Th17細(xì)胞在侵襲性煙曲霉病中雙向調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

耿婉如 賀航詠 童朝暉

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥科，北京 100032；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，通遼 028000)

·綜述·

Th17細(xì)胞在侵襲性煙曲霉病中雙向調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

耿婉如1，2賀航詠1童朝暉1

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥科，北京 100032；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，通遼 028000)

輔助性T細(xì)胞17 (Th17)在機(jī)體侵襲性肺煙曲霉病中有防御和破壞性作用，一方面經(jīng)?？梢杂^察到曲霉菌感染后Th17細(xì)胞數(shù)量的增加，IL-17水平升高、或者Th17細(xì)胞促穩(wěn)定因子IL-23的升高，其機(jī)制可能為分泌特異的細(xì)胞因子、介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)或者趨化效應(yīng)性T細(xì)胞等幾個(gè)方面；另一方面體內(nèi)Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)可導(dǎo)致免疫損傷，其機(jī)制中主要包含直接作用和間接作用兩種，直接作用表現(xiàn)為IL-17在體內(nèi)外均可以促進(jìn)煙曲霉生長(zhǎng)，間接作用表現(xiàn)為IL-17可通過上調(diào)促炎介質(zhì)、抑制Th1免疫反應(yīng)或促進(jìn)Th2免疫反應(yīng)等機(jī)制促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展。Th17細(xì)胞對(duì)侵襲性肺煙曲霉病的這種雙向調(diào)節(jié)作用主要與煙曲霉與感染環(huán)境如宿主免疫狀態(tài)、感染時(shí)間、真菌細(xì)胞壁的特異成分的相互作用等有關(guān)。

Th17細(xì)胞；侵襲性肺煙曲霉病；免疫應(yīng)答；綜述

侵襲性肺煙曲霉病 (Invasive pulmonary aspergillosis，IPA)是一種由煙曲霉所致的肺部侵襲性感染性疾病，屬機(jī)會(huì)性感染疾病。隨著近年來接受造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植和其他原因需應(yīng)用大劑量激素等免疫抑制劑的免疫缺陷宿主的增多，IPA的發(fā)病率也呈增高趨勢(shì)[1]。此外，一些免疫功能相對(duì)正常的慢性阻塞性肺病、醫(yī)院獲得性肺炎患者，近年來也被發(fā)現(xiàn)合并IPA感染[2]。

關(guān)于IPA的免疫發(fā)病機(jī)制，輔助性T細(xì)胞Th1/Th2細(xì)胞的平衡模式在學(xué)術(shù)界占統(tǒng)治地位，這一理論認(rèn)為，Th1在體內(nèi)通過細(xì)胞免疫負(fù)責(zé)防御反應(yīng)，而Th2則通過體液免疫負(fù)責(zé)破壞性反應(yīng)，二者之間的平衡共同維護(hù)身體處于免疫機(jī)能正常狀態(tài)，當(dāng)這種平衡被打破，則可誘發(fā)免疫機(jī)能紊亂而出現(xiàn)侵襲性肺部真菌感染。此外，對(duì)一些受體 (如Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLRs))和C型凝集素受體的研究，也有助于了解IPA免疫發(fā)病機(jī)制。

近年來一種新的輔助型T細(xì)胞Th17 (T help cell 17，Th17)細(xì)胞的出現(xiàn)，更新了人們對(duì)IPA免疫機(jī)制的認(rèn)知。本文對(duì)Th17細(xì)胞在IPA發(fā)病機(jī)制中的研究現(xiàn)狀做一綜述，以便更深入地理解IPA的免疫發(fā)病機(jī)制和Th17在本病中的重要角色。

1 Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

在發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞之前，學(xué)術(shù)界一直將Na?ve CD4+T細(xì)胞分為包括輔助性T細(xì)胞1型 (T help cell 1，Th1)、輔助性T細(xì)胞2型 (T help cell 2，Th2)的效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (regulatory T cell，Treg)三種。傳統(tǒng)上認(rèn)為Th1通過激活吞噬細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫而引起炎癥，它主要分泌的細(xì)胞因子是γ-干擾素 (Interferon γ，IFN-γ)和白介素-2 (interleukin-2，IL-2)；Th2通過激活嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫而抑制炎癥，主要產(chǎn)生白介素-4 (interleukin-4，IL-4)、白介素-5 (interleukin-5，IL-5)和白介素-13 (interleukin-13，IL-13)等細(xì)胞因子。Treg細(xì)胞主要通過產(chǎn)生IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子的方式參與免疫應(yīng)答，對(duì)Th1和Th2發(fā)揮抑制作用。

2003年，在對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雖然Th1細(xì)胞是介導(dǎo)炎癥發(fā)生細(xì)胞，但I(xiàn)FN-γ因子缺陷并不阻礙炎癥發(fā)生[3]。隨后的研究提示IL-23，而不是IL-12，才是誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎的必要因素[4]，這引起了人們對(duì)Th1細(xì)胞誘發(fā)炎癥理論的質(zhì)疑，也提示由IL-23影響分化的T細(xì)胞在該疾病中發(fā)揮了更重要的誘導(dǎo)作用。

2 a之后，即2005年，學(xué)者Park等在研究鼠的兩種自身免疫病模型即實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎和膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種新型效應(yīng)T細(xì)胞——它不同于傳統(tǒng)的Th1和Th2輔助性T細(xì)胞，它以分泌白介素-17 (interleukin-17，IL-17)而得名，也分泌白介素-22 (interleukin-22，IL-22)、白介素-6 (interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor，TNFα)等細(xì)胞因子，有獨(dú)立的分化途徑[5]，因而被命名為輔助性T細(xì)胞17。

2 煙曲霉真菌感染后Th17細(xì)胞的分化過程

真菌孢子在空氣中廣泛存在，其濃度大概是1～100個(gè)/m3。當(dāng)真菌孢子被吸入肺泡后，暴露出細(xì)胞壁上多種病原相關(guān)分子模式 (pathogen associated molecular pattern,PAMP)，免疫細(xì)胞通過模式識(shí)別受體 (pattern recognition receptor,PRR)與真菌表面的相應(yīng)配體結(jié)合后介導(dǎo)免疫細(xì)胞吞噬病原、分泌細(xì)胞因子[6]等。這些PRR主要包括:Toll樣受體、樹突狀細(xì)胞相關(guān)性C型植物血凝素-1 (Dectin-1)[7]等。免疫細(xì)胞識(shí)別抗原還需體內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞 (APC)相助，主要包括樹突狀細(xì)胞，負(fù)責(zé)抗原監(jiān)視并促進(jìn)T細(xì)胞分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子和化學(xué)因子，在識(shí)別PAMP后，激活其他原始T細(xì)胞；并刺激原始T細(xì)胞向不同功能的Th細(xì)胞分化[8]。

原始T細(xì)胞的分化通路有：(1)在IL-12的作用下分化成Th1細(xì)胞，使其通過激活巨噬細(xì)胞在煙曲霉感染后發(fā)揮重要的抗感染免疫作用；(2)在IL-4、IL-10作用下分化成Th2細(xì)胞，在真菌感染中發(fā)揮自己獨(dú)特的作用；(3)在IL-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (Transforming Growth factor β,TGF-β)作用下分化成后來發(fā)現(xiàn)的Th9細(xì)胞；(4)向Th17細(xì)胞分化[9](如圖1所示)。

Th17的分化途徑與其他T細(xì)胞不同。在Th17細(xì)胞的完整分化過程需要3個(gè)階段：誘導(dǎo)、擴(kuò)增、穩(wěn)定/維持階段。最初，其分化通過IL-6和TGF-β兩個(gè)具有相反作用的細(xì)胞因子啟動(dòng)[10]。天然免疫系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，在有特定模式識(shí)別受體發(fā)揮作用的細(xì)胞中，IL-6呈高表達(dá)，在感染部位可聚集大量IL-6發(fā)揮促炎作用；而TGF-β可通過誘導(dǎo)叉頭框蛋白3 (forkhead box protein 3，F(xiàn)OXP3)表達(dá)，促進(jìn)產(chǎn)生Treg而抑制自身免疫病，在炎癥繼發(fā)組織損傷中起保護(hù)作用[10]。關(guān)于Th17細(xì)胞誘導(dǎo)分化階段的研究，大多來自于EAE疾病動(dòng)物模型。Bettelli[11]使用一種免疫TGFβ轉(zhuǎn)基因小鼠，證實(shí)IL-6的大量產(chǎn)生伴隨有Th17細(xì)胞的相應(yīng)增多。Li[12]給予外在條件性抑制TGF-β基因，使得T細(xì)胞TGF-β基因失活，則無法產(chǎn)生Th17細(xì)胞，而小鼠的EAE也相應(yīng)減輕。這些研究都提示了TGF-β和IL-6共同參與了Th17細(xì)胞的分化起始階段，而且也分別提示Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17在自身免疫病中發(fā)揮重要作用。

圖1真菌感染后原始CD4+T細(xì)胞分化為不同效應(yīng)T細(xì)胞模式圖

Fig.1Model chart for the Naive CD4+T cells differentiate into effector T cells after fungal infection

關(guān)于Th17細(xì)胞擴(kuò)增階段的研究：新分化的Th17細(xì)胞通過分泌白介素21 (interleukin-21，IL-21)來完成自身擴(kuò)增。IL-21是IL-2家族的成員，在Th17細(xì)胞中也可分泌。Korn等[13]研究發(fā)現(xiàn)，如果IL-6缺失，IL-21也可以代替它與TGF-β一起引起Th17細(xì)胞的分化。無論是體內(nèi)試驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)，當(dāng)IL-6存在的時(shí)候，IL-21受體缺失的小鼠表現(xiàn)為Th17細(xì)胞應(yīng)答明顯減少。研究提示，IL-21可以以自分泌的方式促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。

世界各國(guó)對(duì)于稅收優(yōu)惠的主要三種方式有：稅率式優(yōu)惠、稅基式優(yōu)惠、稅額式優(yōu)惠，以上三種稅收優(yōu)惠政策不僅在影響范圍有大小之分，影響深遠(yuǎn)度也有遠(yuǎn)近之分。由于發(fā)達(dá)國(guó)家稅收優(yōu)惠政策更加豐富，因此小微企業(yè)可選擇的稅收優(yōu)惠政策更加多元化，同時(shí)也可以選擇多種稅收優(yōu)惠政策將其自由組合，增加了小微企業(yè)對(duì)于稅收優(yōu)惠的自主選擇性，對(duì)于促進(jìn)小微企業(yè)快速發(fā)展十分有利。我國(guó)稅收優(yōu)惠政策以稅率式優(yōu)惠與稅額式優(yōu)惠作為重點(diǎn)，尚沒有針對(duì)融資等方面的稅收優(yōu)惠政策，相較于發(fā)達(dá)國(guó)家的稅收優(yōu)惠政策則略顯單一，對(duì)于小微企業(yè)稅收優(yōu)惠起到的作用不大，很難進(jìn)一步提高小微企業(yè)的自主創(chuàng)新及其核心競(jìng)爭(zhēng)力，難以維持這些企業(yè)的持續(xù)發(fā)展。

關(guān)于Th17細(xì)胞穩(wěn)定/維持階段的研究：IL-23完成Th17細(xì)胞的穩(wěn)定和維持階段。然而，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β和IL-6共同誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th17細(xì)胞并不產(chǎn)生組織炎癥，而只有在IL-23的作用下，使白介素10 (interleukin-10，IL-10)表達(dá)由高降低，才可以引起組織炎癥，這提示IL-23主要是穩(wěn)定和維持Th17細(xì)胞特性[14]。

3 Th17細(xì)胞在IPA感染免疫中的作用

Th17細(xì)胞作為一類新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞亞群，在曲霉菌感染的免疫病理機(jī)制方面逐漸受到關(guān)注。既往的研究出現(xiàn)了有爭(zhēng)議的結(jié)論。IL-23在Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)分化中起了很重要的強(qiáng)化和穩(wěn)固作用，Th17細(xì)胞通過分泌包括IL-17A在內(nèi)的多種細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，部分學(xué)者提出曲霉菌感染性炎癥的IL-23/IL-17A軸的重要作用理論[15]?；诖死碚?，一些學(xué)者認(rèn)為：IL-23/IL-17軸在對(duì)肺孢子菌的免疫反應(yīng)中發(fā)揮防御作用，在這些研究中，經(jīng)?？梢杂^察到曲霉菌感染后Th17細(xì)胞數(shù)量的增加，IL-17水平升高或者Th17細(xì)胞促穩(wěn)定因子IL-23的升高，其機(jī)制可能是IL-12依賴的促進(jìn)Th1免疫反應(yīng)機(jī)制、促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集和限制Th2型免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗真菌作用[16]。另一些學(xué)者認(rèn)為，體內(nèi)Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)可導(dǎo)致免疫損傷，其列舉的實(shí)驗(yàn)中往往觀察到，IL-17妨礙中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的曲霉孢子的清除和殺滅，較高的IL-23/IL-17依賴的炎癥應(yīng)答與煙曲霉的易感性相關(guān)，Th17免疫應(yīng)答通路下調(diào)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的抗菌作用等[17]。

3.1 Th17細(xì)胞在IPA中的防御作用

恰如T細(xì)胞在艾滋病中發(fā)揮重要抗感染作用，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高功能的T細(xì)胞反應(yīng)尤其是Th17細(xì)胞是真菌感染強(qiáng)有力的免疫保護(hù)因素[18-19]。諸多基因敲除動(dòng)物方面的研究，均證實(shí)Th17/IL-17在煙曲霉感染中的防御作用。2007年，學(xué)者Rudner等進(jìn)行一系列基因敲除小鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IL-23p19-/-的小鼠在感染肺孢子菌后，感染清除能力暫時(shí)下降。IL-23p19-/-小鼠，肺部的淋巴細(xì)胞趨化因子IP-10、MIG、巨噬細(xì)胞炎性蛋白MIP-1α、MIP-1β和正常T細(xì)胞活化調(diào)節(jié)因子均下降，肺組織中效應(yīng)CD4+T細(xì)胞減少。而抗IL-17中和抗體和抗IL-23p19抗體則可以使野生型小鼠的真菌負(fù)荷增加。研究結(jié)果表明IL-23/IL-17軸在宿主對(duì)肺孢子菌的免疫反應(yīng)中發(fā)揮防御作用[20]。有研究報(bào)道缺乏IL-17或抗體中和IL-17可使小鼠對(duì)曲霉菌高度易感[21]；人類中涉及Th17分化的蛋白質(zhì)遺傳變異可影響對(duì)煙曲霉的易感性，例如IL-1β啟動(dòng)子域多態(tài)性[22]、IL-23受體基因多態(tài)性[23]、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3)基因突變[24](如Job綜合征、先天產(chǎn)IL-17T細(xì)胞缺陷、中性粒細(xì)胞趨化功能降低、IgE升高、對(duì)煙曲霉易感)。對(duì)真菌抗原識(shí)別和激活Th17通路十分關(guān)鍵的模式識(shí)別受體Dectin-1基因缺陷也顯示了對(duì)煙曲霉易感：如Dectin-1缺陷鼠顯示在接種真菌后死亡率增加[21]；人類編碼Dectin-1的基因Y238x多態(tài)性顯示，一種表達(dá)短縮Dectin-1蛋白的基因型患者無論是移植的供者還是受者均與真菌易感性增高相關(guān)[25]。這些研究是Th17/IL-17相關(guān)通路在抗真菌感染免疫保護(hù)方面承擔(dān)不可或缺角色的有力證明。

Th17細(xì)胞在IPA抗感染免疫中發(fā)揮防御反應(yīng)的機(jī)制為：分泌特異的細(xì)胞因子、介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)或者趨化效應(yīng)性T細(xì)胞等幾個(gè)方面。Zelante等[15]發(fā)現(xiàn)，在IFN-γ缺乏時(shí)，IL-23能夠通過IL-12p35依賴的機(jī)制發(fā)揮保護(hù)性抗真菌作用。在對(duì)真菌的反應(yīng)中，IL-23是由骨髓來源的DC細(xì)胞亞群產(chǎn)生的，通過Toll 樣受體/髓樣分化因子88 (myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴的炎癥途徑產(chǎn)生。Kaya等[26]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IL-17A受體信號(hào)缺陷可見于Th2細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)和真菌過敏反應(yīng)。這些結(jié)果表明Th17信號(hào)途徑主要通過促進(jìn)Th1型免疫反應(yīng)和限制Th2型免疫反應(yīng)中有調(diào)節(jié)作用。對(duì)IL-17A的免疫效應(yīng)功能研究發(fā)現(xiàn)：IL-17A可動(dòng)員中性粒細(xì)胞[27]，誘導(dǎo)防御素的產(chǎn)生而對(duì)感染發(fā)揮有效的控制作用，但在感染期間，IL-17A-IL-17RA途徑的作用尚不確定[28]。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺部產(chǎn)生IL-17是Dectin-1依賴性的，Dectin-1通過減少lL-12和IFN-γ在天然細(xì)胞中的產(chǎn)生，改變曲霉感染時(shí)CD4+T細(xì)胞應(yīng)答，使煙曲霉特異性CD4+T細(xì)胞中Th17細(xì)胞分泌IL-17數(shù)量增加，從而使煙曲霉的清除率增加[29]。

除了那些免疫功能正常的侵襲性煙曲霉感染動(dòng)物模型，也有學(xué)者對(duì)于粒細(xì)胞缺乏的IPA患者感染中Th17細(xì)胞的作用機(jī)制進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示：在粒細(xì)胞缺乏IPA宿主中，Th17細(xì)胞型免疫反應(yīng)起保護(hù)作用[30]。經(jīng)環(huán)磷酰胺或氫化可的松腹腔注射，建立免疫缺陷的小鼠動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)IL-17A和腫瘤壞死因子a水平升高，而IFN-γ并不增加，提示了IL-17A在免疫缺陷鼠炎癥過程中的重要角色。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏IPA患者經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗液和血清中IL-17水平很低，認(rèn)為煙曲霉并不刺激IL-17的產(chǎn)生，宿主對(duì)煙曲霉的防御不依賴于Th17應(yīng)答，反而煙曲霉調(diào)節(jié)色氨酸代謝和釋放犬尿氨酸，阻止了IL-17的產(chǎn)生和炎癥介質(zhì)的釋放[31]。

3.2 Th17細(xì)胞在IPA中促進(jìn)感染作用

然而，與此同時(shí)也有大量的研究表明，Th17細(xì)胞在煙曲霉感染的發(fā)生發(fā)展過程中起到促進(jìn)作用。其機(jī)制中主要包含直接作用和間接作用兩種，直接作用表現(xiàn)為IL-17在體內(nèi)外均可以促進(jìn)煙曲霉生長(zhǎng)，間接作用表現(xiàn)為IL-17可通過上調(diào)促炎介質(zhì)、抑制Th1免疫反應(yīng)或促進(jìn)Th2免疫反應(yīng)等機(jī)制促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A在體內(nèi)外均可以促進(jìn)煙曲霉生長(zhǎng)，為Th17細(xì)胞發(fā)揮促感染作用提供了最強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)[32]。

此外，Zelante[15]發(fā)現(xiàn)在鼠感染曲霉菌或白色念珠菌的實(shí)驗(yàn)中，Th17通路細(xì)胞因子IL-23、IL-17可能扮演了非保護(hù)性角色，增高的Th17應(yīng)答使小鼠對(duì)煙曲霉易感增加。Zelante的研究發(fā)現(xiàn)IL-23、IL-17表現(xiàn)了針對(duì)Th1應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)能力，使體外中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用及體內(nèi)真菌清除作用受損，考慮其機(jī)制可能是IL-23、IL-17抑制了IFN-γ對(duì)一種可促進(jìn)免疫耐受的色氨酸降解酶 (吲哚胺-2，3-加雙氧酶)的誘導(dǎo)，加重了真菌感染過程中與Th17細(xì)胞活化相關(guān)的組織炎癥病理損傷[15]。而另一學(xué)者在得出相同研究結(jié)論后，認(rèn)為Th17細(xì)胞發(fā)揮促感染作用的機(jī)制在于抑制IFN-γ對(duì)吲哚胺2,3-雙加氧酶 (Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)的誘導(dǎo)，使中性粒細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶9 (Neutrophils matrix metalloproteinases 9，MMP9)和髓過氧化物酶 (Myeloperoxidase，MPO)的產(chǎn)生顯著增加，從而加重真菌感染過程中和Th17細(xì)胞活化相關(guān)的組織炎癥病理損傷，對(duì)中性粒細(xì)胞的炎癥程序發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[33]。此外，IL-23/IL-17還可損傷IDO依賴性中性粒細(xì)胞抗炎及抗菌功能。具有免疫活性的IPA小鼠病原菌清除主要是通過巨噬細(xì)胞的天然免疫反應(yīng)，其中凋亡機(jī)制可限制宿主炎癥損害[30]。另一項(xiàng)慢性真菌感染的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)是以嗜酸性粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子為主，其水平與IL-17正相關(guān)，提示Th17可能在宿主感染曲霉菌的過程中因偏向Th2的應(yīng)答而變得有害[34]。

國(guó)內(nèi)2014年北京大學(xué)第一醫(yī)院王潤(rùn)超等[35]檢測(cè)了人21例肺曲霉病患者和19例正常健康人的外周血單個(gè)核細(xì)胞，結(jié)果顯示IPA患者CD4+T細(xì)胞的比例較之健康對(duì)照組明顯降低。IPA患者Th1和Treg占CD4+T細(xì)胞的比例較之健康人對(duì)照組均明顯降低，Th17占CD4+T細(xì)胞的比例較之健康人對(duì)照組均有所升高，Th2占CD4+T細(xì)胞的比例較之健康人對(duì)照組均無明顯變化。IPA患者血清中的IFN-γ、IL-17A以及TGF-β的表達(dá)量較之健康人對(duì)照組明顯降低，而IL-4的表達(dá)則在兩組之間無明顯差異。IL-17A表達(dá)未見增強(qiáng)，考慮到Th17型細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量較少所致。

綜上，考慮IL-17A作為Th17細(xì)胞分泌的重要促炎細(xì)胞因子，通過上調(diào)炎性介質(zhì)，抑制Th1免疫反應(yīng)或者促進(jìn)Th2免疫反應(yīng)等介質(zhì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展，在IPA的發(fā)病過程中起到促炎作用。

3.3 Th17在IPA中的雙向調(diào)節(jié)作用

綜上所述，Th17在煙曲霉的感染中表現(xiàn)出了促感染和抗感染的雙向調(diào)節(jié)作用。那么，究其原因，目前研究?jī)A向于與煙曲霉與感染環(huán)境如宿主免疫狀態(tài)、感染時(shí)間、真菌細(xì)胞壁的特異成分的相互作用等有關(guān)。與真菌清除相關(guān)的過度組織免疫損傷需要調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)免疫效應(yīng)的完美調(diào)節(jié)來避免[36]。

Th17細(xì)胞在不同的宿主中，同一宿主的不同時(shí)期，甚至在同一宿主同一時(shí)期的不同部位中，均面對(duì)不同的免疫環(huán)境。當(dāng)Th17細(xì)胞在其中識(shí)別不同的煙曲霉抗原時(shí)，則會(huì)表現(xiàn)出不同的免疫表型。從而，這些不同的Th17細(xì)胞表型會(huì)調(diào)控Th17細(xì)胞下游的不同信號(hào)通路，引起不同的免疫反應(yīng)。有學(xué)者[37]研究發(fā)現(xiàn)，自然來源的Th17細(xì)胞主要由絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt途徑調(diào)控，而腫瘤誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞發(fā)育過程由哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白2 (mammalian target of rapamycin 2，mTOR2)和人交叉框蛋白 (Forkhead box O1,FOXO)途徑調(diào)控。因此，不同亞型的Akt對(duì)不同來源的Th17細(xì)胞起到調(diào)控作用，如果刪除mTOR2，而不是Akt，可以導(dǎo)致腫瘤誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞產(chǎn)生障礙。這些結(jié)果顯示，Th17細(xì)胞的發(fā)育過程中其調(diào)節(jié)機(jī)制非常精細(xì)。因此，當(dāng)機(jī)體內(nèi)的Th17細(xì)胞接觸到不同的煙曲霉抗原時(shí)，其發(fā)育過程由不同的調(diào)節(jié)途徑所調(diào)控，因此表現(xiàn)出不同的免疫表型，由此，調(diào)控其下游的不同信號(hào)通路，引起機(jī)體不同的免疫反應(yīng)。這也可以解釋機(jī)體感染煙曲霉后的多種臨床表現(xiàn)如侵襲性煙曲霉病、過敏性支氣管肺曲霉病 (allergic broncho pulmonary aspergillosis,ABPA)或者肺曲霉球病。然而，究竟是何種特異性的煙曲霉抗原會(huì)引起何種Th17細(xì)胞的免疫表型尚未可知，仍需進(jìn)一步探索。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，由于目前我們有兩個(gè)相反方向的證據(jù)，因此Th17在肺部侵襲性煙曲霉感染中究竟起到何種作用，尚不能對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。但可以肯定的是，Th17在侵襲性曲霉菌病中的表現(xiàn)，與患者的免疫狀態(tài)、免疫反應(yīng)細(xì)胞、模式受體的不同而出現(xiàn)差異。但是煙曲霉與宿主之間錯(cuò)綜復(fù)雜的免疫反應(yīng)尚不完全清楚。因此我們有必要對(duì)其機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，如果能從中發(fā)現(xiàn)生物學(xué)標(biāo)記物如IL-17，就像在HIV患者中檢測(cè)CD4+細(xì)胞技術(shù)一樣，將能夠有利于對(duì)侵襲性肺曲霉病患者進(jìn)行分層，制定更佳的醫(yī)療決策，對(duì)明確這類患者的預(yù)后將起到重要作用。如果能更深入地研究Th17與其他免疫細(xì)胞之間的活動(dòng)規(guī)律；了解與之相關(guān)的各種細(xì)胞因子、趨化因子、轉(zhuǎn)錄因子在免疫應(yīng)答中的交互影響，并觀察它們對(duì)炎癥發(fā)展的意義，從而找到趨利避害的方法，將有希望開發(fā)靶向Th17的免疫治療路徑，有助于建立個(gè)體化治療方案，為侵襲性曲霉感染的防治提供新思路。

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耿婉如，女 (蒙古族)，博士研究生在讀.E-mail:geng-wanru@163.com

童朝暉,E-mail:tongzhh@hotmail.com；賀航詠,E-mail:yonghang2004@sina.com

2017-04-13

[本文編輯] 王 飛