解密肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)防治新策略

趙非一

很多人都知道，腫瘤一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其兇險(xiǎn)程度極大，隨時(shí)可能奪人性命。造成腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病理機(jī)制異常復(fù)雜，目前尚未完全清楚，有細(xì)胞本身的原因，也有身體內(nèi)外環(huán)境的影響，而這也是世界醫(yī)學(xué)界的一大難題。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)、上海市肝病研究所所長(zhǎng)樊嘉教授通過(guò)二十余年的積極探索，擴(kuò)展了肝癌肝移植適應(yīng)證范圍，還首創(chuàng)肝癌門靜脈多模式綜合治療技術(shù)，提出肝癌肝移植術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治新策略，給了更多患者生的希望。

資料顯示，全球每年有超過(guò)50萬(wàn)人罹患肝癌，其中一半以上在中國(guó)。近年來(lái)，肝癌的治療有了不小的進(jìn)步，但術(shù)后70%的復(fù)發(fā)率仍然是肝癌外科的發(fā)展瓶頸。最近，記者采訪了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)、上海市肝病研究所所長(zhǎng)樊嘉教授，請(qǐng)他就控制肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，向我們的讀者朋友給出建議。

留心肝炎病毒感染史

目前，我國(guó)每年肝癌新發(fā)患者超過(guò)34.7萬(wàn)，肝癌發(fā)病率在全世界排名第一。那么，肝癌為什么偏愛(ài)中國(guó)人呢？樊嘉教授解釋說(shuō)，首先，我國(guó)有近1億的乙型肝炎病毒攜帶者，1000萬(wàn)丙肝患者，這些人都有發(fā)生肝硬化甚至肝癌的潛在危險(xiǎn)。其次，霉變食物含有黃曲霉素這種致癌化學(xué)物質(zhì)，也被認(rèn)為是肝癌發(fā)病的重大誘因。樊嘉教授提醒，那些原來(lái)就患有肝炎的人，千萬(wàn)不要“瞎節(jié)約”。

樊教授指出，早期肝癌一般無(wú)明顯癥狀，而當(dāng)患者出現(xiàn)肝痛、乏力、食欲缺乏、消瘦等特征性臨床癥狀再去就診，大多數(shù)已經(jīng)是中晚期，80%的患者已經(jīng)失去治療機(jī)會(huì)。因此，患者一定要留心早期癥狀，最好是定期到醫(yī)院進(jìn)行體檢。“兩對(duì)半”檢查中，除了表面抗體陽(yáng)性是保護(hù)性抗體，其他4項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)陽(yáng)性者，都屬于肝炎病毒感染者或者曾經(jīng)感染者，應(yīng)該引起高度警惕。

根據(jù)臨床分期，選擇治療方案

臨床上，通常把肝癌分為早、中、晚及終末期（BCLC分期）。早期肝癌是指1個(gè)腫瘤、直徑<3厘米，或不超過(guò)3個(gè)腫瘤、最大直徑<3厘米；中期肝癌是指腫瘤>3厘米、多個(gè)結(jié)節(jié)；晚期肝癌則是指腫瘤侵犯血管或發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移；此外，早、中、晚期肝癌患者的肝功能為ChildPugh A～B級(jí)、PST評(píng)分為0～2分。而終末期肝癌是指肝功能Child-Pugh為C級(jí)、PST評(píng)分為>2分，肝癌發(fā)生轉(zhuǎn)移。樊嘉教授表示，一旦確診，根據(jù)肝癌分期選擇個(gè)體化治療方案，是肝癌防控的關(guān)鍵所在。

對(duì)于直徑5厘米以下、沒(méi)有癥狀的肝癌，目前的療效比較好，部分患者甚至可能被治愈。但即使到了中晚期，也不要悲觀失望，應(yīng)該積極配合醫(yī)生，采用綜合治療策略。樊教授介紹說(shuō)，“目前，治療肝癌的主要方法是手術(shù)，包括微創(chuàng)手術(shù)和機(jī)器人手術(shù)，以及射頻消融、介入治療、放療、化療、生物治療和靶向治療等。而具體該選哪種治療方法，要根據(jù)檢查結(jié)果，由醫(yī)生對(duì)肝內(nèi)的病灶性質(zhì)作出判斷，然后決定。如果在早期，應(yīng)爭(zhēng)取手術(shù)切除。如不適合手術(shù)治療，則可以采用介入栓塞放療、放療等。有些腫瘤經(jīng)非手術(shù)治療縮小后，仍可以獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。此外，還有部分患者需在術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性介入放療或生物治療，以減少?gòu)?fù)發(fā)率。”

當(dāng)前比較熱門的是靶向藥物療法，研究認(rèn)為該療法可延長(zhǎng)部分患者的生命；但對(duì)于大多數(shù)晚期肝癌患者來(lái)說(shuō)，靶向藥物只適用于在檢測(cè)基因分型后的少數(shù)患者，如果出現(xiàn)耐藥，仍然需要進(jìn)行化療。

肝移植有了“上海標(biāo)準(zhǔn)”

相對(duì)于上述傳統(tǒng)療法，肝臟移植是近十幾年來(lái)發(fā)展較快的一項(xiàng)有效療法。樊嘉教授正是這一研究領(lǐng)域的權(quán)威，早在1999年，他就以高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者身份赴美國(guó)匹茨堡大學(xué)移植中心從事肝移植及肝臟外科的基礎(chǔ)與臨床研究，自此開(kāi)始對(duì)于肝移植的探索。至今，樊教授已成功實(shí)施肝臟移植1100余例，其中包括亞洲首例成人肝心聯(lián)合移植，上海市首例成人-成人右半肝活體肝移植，上海市第一、二例成人-兒童活體肝移植，國(guó)內(nèi)年齡最小及國(guó)際年齡最大受體肝移植，肝腎聯(lián)合臟器移植術(shù)等，技術(shù)難度及療效均達(dá)國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。

大多數(shù)人可能并不了解，國(guó)際上對(duì)于肝癌肝移植其實(shí)一直有一個(gè)所謂的“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”，即單個(gè)腫瘤直徑≤5厘米或多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3個(gè)且最大直徑≤3厘米，無(wú)大血管侵犯，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移。但“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”過(guò)于嚴(yán)格，以致很多肝癌患者都失去了接受移植的機(jī)會(huì)，因此，擴(kuò)大“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”就成為醫(yī)學(xué)界的共識(shí)。

“中國(guó)肝癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)絕大多數(shù)的腫瘤已超過(guò)5厘米，如果按照這個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，很多患者就失去了肝移植的機(jī)會(huì)。”正是從患者具體需求的角度出發(fā)，樊嘉教授開(kāi)始對(duì)肝癌肝移植進(jìn)行了系統(tǒng)研究，并通過(guò)不斷探索，最終提出適合我國(guó)國(guó)情的肝癌肝移植適應(yīng)證——“上海標(biāo)準(zhǔn)”。這一標(biāo)準(zhǔn)為：?jiǎn)伟l(fā)腫瘤直徑≤9厘米或多發(fā)腫瘤不超過(guò)3個(gè)且最大直徑≤5厘米，全部腫瘤直徑總和≤9厘米，無(wú)大血管侵犯，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移。此后，該標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)多中心驗(yàn)證，在不明顯降低術(shù)后生存率的前提下，確實(shí)使得更多肝癌患者從中受益。

尋找免疫用藥量的“黃金比”

肝移植后，肝癌的治療就徹底成功了？顯然不是。樊嘉教授介紹，肝癌肝移植后的免疫抑制狀況其實(shí)與腫瘤的復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期預(yù)后都密切相關(guān)，這是因?yàn)椋庖咭种苿┛山档突颊叩淖陨砻庖吡?，從而減少移植后的排異現(xiàn)象，但是，過(guò)多的免疫抑制又會(huì)增加癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何通過(guò)監(jiān)測(cè)患者的免疫功能，為用藥尋找一個(gè)最佳平衡點(diǎn)成了肝癌肝移植后的“第二難題”。

針對(duì)這一矛盾，樊嘉教授繼續(xù)深入研究，最終在國(guó)內(nèi)首次提出肝癌肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治新策略。主要包括：以Cylex免疫功能檢測(cè)配合免疫抑制藥物濃度監(jiān)測(cè)患者免疫狀態(tài)，指導(dǎo)個(gè)體化用藥，最大限度降低免疫抑制用量；對(duì)超過(guò)“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”的患者術(shù)后早期撤除激素，轉(zhuǎn)換成雷帕霉素為主的免疫抑制方案以及進(jìn)行預(yù)防性的全身化療；對(duì)已復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行手術(shù)切除、微創(chuàng)切除、放療等綜合治療；有條件的患者以雷帕霉素和分子靶向藥物（索拉非尼）聯(lián)合應(yīng)用以防復(fù)發(fā)等。該方案使患者得到及時(shí)、正確、個(gè)體化的治療，明顯提高了肝癌肝移植療效。

“其實(shí)在我看來(lái)，肝移植能否最終成功，不僅考驗(yàn)的是醫(yī)生的技術(shù)，更需要醫(yī)患之間的信任和密切配合?！狈谓淌趶?qiáng)調(diào)，患者在肝移植后必須每隔2～3個(gè)月隨訪1次，讓醫(yī)生了解其免疫狀況、調(diào)整免疫用藥，確保患者的免疫力既不排斥新器官又能抵抗腫瘤復(fù)發(fā)。此外，移植患者保持良好的心理狀態(tài)也很重要，因?yàn)樾睦韷毫?dǎo)致的消極情緒會(huì)抑制人體免疫功能，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。