74例真菌血癥流行病學(xué)及預(yù)后因素的回顧性分析

葉敏納 張曉兵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科,重慶 400016)

·論著·

74例真菌血癥流行病學(xué)及預(yù)后因素的回顧性分析

葉敏納 張曉兵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科,重慶 400016)

目的回顧性分析真菌血癥臨床特征、易感因素和真菌流行病學(xué)特點(diǎn)，并探討真菌血癥死亡危險(xiǎn)因素，為真菌血癥臨床治療和院感控制提供依據(jù)。方法收集我院2014年1月～2015年3月74例真菌血癥患者臨床資料,回顧性分析臨床特征、病原菌分布、致病危險(xiǎn)因素；單因素及Logistic多元回歸分析存活組和死亡組，確定死亡危險(xiǎn)因素。結(jié)果真菌血癥易感因素多，病死率高 (74例真菌血癥患者，死亡33例)，念珠菌感染65例，為真菌血癥主要病原菌。單因素分析顯示患者高齡 (≥60歲)、發(fā)生多器官功能衰竭、糖尿病、肺部感染、外科手術(shù)后或創(chuàng)傷和胃腸外營(yíng)養(yǎng)這6項(xiàng)指標(biāo)在存活組和死亡組間存在有統(tǒng)計(jì)意義的差異。Logistic回歸分析顯示發(fā)生多器官功能衰竭、外科手術(shù)后或創(chuàng)傷、糖尿病、胃腸外營(yíng)養(yǎng)是死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。結(jié)論念珠菌是真菌血癥主要病原菌。發(fā)生多器官功能衰竭、外科手術(shù)后或創(chuàng)傷、糖尿病以及胃腸外營(yíng)養(yǎng)可能是真菌血癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高度重視真菌病原學(xué)檢查，早診斷，積極消除易感因素，及時(shí)、合理選用抗真菌藥物是真菌血癥成功治療的關(guān)鍵。

真菌血癥；危險(xiǎn)因素；念珠菌屬

真菌血癥為深部真菌感染性疾病之一，是患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者伴發(fā)的一種危及生命的全身性真菌感染。隨著臨床診療技術(shù)日益發(fā)展，臨床廣泛使用廣譜、強(qiáng)效的抗生素，免疫抑制劑在腫瘤和移植患者中的應(yīng)用以及AIDS患者逐漸增多，侵襲性真菌感染 (Invasive fungal infection,IFI)患者的發(fā)病率和死亡率逐年上升。真菌侵入血液后在血液或組織內(nèi)生長(zhǎng)繁殖、產(chǎn)生毒素，引起患者寒戰(zhàn)、高熱等癥狀，受侵犯的組織器官產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如果不及時(shí)診治，病死率極高。有資料[1-2]顯示，重癥患者真菌血癥的發(fā)生率較前明顯升高。因真菌血癥的早期診斷較為困難，臨床療效差，死亡率高，已成為醫(yī)院感染中亟待解決的問題?，F(xiàn)將2014年1月～2015年3月間我院收治的經(jīng)血培養(yǎng)確診的74例真菌血癥患者的臨床特點(diǎn)作回顧性分析，分析感染的可能危險(xiǎn)因素、病死率、病死率的高危因素以及真菌血癥微生物學(xué)特征,為有效治療和科學(xué)預(yù)防提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料選擇

收集2014年1月～2015年3月于本院血培養(yǎng)確診問真菌血癥的住院患者資料，回顧性分析這些患者的出院病歷資料，包括患者基本情況、臨床診斷、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥、易感因素、病原學(xué)資料、抗真菌藥治療情況及臨床轉(zhuǎn)歸等。

1.2 血培養(yǎng)和真菌鑒定方法

操作嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行，采用Bact/Alert 3D 240快速培養(yǎng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及配套的Bact/Alert血培養(yǎng)瓶，患者發(fā)熱時(shí)抽血或骨髓至血培養(yǎng)瓶 (需氧瓶和厭氧瓶 ),立即送至細(xì)菌室，血培養(yǎng)儀報(bào)警后抽培養(yǎng)液直接行涂片革蘭染色鏡檢，并轉(zhuǎn)種于血瓊脂平板和沙氏培養(yǎng)基，采用API32C進(jìn)行菌種鑒定。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合我國(guó)衛(wèi)生部2001年《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn) (試行)》真菌血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。高熱>38℃或低體溫＜36℃，可伴有寒戰(zhàn)，并合并下列情況之一：①有入侵門戶或遷徙病灶；②有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；③有皮疹或出血點(diǎn)、肝脾腫大、血液中性粒細(xì)胞增多伴核左移，且無其他原因可以解釋；④收縮壓低于12 kPa (90 mmHg),或較原收縮壓下降超過5.3 kPa (40 mmHg)。臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述兩條之一即可診斷。① 血液培養(yǎng)分離出真菌；② 血液中檢測(cè)到真菌的抗原物質(zhì)。本實(shí)驗(yàn)以血液培養(yǎng)出真菌而且有上述臨床癥狀判斷為真菌血癥。

1.4 易感因素及相關(guān)調(diào)查指標(biāo)

調(diào)查真菌血癥患者性別，年齡，抗真菌治療前的住院時(shí)間、抗真菌藥物的種類、劑量和療程、發(fā)生多器官功能衰竭 (MODS)與否、是否屬ICU患者以及住ICU時(shí)間、住院期間使用侵入性操作的種類 (包括血管內(nèi)置管、氣管插管或切開、留置尿管、外科手術(shù)后的引流管、機(jī)械通氣)、是否使用糖皮質(zhì)激素、是否使用免疫抑制劑、感染前廣譜抗生素的使用種類、使用抗生素的時(shí)間及劑量、是否外科手術(shù)或急診手術(shù)后患者、是否接受化療、是否有粒細(xì)胞降低、超敏C反應(yīng)蛋白以及降鈣素原是否升高、是否有低白蛋白血癥、是否發(fā)熱、發(fā)熱溫度及熱型、是否有呼吸道癥狀、腹部是否有炎癥改變患者基礎(chǔ)疾病、發(fā)生感染的科室、預(yù)后情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用回顧性病例對(duì)照分析方法，按真菌血癥患者臨床轉(zhuǎn)歸分為存活組和死亡組。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。先將上述相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，將有顯著性差異的指標(biāo) (P＜0.05)納入Logistic回歸分析，計(jì)算比值比 (OR)及95%的可信區(qū)間。所有檢驗(yàn)均用SPSS 16.0版統(tǒng)計(jì)軟件分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

74例真菌血癥患者,其中男性48例、女性26例，年齡15～89歲，平均年齡57歲。其中33例死亡，死亡率為44.6%。74例真菌血癥患者住院時(shí)間2～299 d，其中59例患者均有≥2種基礎(chǔ)疾病,而且大多數(shù)來源于ICU,患者均有不同程度的發(fā)熱,體溫波動(dòng)在36～40℃,其中體溫≥38℃的有56例 (75.68%,56/74),白蛋白降低的有64例 (86.49%,64/74)，并伴有降鈣素原和超敏C反應(yīng)蛋白升高。

本研究組患者大多數(shù)均有基礎(chǔ)疾病，其中低蛋白血癥 (64例，占86.49%)和貧血 (40例，占57.14%)；惡性腫瘤和腎臟疾病 (各為27例，占36.39%)；其他分別為糖尿病、多器官功能衰竭、肺部感染、復(fù)合性創(chuàng)傷等。其他的易感因素如感染前使用2種及以上廣譜抗生素62例 (83.78%)、機(jī)械通氣53例 (71.62%)、創(chuàng)傷或外科手術(shù)史患者40例 (54.05%)以及住ICU≥7 d患者39例 (52.7%，見表1)。

2.2 真菌菌血癥菌種分布

從74例真菌血癥病原菌分析結(jié)果看出：念珠菌共65株，為真菌血癥主要病原菌，其中白念珠菌23株 (31.08%)，其次為近平滑念珠菌14株 (18.92%)、熱帶念珠菌11株 (14.86%)、光滑念珠菌9株 (12.16%)。此外，4例HIV患者感染了馬爾尼菲藍(lán)狀菌 (Penicilliummarneffei)；5例患者感染隱球菌 (見表2)。

表1 74例真菌血癥易感因素

3 相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

3.1 單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示患者高齡 (≥60歲)、發(fā)生多器官功能衰竭 (MODS)、糖尿病、肺部感染和外科手術(shù)后或創(chuàng)傷，在存活組和死亡組間具有顯著性差異 (P＜0.05，見表3)。

3.2 Logistic多元回歸分析

將上述所有可能成為真菌血癥的易感因素納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示外科手術(shù)后或創(chuàng)傷、發(fā)生多器官功能衰竭 (MODS)、糖尿病、胃腸外營(yíng)養(yǎng)這4項(xiàng)指標(biāo)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見表4，P＜0.05)，可認(rèn)為這四個(gè)因素是真菌血癥死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 真菌分離株的分類及構(gòu)成比

注：包括阿薩絲孢酵母，埃切/卡森德巴利酵母菌

4 討 論

真菌血癥屬于侵襲性真菌病 (invasive fungal infections，IFI)的范疇[3],由于臨床表現(xiàn)不典型，易被患者的基礎(chǔ)疾病所掩蓋，所以通常需要侵入性的組織活檢和血培養(yǎng)來確診。侵入性組織活檢因患者的病情限制而難以進(jìn)行，真菌在血液中停留時(shí)間短，隨后在侵入器官和組織中生長(zhǎng)，導(dǎo)致血培養(yǎng)陽(yáng)性率較低。眾所周知，近年來，廣譜抗生素、免疫抑制劑、皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)管介人技術(shù)、器官移植、胃腸外營(yíng)養(yǎng)等治療手段的開展，腫瘤、血液病等免疫功能低下患者逐漸增加，這些因素與真菌血癥持續(xù)增加密不可分。文獻(xiàn)分析也發(fā)現(xiàn)：①真菌血癥患者大多數(shù)存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病，免疫機(jī)能低下，病情危急；②并存易感因素多，基礎(chǔ)疾病難以治療，給抗真菌治療帶來諸多挑戰(zhàn)和困難；③早期診斷真菌血癥有一定難度，當(dāng)獲得確診資料時(shí)，患者病情極其危重，這些都延誤了準(zhǔn)確、及時(shí)的抗真菌治療。以上因素是導(dǎo)致真菌血癥死亡率逐年上升的主要原因，值得高度重視。

對(duì)74例真菌血癥患者資料回顧性分析發(fā)現(xiàn)：①患者年齡大，以老年患者居多；②住院時(shí)間長(zhǎng)，平均47.70 d；③多數(shù)患者有1種或1種以上的基礎(chǔ)性疾?。虎芏鄶?shù)患者有侵襲性操作，如氣管切開或插管等；⑤高達(dá)87.5%以上的患者為院內(nèi)感染；⑥發(fā)生真菌血癥前，多數(shù)患者有廣譜抗生素、免疫抑制劑和激素應(yīng)用史；⑦半數(shù)以上患者入住ICU，其中14例患者多器官功能衰竭。這些特點(diǎn)都是導(dǎo)致患者深部真菌感染的高危因素。由于真菌血癥并無特異性的臨床癥狀和體征，伴有多個(gè)器官受累而出現(xiàn)多樣癥狀，并且患者常合并細(xì)菌感染，因此臨床上早期診斷真菌血癥較困難，導(dǎo)致治療延誤。因此，深部真菌感染高?；颊叱霈F(xiàn)熱型改變或不能用原發(fā)病來解釋病情變化時(shí)，高度懷疑真菌血癥的可能，及時(shí)采血進(jìn)行真菌培養(yǎng)，以免誤診或漏診。

表3 74例真菌血癥單因素的組間分析

表4真菌血癥死亡危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

Tab.4Logistic regression for identifying the risk factors for fungemia-related death

危險(xiǎn)因素AdjustedOR95%CIP糖尿病16．1251．293～201．1090．031MODS62．1362．599～1485．2940．011外科手術(shù)后或創(chuàng)傷9．3811．746～50．4160．009胃腸外營(yíng)養(yǎng)32．5621．357～781．2550．032

74例真菌血癥患者，分離出65株念珠菌 (65/74，86.5%)，說明念珠菌仍為真菌血癥的主要致病菌。念珠菌主要有白念珠菌 (31.08%)、其次近平滑念珠菌 (18.92%)、熱帶念珠菌 (14.86%)和光滑念珠菌 (12.16%)，這與文獻(xiàn)報(bào)道相似[4-5]。在此次調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)了4例馬爾尼菲藍(lán)狀菌，此菌為艾滋病 (acqurired immunodeficiencu syndrome，AIDS)患者常見的機(jī)會(huì)性感染病菌，AIDS患者合并PSM感染者死亡率較高，本資料中的4例患者均為HIV感染患者，伴有貧血、肝功能不全等基礎(chǔ)疾病，最終4例患者均未能治愈。74例患者，有33例患者死亡和6例未控制感染而出院，6例未治愈而轉(zhuǎn)院，這說明了真菌血癥患者的治療效果非常差。這主要是因?yàn)槎鄶?shù)真菌血癥患者在其部位合并真菌或細(xì)菌感染，其中45.95%患者合并肺部感染，患者是全身性和混合性感染，所以治療相當(dāng)棘手。

對(duì)死亡組和存活組危險(xiǎn)因素分析，結(jié)果顯示：在20余項(xiàng)觀察指標(biāo)中，患者高齡 (≥60歲)、發(fā)生多器官功能衰竭、外科手術(shù)后或創(chuàng)傷、糖尿病、肺部感染和胃腸外營(yíng)養(yǎng)等6項(xiàng)指標(biāo)，在兩組間有顯著性差異 (P＜0.05)，可能為真菌血癥死亡的危險(xiǎn)因素。通過對(duì)這6項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果表明：發(fā)生多器官功能衰竭、外科手術(shù)后或創(chuàng)傷、糖尿病和胃腸外營(yíng)養(yǎng)為真菌血癥死亡的獨(dú)立影響因子。高齡患者是真菌血癥高發(fā)人群，可能與老年患者常合并嚴(yán)重基礎(chǔ)病病、惡性腫瘤化療、長(zhǎng)期使用大劑量糖皮質(zhì)激素等因素，導(dǎo)致老年患者免疫力下降以及長(zhǎng)期使用廣譜抗生素 (如碳青霉烯類抗生素)使菌群失調(diào)，患者M(jìn)ODS，其免疫系統(tǒng)受到破壞，真菌感染是必然，真菌一旦感染也就加速其死亡。外科手術(shù)后或創(chuàng)傷由于為侵襲性操作，再加上大型手術(shù)破壞了人體天然保護(hù)屏障，給真菌感染創(chuàng)造了條件和機(jī)會(huì)。外科手術(shù)后或創(chuàng)傷患者免疫力亦受到破壞，所以也成為死亡獨(dú)立影響因子。糖尿病患者，由于高血糖可以抑制白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞吞噬異物能力和趨化性，再加上糖尿病患者并發(fā)癥多，機(jī)體抵抗力差，易導(dǎo)致菌群失調(diào)，所以真菌感染率高，死亡率高。許多研究證實(shí)，胃腸外營(yíng)養(yǎng)可導(dǎo)致胃腸道黏膜萎縮，屏障功能降低，腸道正常存在的真菌移位而出現(xiàn)真菌血流感染；另外，高滲的靜脈內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液是病原微生物良好的培養(yǎng)液，特別適合真菌生長(zhǎng)，因而使用胃腸外營(yíng)養(yǎng)也是真菌血癥的高危因素。分析資料發(fā)現(xiàn)：在引起真菌血癥的各種易患因素中，醫(yī)源性因素是最主要的，與目前國(guó)內(nèi)外的觀點(diǎn)一致[6-7]，值得臨床高度重視。

真菌血癥患者病情危重、療程長(zhǎng)、費(fèi)用高、預(yù)后差，因此，時(shí)常警惕高危人群，提高血培養(yǎng)送檢率以確診病原菌，針對(duì)性治療，提高療效。當(dāng)真菌血癥患者有MODS、外科手術(shù)后或創(chuàng)傷、糖尿病以及實(shí)施胃腸外營(yíng)養(yǎng)等死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)當(dāng)高度重視，積極治療，加強(qiáng)醫(yī)院感染控制，以降低死亡率。

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Retrospectiveanalysisofepidemiologyandprognosticfactorsfor74fungemia

YE Min-na,ZHANG Xiao-bing

(DepartmentofLaboratorymedicine,thefirstaffiliatedhospitalofchongqingmedicaluniversity,Chongqing400016)

ObjectiveTo analyze the incidence,clinical features and the predisposing factors of fungemia,and investigate the risk factors for death due to fungemia and guide clinical treatment and hospital control.MethodsThe data of predisposing factors,distribution of fungus,treatment and outcomes of 74 patients with fungemia from January 2014 to March 2015 were analysed，retrospectively.The clinical data of 74 patients with fungal disease were divided into survival group and death group.Based on the results of univariate analysis,the data were analyzed using logistic multiple regression,and then the significant differences of survival group and death group were compared.ResultsFungemia had many predisposing factors with high mortality rate (33/74,44.6%).Candidawas the most prevalent species isolated.Univariate analysis revealed significant differences between the cured/improved cases and the fatal cases for 6 variables，including advanced age,multiple organ dysfunction syndrome (MODS),diabetes,lung infection,surgery or trauma and parenteral nutrtion therapy.Logistic multiple regression analysis showed that MODS,diabetes,surgery or trauma and parenteral nutrtion therapy were the independent risk factors for fungal septicemia-related death.ConclusionCandidaspp.were the major pathogens.MODS,diabetes,surgery or trauma and parenteral nutrition therapy were the independent risk factors for fungemia related death.Isolation of pathogens，antibiotic susceptibility test and correct choice of antifungal agents in high risk patients are critical for the management of patients with fungemia infection.

fungemia;risk factors;Candidaspp.

[Chin J Mycol，2017，12(5):274-278]

R 519

A

1673-3827(2017)12-0274-05

葉敏納，女 (漢族)，本科，中級(jí)技師.E-mail:394762638@qq.com

張曉兵,E-mail:xhpg85@aliyun.com

2016-08-27

[本文編輯] 王 飛