糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥并發(fā)肺孢子菌肺炎一例

鄭彩鳳，涂傳清，黃燦，黎建云，王典文，張旭艷，鄒玲麗，趙盟

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524023；2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥并發(fā)肺孢子菌肺炎一例

鄭彩鳳1，涂傳清2，黃燦2，黎建云2，王典文2，張旭艷2，鄒玲麗2，趙盟2

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524023；2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

糖皮質(zhì)激素；利妥昔單抗；免疫性血小板減少癥；肺孢子菌肺炎

近年免疫抑制劑誘導(dǎo)的非HIV感染相關(guān)卡氏肺孢子菌肺炎(非HIV-PCP)逐漸增多，起病隱匿，癥狀不典型，進(jìn)展快、病情重、病死率高，早期易被誤診誤治?，F(xiàn)報(bào)告一例糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥并發(fā)肺孢子菌肺炎，以引起臨床注意。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，37歲，因“雙下肢皮膚瘀點(diǎn)瘀斑2 d”于2015年10月8日入院。查體：軀干及四肢皮膚可見密集瘀點(diǎn)、瘀斑。白細(xì)胞(WBC)9.88×109/L，中性粒細(xì)胞(NEU)9.44×109/L，血紅蛋白(Hb)116 g/L，血小板(PLT)3×109/L；骨髓增生活躍，巨核細(xì)胞增生顯著并伴成熟障礙；骨髓活檢：巨核細(xì)胞增生性血小板減少癥；自身免疫性疾病相關(guān)檢查陰性。診斷為原發(fā)性免疫性血小板性減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)。2015年10月8～12日予甲強(qiáng)龍500 mg+免疫球蛋白20 g qd×5 d沖擊治療，2015年10月13日復(fù)查PLT 4×109/L，四肢皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑無(wú)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)口腔血泡、月經(jīng)量多、肉眼血尿。改用甲潑尼龍40 mg qd+環(huán)孢素100 mg q12 h治療。2015年10月15日血小板為5×109/L，外周血淋巴亞群示B細(xì)胞占42.0%，加用小劑量利妥昔單抗(100 mg qw×4次)。2015年10月25日PLT 48×109/L，皮膚及黏膜出血基本消失。2015年10月29日PLT升至149×109/L出院，出院后繼續(xù)甲潑尼龍10 mg qd+環(huán)孢素75 mg q12 h維持治療，2015年11月5日復(fù)查PLT正常，淋巴細(xì)胞亞群：B細(xì)胞為0。

同年12月18日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0℃，偶咳嗽、咳痰，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)。外院CT示雙肺彌漫性模糊影，予頭孢類抗感染無(wú)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)活動(dòng)后氣促、胸悶。同年12月23日再次收入我院。查體：呼吸40～50次/min，心率115次/min，血氧飽和度90%。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO283 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，吸室內(nèi)空氣；胸部CT：雙肺透亮度減低伴彌漫性磨玻璃樣改變(圖1)；C-反應(yīng)蛋白(CRP)＞200 mg/L，血沉65 mm/h，G試驗(yàn)(+)，淋巴細(xì)胞亞群B細(xì)胞為0.3%，降鈣素原檢測(cè)(PCT)、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)(T-spot)、GM試驗(yàn)、病毒系列相關(guān)檢查均陰性；多次血培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、痰涂片均陰性。予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、卡泊芬凈、阿昔洛韋聯(lián)合抗感染無(wú)好轉(zhuǎn)。同年12月25日患者呼吸困難、低氧血癥加重，高流量面罩吸氧狀況下PaO261 mmHg。予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，并轉(zhuǎn)入ICU。診斷卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)，予復(fù)方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ)1.6 g q8 h及卡泊芬凈50 mg qd抗PCP，甲強(qiáng)龍40 mg bid(5 d后減量40 mg qd)減輕肺部炎癥滲出，治療2周后呼吸困難、氧合逐漸改善并成功撤機(jī)拔管。2016年1月10日復(fù)查CT雙肺病灶密度較前增高(圖1)，考慮PCP進(jìn)展形成網(wǎng)格部分實(shí)變、纖維化，但患者呼吸困難逐漸改善，證明診斷與治療方案有效，甲強(qiáng)龍?jiān)俅渭恿繛?0 mg bid，5 d后逐漸減量，1個(gè)月內(nèi)激素逐漸減停，病情穩(wěn)定出院，出院后繼續(xù)口服TMP-SMZ 0.8 g bid。2016年4月23日復(fù)查胸部CT肺部感染病灶基本吸收(圖1)。

圖1 抗PCP治療前后胸部CT改變

2 討 論

在免疫功能低下人群中PCP是潛在可能危及生命的感染，分為HIV感染相關(guān)PCP(HIV-PCP)和非HIV-PCP，后者化學(xué)預(yù)防率低、治療效果差而有更高的發(fā)病率及死亡率。非HIV-PCP好發(fā)于血液腫瘤、器官移植、自身免疫性疾病及先天性免疫缺陷者。其中大量糖皮質(zhì)激素是非HIV-PCP最常見的危險(xiǎn)因素，環(huán)孢素、妥昔單抗等及其他免疫抑制劑增加PCP風(fēng)險(xiǎn)也有報(bào)道[1-2]。Jiang等[3]Mata分析總結(jié)了7篇2014年后發(fā)表的隊(duì)列研究包含1 919例患者，得出利妥昔單抗增加PCP風(fēng)險(xiǎn)比為3.5倍(P=0.001)，認(rèn)為利妥昔單抗清除B淋巴細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致PCP易感。

非HIV-PCP起病隱匿，通常表現(xiàn)為發(fā)熱及干咳，嚴(yán)重低氧血癥部分患者癥狀輕微不典型，易誤診和漏診。胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃樣改變或雙肺間質(zhì)浸潤(rùn)，PCP實(shí)驗(yàn)室檢查方法包括痰或肺泡灌洗液(BAL)涂片找囊蟲、PCR，血清G試驗(yàn)(1→3-β-D葡聚糖試驗(yàn))及肺組織活檢等[1-2]。TMP-SMZ為PCP治療首選，懷疑PCP即可用藥不必等確診?？ú捶覂簟娝叩葹槎€治療。PCP急性期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有利于對(duì)抗非特異性炎癥，減少肺內(nèi)滲出。本例先后使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素及小劑量利妥昔單抗，增加肺孢子菌感染風(fēng)險(xiǎn)，臨床表現(xiàn)發(fā)熱、偶有咳嗽、嚴(yán)重低氧血癥，G試驗(yàn)陽(yáng)性、胸部CR雙肺彌漫性磨玻璃影及抗PCP治療效果顯著，臨床診斷PCP明確。雖然PCP確診有賴于病原學(xué)陽(yáng)性結(jié)果，但首先本例患者痰少，其次支氣管肺泡灌洗及支氣管鏡活檢為侵入性操作耗時(shí)長(zhǎng)，患者病情重難以耐受，最后非HIV-PCP體內(nèi)病原菌載量低，且病原體無(wú)法體外培養(yǎng)，可能導(dǎo)致假陰性。因此，患者診斷依靠臨床、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷[2]。

含糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑治療誘發(fā)非HIV-PCP常見于血液腫瘤，發(fā)生于ITP患者少見，考慮可能與短期內(nèi)使用多種免疫抑制劑嚴(yán)重抑制患者免疫系統(tǒng)有關(guān)。因此，ITP患者接受含多種免疫抑制劑出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難、低氧血癥時(shí)應(yīng)警惕PCP，可常規(guī)使用免疫球蛋白及TMP-SMZ預(yù)防[1，3]。

[1]Calerobemal ML,Martingarrido I,Donazarezcurra M,et al.Intermittent courses of corticosteroids also present a risk for pneumocystis pneumonia in non-HIV patients[J].Can Respir J,2016,2016(3):1-7.

[2] Sokulska M,Kicia M,Wesolowaka M,et al.Pneumocystis jirvecii-from a commensal to pathogen:clinical and diagnostic review[J].Parasitol Res,2015,114(10):3577-3585.

[3]Jiang X,Mei X,Feng D,et al.Prophylaxis and treatment of pneumocystis jiroveci pneumonia in lymphoma patients subjected to rituximab-contained therapy:a systemic review and meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(4):e0122171.

R558+.2

D

1003—6350（2017）22—3768—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.22.053

涂傳清。E-mail：sztchq@163.com

2017-05-28)