柴芩承氣湯對(duì)重癥急性胰腺炎并發(fā)肝損傷大鼠的治療作用及其機(jī)制*

黨 琳，張曉芹，劉 芳，許小凡，李芳芳，魏 旭，張 紅△

柴芩承氣湯對(duì)重癥急性胰腺炎并發(fā)肝損傷大鼠的治療作用及其機(jī)制*

黨 琳1，張曉芹1，劉 芳1，許小凡2，李芳芳2，魏 旭1，張 紅2△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，2.醫(yī)學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心，咸陽(yáng)712046）

目的：研究柴芩承氣湯（CQCQD）對(duì)重癥急性胰腺炎（SAP）并發(fā)肝損傷大鼠的治療作用及其機(jī)制。方法：72只SD大鼠隨機(jī)分為3組（n＝24）：假手術(shù)（sham）組，重癥急性胰腺炎模型（SAP）組和柴芩承氣湯治療（CQCQD）組。去氧膽酸鈉胰膽管逆行注射建立SAP大鼠模型，CQCQD組給予柴芩承氣湯治療，于造模后1 h、5 h、10 h觀察各組不同時(shí)間點(diǎn)的胰腺、肝臟組織病理學(xué)變化，檢測(cè)血清中淀粉酶（AMS）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）活性、白介素-6（IL-6）水平及胰腺、肝臟組織單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和IL-6 mRNA的表達(dá)情況。結(jié)果：與sham組比較，SAP組血清AMS、ALT、AST活性及IL-6水平明顯升高，胰腺、肝臟組織MCP-1及IL-6 mRNA表達(dá)升高（p＜0.05）；與SAP組比較，CQCQD組血清AMS、ALT、AST活性及IL-6水平明顯降低；胰腺和肝臟組織病理?yè)p傷減輕，胰腺、肝臟組織MCP-1及IL-6 mRNA表達(dá)明顯減弱（p＜0.05）。結(jié)論：MCP-1參與了SAP并發(fā)肝損傷的進(jìn)展；柴芩承氣湯能顯著抑制胰腺、肝臟組織MCP-1的表達(dá)，減輕SAP時(shí)胰腺、肝臟組織病理?yè)p傷，對(duì)SAP并發(fā)肝損傷起到治療作用。

柴芩承氣湯；重癥急性胰腺炎；肝損傷；單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1；大鼠

重癥急性胰腺炎 （severe acute pancreatitis，SAP）是外科常見(jiàn)的危重癥，具有并發(fā)癥多、病情兇險(xiǎn)和病死率高等特點(diǎn)［1］。SAP不僅是胰腺的局部炎癥病變，而且是涉及胰腺外多個(gè)臟器的全身性疾病，可引起多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）等［2，3］。Halonen等對(duì)178個(gè)SAP并發(fā)MODS的病人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SAP并發(fā)肝損傷的死亡率為83%［4］。近來(lái)的研究表明：SAP的各種致病因素，既可造成胰腺腺泡細(xì)胞損傷，也會(huì)激活炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，使胰腺的局限性炎癥迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槿淼难装Y反應(yīng)［5］。且在SAP病情發(fā)展過(guò)程中，肝損傷出現(xiàn)較早，嚴(yán)重的肝損傷導(dǎo)致肝臟對(duì)SAP產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的解毒和清除作用明顯下降［6，7］。柴芩承氣湯（Chai Qin Cheng Qi Decoction，CQCQD）具有清熱解毒、活血化瘀和通里攻下的功效，在臨床上已廣泛運(yùn)用于SAP的治療。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)［8］：柴芩承氣湯可以減輕SAP并發(fā)的肝損傷，但其是否可以調(diào)控炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生進(jìn)而發(fā)揮抗SAP并發(fā)肝損傷的作用機(jī)制，目前尚不十分清楚。本研究復(fù)制大鼠SAP模型，并給予柴芩承氣湯，觀察柴芩承氣湯對(duì)SAP并發(fā)肝損傷大鼠胰腺和肝臟組織單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的表達(dá)的變化，為柴芩承氣湯治療SAP并發(fā)肝損傷的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

10～12周齡健康 SD大鼠72只，雌雄各半，體質(zhì)量240～280 g，購(gòu)自西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK（陜）2012-003；胰腺組織、肝臟組織總RNA提取，反轉(zhuǎn)錄及實(shí)時(shí)熒光定量PCR試劑盒均購(gòu)自 TOYOBO公司；血清淀粉酶（amylase，AMS）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）及白介素-6（interleukin-6，IL-6）試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，其余試劑均為市售分析純。柴胡、黃芩、厚樸、枳實(shí)、川芎、丹參、梔子、生大黃、芒硝購(gòu)自咸陽(yáng)市天天樂(lè)醫(yī)藥有限公司。7500型熒光定量PCR儀（ABI），Zeiss A1研究級(jí)正置數(shù)碼顯微鏡（蔡司光學(xué)儀器國(guó)際貿(mào)易有限公司）。

1.2 柴芩承氣湯制備

柴胡 10 g、黃芩 10 g、厚樸 10 g、枳實(shí) 10 g、川芎10 g、丹參 10 g、梔子 10 g、生大黃 15 g（后下）、芒硝10 g（烊化），中藥加水浸泡 1～1.5 h，前 7味中藥煎沸后文火20 min，再加入生大黃煎5 min，然后將湯液濃縮至100 ml，加入芒硝烊化，制成生藥濃度為1 000 g／L的藥液［8］。

1.3 動(dòng)物模型制備

SD大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后隨機(jī)分為3組（n＝24）：假手術(shù)組（sham組）、SAP組及 CQCQD組。各組又分為1 h、5 h、10 h三個(gè)時(shí)間點(diǎn)（各時(shí)間點(diǎn) n＝8）；術(shù)前12 h禁食，不禁水。各組大鼠均以4.5 ml／kg體質(zhì)量尾靜脈注射10 g／L戊巴比妥鈉麻醉，75%乙醇腹部消毒。上腹正中開(kāi)口，露出胰腺，sham組僅輕緩翻動(dòng)胰腺組織數(shù)次即關(guān)腹；SAP組和CQCQD組找到胰膽管，在近肝處用動(dòng)脈夾作暫時(shí)性阻斷，用0.5 ml注射器經(jīng)十二指腸壁插入胰膽管開(kāi)口處，逆行注射 35 g／L的去氧膽酸鈉溶液（1 ml／kg）注射后拔針，繼續(xù)壓迫穿刺點(diǎn)5 min，觀察造模成功后，松開(kāi)動(dòng)脈夾關(guān)腹。術(shù)后各組大鼠下肢肌內(nèi)側(cè)注射生理鹽水5 ml，以補(bǔ)充術(shù)中失水。CQCQD 1 h組在造模成功后1 h；5 h組在造模成功后 1 h、5 h；10 h組在造模成功后 1 h、5 h、10 h分別按 10 ml／kg給予 1 000 g／L柴芩承氣湯灌胃 1次。Sham組和 SAP組在CQCQD組對(duì)應(yīng)各時(shí)間點(diǎn)分別按10 ml／kg給予生理鹽水灌胃 1次［8］。

1.4 標(biāo)本采集

Sham組和SAP各組分別在末次生理鹽水灌胃后1 h，CQCQD各組在末次柴芩承氣湯灌胃治療后1 h，麻醉處死大鼠，下腔靜脈取血 2～2.5 ml，分離血清用于 AMS、ALT、AST活性及 IL-6水平檢測(cè)；取胰腺、肝臟組織，一部分于10%中性甲醛溶液中固定，HE染色進(jìn)行病理學(xué)觀察；另切取1.0 cm×0.3 cm×0.2 cm大小的胰腺及肝臟組織標(biāo)本，迅速置入液氮中，后轉(zhuǎn)入-80℃低溫保存，待提取RNA進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR（QPCR）MCP-1 mRNA和IL-6 mRNA的表達(dá)。

1.5 生物化學(xué)指標(biāo)測(cè)定

血清AMS、ALT、AST活性及IL-6水平檢測(cè)均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作。

1.6 胰腺、肝臟組織HE病理學(xué)觀察

胰腺、肝臟組織經(jīng)脫水、石蠟包埋、切片，HE染色進(jìn)行病理學(xué)觀察。

1.7 QPCR檢測(cè)胰腺、肝臟組織中 MCP-1、IL-6 mRNA表達(dá)

應(yīng)用 Primer-Express軟件（PE Biosystems）設(shè)計(jì)引物。MCP-1特異性引物上游序列：5′-ATG CAG TTA ATG CCC CAC TC-3′，下游：5′-TTC CTT ATT GGG GTCAGCAC-3′；IL-6特異性引物上游序列：5′-CCG GAG AGG AGA CTT CAC AG-3′，下游：5′-ACG ATG CAT CAT CGC TGT TC-3′；內(nèi)參-actin特異性引物上游序列：5′-TCTTCCAGCCTTCCTTCCTG-3′，下游：5′-CACACA GAG TAC TTG CGA TC-3′。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)的操作步驟提取胰腺、肝臟組織總RNA，逆轉(zhuǎn)錄生成cDNA，以cDNA為模板進(jìn)行QPCR。反應(yīng)體系為 20μl體系，SYBGreen qPCR Mix：10μl，上游引物（10μmol／L）：0.4μl，下游引物（10μmol／L）：0.4 μl，模板：5μl，ROX reference dye：0.4μl加入滅菌蒸餾水 3.8μl。擴(kuò)增條件：預(yù)熱 50℃ 2 min，預(yù)變性95℃10 min，變性 95℃ 15 s，退火 60℃ 30 s，延伸72℃ 30 s，共 35個(gè)循環(huán)；以 2-△△Ct值表示目標(biāo)基因MCP-1和 IL-6 mRNA。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析法。

2 結(jié)果

2.1 各組胰腺組織病理學(xué)變化

Sham組大鼠各時(shí)間點(diǎn)胰腺組織及周?chē)匆?jiàn)病理學(xué)改變；SAP組大鼠腹腔內(nèi)可見(jiàn)血性腹水，胰腺腫脹明顯，且有散在的點(diǎn)片狀出血，表明造模成功。HE染色結(jié)果可見(jiàn)：SAP 1 h組：胰腺腺泡小片狀壞死，間質(zhì)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)；SAP 5 h組：胰腺腺泡大片狀壞死，間質(zhì)血管擴(kuò)張，炎細(xì)胞浸潤(rùn)；SAP 10 h組：胰腺腺泡廣泛性壞死，間質(zhì)充血、出血，大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)。CQCQD組大鼠胰腺組織損傷較SAP組各對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)均明顯減輕，僅見(jiàn)胰腺腺泡輕度腫脹，間質(zhì)小血管充血、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、壞死面積明顯減少（圖1，見(jiàn)彩圖頁(yè)Ⅵ）。

Fig. 1 Histological morphology in pancreatic tissue of rats in different groups（HE ×100）SAP：Severe acute pancreatitis；CQCQD：Chai Qin Cheng Qi Decoction

2.2 各組大鼠肝臟組織病理學(xué)變化

HE染色結(jié)果可見(jiàn)Sham組大鼠各時(shí)間點(diǎn)肝小葉結(jié)構(gòu)清晰，肝索及血竇均無(wú)異常。SAP 1 h、5 h組大鼠肝小葉中多處可見(jiàn)灶狀壞死，大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，血竇擴(kuò)張，肝索排列紊亂；SAP 10 h組大鼠可見(jiàn)肝細(xì)胞大片壞死。CQCQD組大鼠各時(shí)間肝細(xì)胞損傷明顯減輕，炎細(xì)胞少見(jiàn)，小葉結(jié)構(gòu)尚存，未見(jiàn)明顯壞死（圖2，見(jiàn)彩圖頁(yè)Ⅵ）。

Fig. 2 Histological morphology in liver tissue of rats in different groups of 5 h group（HE ×100）

2.3 大鼠血清AMS、ALT、AST活性及IL-6含量的變化

Sham組大鼠各時(shí)間點(diǎn)血清AMS、ALT、AST活性及IL-6含量處于較低水平。與sham組比較，SAP組大鼠血清AMS、ALT、AST活性及IL-6含量均顯著升高（p＜0.05）；CQCQD組大鼠血清 AMS、ALT、AST活性及IL-6含量較同一時(shí)間點(diǎn)SAP組均顯著下降（p＜0.05，表 1）。

Tab.1 Comparison of the levels of AMS，ALT，AST and IL-6 of rats among the groups in different time points（ˉx±s，n＝24）

2.4 胰腺組織MCP-1、IL-6 mRNA表達(dá)的變化

Sham組胰腺組織中MCP-1、IL-6 mRNA表達(dá)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Sham組比較，SAP各組大鼠胰腺組織中MCP-1、IL-6 mRNA表達(dá)量均隨時(shí)間延長(zhǎng)有逐漸升高趨勢(shì)（p＜0.05）；CQCQD組大鼠胰腺組織中MCP-1、IL-6 mRNA表達(dá)量較同一時(shí)間點(diǎn)SAP組均顯著下降（p＜0.05，表 2）。

2.5 肝臟組織MCP-1、IL-6 mRNA表達(dá)的變化

假手術(shù)組肝臟組織中MCP-1、IL-6 mRNA表達(dá)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與假手術(shù)組比較，SAP各組大鼠肝臟組織中MCP-1、IL-6 mRNA表達(dá)量均隨時(shí)間延長(zhǎng)有逐漸升高趨勢(shì)（p＜0.05）；CQCQD組大鼠肝臟組織中MCP-1、IL-6 mRNA的表達(dá)量較同一時(shí)間點(diǎn)SAP組均顯著下降（p＜0.05，表 3）。

Tab.2 Expression of MCP-1 and IL-6 mRNA levels in pancreatic（ˉx±s，n＝24）

Tab.3 Expression of MCP-1 and IL-6 mRNA levels in livers（ˉx±s，n＝24）

3 討論

SAP是多種病因引起的，以胰腺出血、壞死為主要特征的臨床急腹癥，病變不僅發(fā)生在胰腺，而且也可在肝、肺、腎等器官發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)SAP并發(fā)肝臟損害程度與胰腺炎重癥化的程度成正相關(guān)［9］，而且會(huì)影響其病程和預(yù)后。近年來(lái)對(duì)急性胰腺炎并發(fā)肝損傷的發(fā)病機(jī)制做了大量的研究，多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)在SAP的發(fā)病中的重要地位已得到了公認(rèn)［10］。

MCP-1是趨化因子家族中具有代表性的一員，作為炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因子，主要功能為趨化和激活單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞釋放過(guò)量的促炎因子及炎癥介質(zhì)至炎癥部位［11］，使之釋放更多的炎性因子從而加重組織的損傷，這一級(jí)聯(lián)放大的惡性循環(huán)在維持急性胰腺炎的重癥化進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［12］。尚獻(xiàn)會(huì)等［13］通過(guò)觀察MCP-1在SAP大鼠血清、胰腺及腸黏膜組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MCP-1在血清、胰腺及回腸組織中的表達(dá)均上調(diào)。Zhou等［14］以MCP-1抑制劑賓達(dá)利（bindarit）處理大鼠SAP模型后，可見(jiàn)大鼠血清淀粉酶活性顯著降低，MCP-1 mRNA及蛋白在肺組織中表達(dá)減弱，肺組織病理?yè)p傷減輕。本研究胰腺、肝組織MCP-1mRNA的表達(dá)增加參與了急性胰腺炎并發(fā)肝損傷的病理過(guò)程。

IL-6是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一個(gè)重要的促炎因子，也是一個(gè)前炎性因子，可能直接激活炎癥細(xì)胞，催化和放大炎性反應(yīng)并能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，與SAP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［15］。臨床相關(guān)研究顯示，IL-6升高的程度和持續(xù)時(shí)間與急性胰腺炎的重癥化顯著相關(guān)［16，17］。本研究結(jié)果顯示：SAP 1 h組肝臟、胰腺組織IL-6 mRNA表達(dá)開(kāi)始增加，隨著病程的進(jìn)展IL-6 mRNA表達(dá)進(jìn)一步升高，與胰腺、肝臟組織中炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及病理?yè)p傷呈正相關(guān)，同時(shí)與MCP-1 mRNA的表達(dá)呈同一趨勢(shì)。由此提示：SAP時(shí)，胰腺損傷，可導(dǎo)致MCP-1活化，從而趨化和激活更多炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生大量IL-6。與Chan等的研究結(jié)果一致。Chan等［18］研究認(rèn)為胰腺腺泡細(xì)胞受損后胰酶釋放、單核-巨噬細(xì)胞激活，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子（IL-6，IL-1等）釋放，細(xì)胞因子一旦產(chǎn)生，就不但可以自身激活 ，還能通過(guò)扳機(jī)樣作用，促進(jìn)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生，特別是趨化因子，能吸附炎細(xì)胞，而這些炎細(xì)胞反過(guò)來(lái)又釋放細(xì)胞因子，引起連鎖和放大效應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)柴芩承氣湯不僅可以降低血清淀粉酶水平，減輕胰腺的病理?yè)p傷，而且可以降低血清ALT、AST活性，減輕SAP并發(fā)的肝臟損傷。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，柴芩承氣湯可以降低血清IL-6含量，抑制胰腺及肝臟組織MCP-1mRNA、IL-6mRNA的表達(dá)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：柴芩承氣湯可能通過(guò)抑制MCP-1活性，減少炎癥細(xì)胞趨化和單核巨噬細(xì)胞的活化，降低IL-6的產(chǎn)生，從而減輕SAP時(shí)胰腺的炎癥損傷及其并發(fā)的肝損傷。

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Therapeutic effects of Chai Qin Cheng Qi decoction on severe acute pancreatitis complicated liver damage in rats and its mechanisms

DANG Lin1，ZHANGXiao-qin1，LIU Fang1，XU Xiao-fan2，LI Fang-fang2，WEI Xu1，ZHANGHong2△
（1.School of Basic Medicine，2.Experimental Center of Medical Science and Research，Shanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712046，China）

Objective：To study the effects of Chai Qin Cheng Qi Decoction（CQCQD）（Traditional Chinese Medicine）on severe acute pancreatitis（SAP）complicated liver damage in rats.Methods：Seventy-two SD rats were randomly divided into three groups（n＝24）：Sham group，SAPgroup and CQCQD treatment group.SAPmodel was induced by retrograde injection with sodium taurocholate.The rats in CQCQD group

treatment with CQCQD.After modeling1 h，5 h，10 h，pancreas and liver histopathological changes were observed.The serum levels of interleukin-6（IL-6），amylase（AMS），alanine aminotransferase（ALT）and aspartate transaminase（AST）were detected.IL-6 and monocyte chemotactic protein 1（MCP-1）mRNA in pancreas and liver were assayed.Results：Compared with sham group，the activities of AMS，ALT and AST and the serum level of IL-6 in SAPgroup were increased significantly.The levels of MCP-1 and IL-6 mRNA in pancreas and liver tissue were increased（p＜0.05）.Compared with SAPgroup，the activities of AMS，ALTand AST and the level of IL-6 in CQCQD group were reduced significantly（p＜0.05）.The pancreas and liver tissue pathological damage alleviated.The levels of IL-6 and MCP-1mRNA in pancreas and liver were decreased significantly（p＜0.05）.Conclusion：MCP-1 takes part in the progression of SAPcomplicated liver damage；CQCQD can significantly inhibit the expression of pancreas and liver MCP-1，alleviate pathological damage of pancreas and liver in SAPand play a therapeutic role in SAPcomplicated liver damage.

Chai Qin Cheng Qi Decoction（CQCQD）； severe acute pancreatitis（SAP）； liver damage； MCP-1； rat

R576

A

1000-6834（2017）06-550-05

10.12047／j.cjap.5491.2017.130

陜西中醫(yī)藥大學(xué)2016年度自然科學(xué)培育基金項(xiàng)目（2016PY06）

2016-09-14

2017-06-22

△【通訊作者】Tel：18691068302；E-mail：zhangh1227＠163.com