥刺激，李兆明[20]研究了β-欖香烯自微乳，β-欖香烯自乳化后，與自制膠束溶液比，相對(duì)生物利用度達(dá)到152.6%，有較大提高。

2.11 燈盞花素

燈盞花素目前臨床上廣泛應(yīng)用于治療缺血性腦血管和心血管疾病，如腦梗死、腦血栓和冠心病心絞痛等，療效顯著。燈盞花素水溶性差，脂溶性也不好，口服生物利用度差。李海剛[21]研究了燈盞花素的吸收機(jī)制，制備了燈盞花素自微乳制劑，大鼠口服后，燈盞花素自乳化的絕對(duì)生物利用度為51.8%，燈盞花素自微乳制劑相對(duì)于燈盞花素混懸液的生物利用度為770.1%，其生物利用度提高了6.7倍。

2.12 蘆丁

蘆丁具有抗炎、抗病毒、鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用，也可用作為高血壓輔助治療劑。目前市售有片劑，因其水合脂肪中幾乎不溶，因此在胃腸道溶出度低，口服生物利用度低，故口服蘆丁片的療效不確切，限制了蘆丁臨床功效的發(fā)揮。黃曉光[22]將其制成蘆丁自微乳制劑，以提高其生物利用度，大鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，自微乳溶液的相對(duì)生物利用度為市售蘆丁片混懸液的270.9%。

2.13 齊墩果酸

齊墩果酸是一種五環(huán)三萜類化合物，具有護(hù)肝降酶、抗病毒、抗癌、抗炎、降血脂等多種藥理活性，臨床用于治療急性黃疸型肝炎，具有明顯的降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶及退黃的作用。由于齊墩果酸溶解性較差，口服難以吸收，生物利用度低，限制了其藥理作用的充分發(fā)揮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠口服齊墩果酸的生物利用度僅為0.7%[23]。有學(xué)者研制了齊墩果酸自微乳，齊墩果酸自微乳制劑是參比片劑的5.07倍[23-24]。自微乳能明顯提高齊墩果酸的口服生物利用度。

2.14 青蒿琥酯

青蒿琥酯是抗瘧藥青蒿素的衍生物成分，具有明顯的抗瘧作用，還具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多方面藥理作用，但其水溶性差，生物利用度低，使用受到限制。席建軍等[25]研究了青蒿琥酯自微乳，在大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，青蒿琥酯自微乳的相對(duì)生物利用度是其原料藥的152.8%，青蒿琥酯自微乳能顯著提高青蒿琥酯的口服生物利用度。

2.15 姜黃素

姜黃素具有抗腫瘤、抗菌、利膽、抗氧化、抗炎等藥理作用，且毒性很低，具有很好的臨床應(yīng)用潛力，但姜黃素不溶于水，導(dǎo)致生物利用度低。石磊等[26]比較了姜黃素自微乳與混懸液在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，姜黃素自微乳相對(duì)于混懸液的生物利用度達(dá)219.88%。崔晶[27]發(fā)現(xiàn)，姜黃素原料藥的口服吸收少，24 h的吸收百分率僅為24.25%，制成固體自微乳化制劑后，吸收百分率明顯提高，藥物90%以上被吸收，吸收較完全。

2.16 芒果苷

芒果苷存在于多種植物中，具有抗病毒、抗腫瘤、降血糖、抗輻射、保肝利膽等作用，具有良好的開(kāi)發(fā)前景，但芒果苷溶解度很差，難以被機(jī)體吸收，生物利用度低，影響了其藥效的有效發(fā)揮。軒肖玉等[28]制備了芒果苷自微乳給藥系統(tǒng)，芒果苷自微乳達(dá)峰時(shí)間是MGF的1/7，最大血藥濃度是MGF的2.16倍。王亞靜等[29]制備了芒果苷磷脂復(fù)合物自微乳，大鼠灌胃給藥后與芒果苷原料相比，芒果苷自微乳的最大血藥濃度提高7.7倍，達(dá)峰時(shí)間縮短了8倍，相對(duì)生物利用度為原料組的268%，磷脂復(fù)合物自微乳給藥系統(tǒng)對(duì)芒果苷口服藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)具有顯著的改善作用。

2.17 α-細(xì)辛腦

α-細(xì)辛腦具有平喘、止咳、祛痰、鎮(zhèn)靜、解痙、抗驚厥等作用，為水難溶性藥物，生物利用度低。史朝暉[30]將α-細(xì)辛腦制成自微乳化給藥系統(tǒng)，以α-細(xì)辛腦片劑為對(duì)照，對(duì)研制的α-細(xì)辛腦自微乳化膠囊進(jìn)行了家犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究，測(cè)得相對(duì)生物利用度為481.6%，生物利用度提高近4倍多。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

提高難溶性藥物的口服生物利用度，促進(jìn)藥物體內(nèi)吸收以保證發(fā)揮它們最大的臨床療效是藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。SMEDDS作為新一代納米微粒給藥系統(tǒng)，具有優(yōu)良的性能，在提高難溶性藥物生物利用度方面有著廣闊的應(yīng)用前景。然而，由于中藥的復(fù)雜性，SMEDDS在復(fù)方中藥制劑中的研究還很少，目前的多數(shù)研究?jī)H限于中藥單體制劑的研究。復(fù)方用藥是中醫(yī)臨床用藥的特色，按照中醫(yī)藥理論，制備符合中醫(yī)臨床用藥的習(xí)慣，更能發(fā)揮中醫(yī)藥的作用。期望在未來(lái)的發(fā)展中，SMEDDS可以應(yīng)用到復(fù)方中藥中，解決復(fù)方中藥難溶性的問(wèn)題，更期望自微乳可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，從而真正解決臨床上藥物生物利用度低的問(wèn)題，不僅帶來(lái)了社會(huì)效益也帶來(lái)了經(jīng)濟(jì)效益。

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（收稿日期：2017-05-26 本文編輯：程 銘）endprint