移植腎功能衰竭患者播散性新生隱球菌病1例并文獻復(fù)習(xí)

朱伯成 潘搏 葛國軍 高全 樓柏?zé)?徐志杰 朱曉峰

(1.解放軍117醫(yī)院，杭州 310013；2.上海長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003;3.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，上海 200433)

·病例報告·

移植腎功能衰竭患者播散性新生隱球菌病1例并文獻復(fù)習(xí)

朱伯成1潘搏2葛國軍1高全1樓柏?zé)?徐志杰3朱曉峰1

(1.解放軍117醫(yī)院，杭州 310013；2.上海長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003;3.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，上海 200433)

報道移植腎功能衰竭患者感染隱球菌1例?；颊?6歲女性，腎移植術(shù)后6 a余，維持性血透3個月，訴發(fā)熱、皮疹伴疼痛兩周余。查體：雙大腿廣泛紅斑、結(jié)節(jié)分布，可融合成片，左腿顯著，局部皮溫高，觸痛明顯。血培養(yǎng)、皮下組織培養(yǎng)及病理、腦脊液檢查均提示新生隱球菌感染。患者予氟康唑抗真菌治療8個月后治愈。

腎移植；移植腎功能衰竭；維持性血透；隱球菌??；新生隱球菌

1 臨床資料

患者女，56歲，無業(yè)。腎移植術(shù)后6 a余，維持血透3個月，低熱伴雙下肢廣泛皮下結(jié)節(jié)15 d?；颊? a前因“慢性腎功能不全尿毒癥期”行同種異體腎移植術(shù)。3個月前因“感染性腹瀉導(dǎo)致急性移植腎排異伴移植腎功能衰竭”開始行血液透析治療。15 d前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢皮疹伴疼痛，其后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按照“丹毒”治療，效果不佳，皮疹逐漸加重，并累及雙側(cè)下肢,伴發(fā)熱，體溫最高38.4℃。病程中，患者無咳嗽、咳痰，無頭暈、嘔吐，無腹痛、腹瀉。血透期間患者繼續(xù)維持免疫抑制治療，抗排異方案：嗎替麥考酚酯250 mg/12 h (上海羅氏)+他克莫司0.5 mg/12 h (中美華東)+潑尼松片10 mg/d (仙居制藥)。否認(rèn)土壤、鴿子等接觸史。

入院查體：神清、精神尚可，體溫37.4℃。心肺腹查體陰性，腦膜刺激征陰性，生理反射存在，病理反射未引出。皮膚科?？撇轶w：雙側(cè)下肢可見紅斑、結(jié)節(jié)分布，部分結(jié)節(jié)有融合傾向，結(jié)節(jié)質(zhì)地韌，局部皮溫升高，觸痛明顯，左腿皮疹顯著，無潰瘍，無中心壞死 (見圖1)。

實驗室檢查：他克莫司谷濃度4.8 μg/L (化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法，Abbott Laboratories)，CD4+T細(xì)胞絕對值357個/μL (流式細(xì)胞儀，美國BD公司)，HIV抗體陰性。

血培養(yǎng)：新生隱球菌 (上海拜力生物科技有限公司SDA培養(yǎng)基,37℃培養(yǎng)1周)。

皮下組織活檢：HE染色提示表皮大致正常，真皮淺層可見血管周圍炎，真皮深層及皮下組織可見空泡膠凍樣反應(yīng)伴淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤 (見圖2)。PAS染色可見真皮及皮下組織大量酵母樣細(xì)胞 (見圖3)。皮下組織培養(yǎng)：37℃培養(yǎng)1周 (上海拜力生物科技有限公司，SDA培養(yǎng)基)可見黃白色酵母菌落生長 (見圖4)。內(nèi)轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)測序 (引物為ITS5-ITS4)提示為新生隱球菌。

圖1雙下肢可見多發(fā)紅斑、結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)融合成塊狀，質(zhì)地韌，局部皮溫升高，觸痛明顯，左腿皮疹顯著圖2真皮深層及皮下組織可見空泡膠凍樣反應(yīng)伴淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤 (HE，×40)圖3真皮及皮下脂肪內(nèi)可見大量PAS染色陽性的酵母樣細(xì)胞分布 (PAS，×40)圖4沙氏培養(yǎng)基 (SDA)培養(yǎng)1周可見白色酵母樣菌落生成

Fig.1Multiple erythema and firm subcutaneous nodules with heat and tenderness were noticed on the lower extremities,especially the left oneFig.2High power microscopic finding of fine needle aspiration specimen of cutaneous showed gelatinous reaction and mixed inflammatory infiltrate of lymphocyte,histocyte and plasmocyte (HE，×40)Fig.3PAS-positive yeastlike cells could be found in the dermis and subcutaneous fat tissure (PAS,×40)Fig.4White,creamy,yeast-like colonies on Sabouraud dextrose agar after one-week culture

腦脊液：ELASA抗原檢驗陽性 (丹娜生物公司新型隱球菌莢膜多糖檢測試劑盒，金域檢驗檢測)。腦脊液常規(guī)及生化未查。

G試驗 (1,3-β-D-葡聚糖試驗pg/mL,湛江安度斯，光度法，金域檢驗檢測)/GM試驗 (半乳甘露聚糖試驗pg/mL，法國伯樂，酶聯(lián)免疫法，金域檢驗檢測)均提示陰性。

影像學(xué)檢查提示雙肺未見異常結(jié)節(jié)、空洞等改變。

診斷：播散性隱球菌病、移植腎功能衰竭、血液透析。

治療：確診播散性隱球菌感染后予以氟康唑注射液 (PFIZER)(400 mg/d)，維持2個月，后續(xù)予以口服氟康唑膠囊 (PFIZER)(200 mg/d)，維持6個月，血透當(dāng)日透后用藥。累計正規(guī)用藥8個月，患者皮下結(jié)節(jié)消退痊愈，腦脊液、血液隱球菌抗原檢測陰性。

2 討 論

新生隱球菌是條件性深部致病真菌，腎移植患者長期接受免疫抑制劑治療后免疫力下降，成為該菌的易感人群。國外腎移植術(shù)后的真菌感染占術(shù)后總感染的5%，其中最常見的致病菌依次為念珠菌、曲霉菌、隱球菌[1]。盡管隱球菌感染的發(fā)病率較低,僅為0.3%～5%[2],但死亡率可達41%[3]。根據(jù)Singh等對感染新生隱球菌實體器官移植受者的調(diào)查研究，61%為播散性感染，54%為肺部感染，8.1%為皮膚、軟組織和骨關(guān)節(jié)感染[4]。目前認(rèn)為，該病患者主要通過吸入含有隱球菌的氣溶膠感染該病，肺是隱球菌進入宿主體內(nèi)的主要門戶，也有報道指出，少數(shù)患者可通過外傷導(dǎo)致原發(fā)性皮膚隱球菌病[5]。本病為播散性隱球菌病，但以皮膚損害為主要表現(xiàn)，患者同時存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)受累。

隱球菌病的皮膚損害有多種形態(tài)表現(xiàn)，包括皮下結(jié)節(jié)、潰瘍、丘疹、膿皰、肉芽腫、蜂窩織炎樣皮損等[6]。本例患者主要臨床表現(xiàn)為皮膚廣泛皮下結(jié)節(jié)，部分融合成斑塊狀，呈典型的蜂窩織炎樣損害。

國外文獻報道，在實體器官移植患者中，隱球菌病多表現(xiàn)為晚發(fā)性感染，一般發(fā)生于器官移植術(shù)6個月以后，中位感染時間為16～21個月[7]。國內(nèi)許書添等[8]報道的6例腎移植術(shù)后發(fā)生隱球菌病的中位時間為6 a；楊雅驪等[9]報道4例腎移植術(shù)后發(fā)生隱球菌病的時間為3～18 a，中位時間為7 a；本例患者隱球菌病發(fā)生于移植腎術(shù)后6 a，移植腎失功維持性血液透析階段，發(fā)病時間均較國外文獻報道更晚。

新生隱球菌通常容易侵犯免疫缺陷患者，如艾滋病、器官移植受著、白血病、長期服用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑患者等。而不同種類的免疫抑制劑對隱球菌感染的發(fā)生率有不同影響。早期動物模型表明，并非所有使用免疫抑制劑治療均會增加器官移植術(shù)后隱球菌感染的概率，如服環(huán)孢素 (CsA)的大鼠不易感染隱球菌，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的隱球菌感染較少見，這可能與CsA對隱球菌的直接毒性較大有關(guān)[10]；體外實驗結(jié)果亦表明他克莫司 (FK506)對隱球菌具有直接的毒性作用，能夠干擾隱球菌的播散[11]。Cruz等[12]研究又表明，由于他克莫司的抑菌能力在低溫環(huán)境下較低，故服用他克莫司的移植腎患者在皮膚、肺等溫度相對較低處易感隱球菌，而中樞神經(jīng)發(fā)生的感染則較為少見。Einollahi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，使用他克莫司的患者肺隱球菌病發(fā)病率較高，較少發(fā)展為播散型隱球菌病。Neuville等[14]研究提示接受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑作為免疫抑制治療的患者不容易出現(xiàn)播散性隱球菌病，而更有可能使隱球菌局限于肺和皮膚等組織器官。本病例患者以皮膚損害和低熱為主要表現(xiàn)，雖然血液及腦脊液均提示存在新生隱球菌感染，提示為播散性隱球菌病，但患者未表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，相比于一般的播散性隱球菌病患者癥狀較輕，這可能與患者系統(tǒng)應(yīng)用他克莫司抗排異藥有關(guān)。

腎移植受者需要終生服用免疫抑制劑，免疫抑制劑在抗排異的同時，會嚴(yán)重抑制宿主的免疫功能。由于免疫抑制劑主要作用于T淋巴細(xì)胞活化的各個階段，而CD4+T細(xì)胞在移植物排斥反應(yīng)中具有核心作用，通過CD4+T細(xì)胞絕對值檢測可較好反映器官移植受者的細(xì)胞免疫功能。Blankenship等[15]研究表明，器官移植受著感染隱球菌與免疫抑制劑產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)的強弱呈正相關(guān)。本病例患者入院CD4+T細(xì)胞絕對值水平為357個/μL，明顯低于正常水平，說明較低的細(xì)胞免疫功能容易誘發(fā)真菌感染。

該患者入院后予以停止免疫抑制劑、單用潑尼松片維持基礎(chǔ)免疫抑制治療預(yù)防移植腎排異。2周后復(fù)查，CD4+T細(xì)胞絕對值上升至1 055個/μL，細(xì)胞免疫功能較入院時增強，與此同時患者體溫恢復(fù)正常，皮損未出現(xiàn)進一步加重。

目前，有關(guān)器官移植患者新生隱球菌感染的治療方案缺乏臨床證據(jù)。國內(nèi)外指南常規(guī)推薦AmB脂質(zhì)體作為播散性隱球菌病的誘導(dǎo)治療藥物。由于AmB脂質(zhì)體具有腎毒性，且不能通過血液透析清除而導(dǎo)致藥物積蓄，故美國感染病學(xué)會在2010年發(fā)布的《隱球菌病的臨床實踐指南》中不推薦將AmB脂質(zhì)體作為腎移植受者的一線用藥[16]。MacDougall等[17]報道使用氟康唑治療實體器官移植隱球菌感染的病例，并取得良好臨床效果。國內(nèi)許書添等[8]亦報道用氟康唑治療腎移植術(shù)后隱球菌感染，治愈效果確切。本病例患者處于移植腎失功維持性血液透析階段，發(fā)生血源播散性隱球菌病并以皮膚感染為主要臨床表現(xiàn)，考慮到患者殘余腎功能和對兩性霉素B的耐受情況，本例患者全程使用氟康唑抗隱球菌治療，治療后腦脊液、血液隱球菌抗原轉(zhuǎn)陰，皮膚結(jié)節(jié)消退。目前，患者仍在隨訪治療中。

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Apatientwithrenalallograftfailureanddisseminatedcryptococcosis：acasereport

ZHU Bo-cheng1，PAN-Bo2，GE Guo-jun1，GAO Quan1，LOU Bo-yang1，XU Zhi-jie3，ZHU Xiao-feng1

(1.TheNo.117HospitalofPeople'sLiberationArmyofChina，Hangzhou310013，China;2.DepartmentofDermatology,Changzhenghospital,Shanghai200003，China;3.CadetBrigade，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

A case of renal allograft failure with disseminated cryptococcosis was reported.A 56-year-old woman who came to our hospital complained that both of her lower limbs had appeared extensive subcutaneous swollen nodules and low fever for 15 days.She had a 6-year renal transplant history and 3 months of maintenance hemodialysis.Physical examination showed multiple tender,warmth subcutaneous nodules with erythema on her lower limbswhich partially fused.The lesions were more serious on the left thigh.Histopathologic examination of lesions showed numous yeast cells in the dermal and fat tissue.The culture of blood and subcutaneous tissue revealedCryptococcusneoformans.Cryptococcal polysaccharide antigen in cerebrospinal fluid and serum were positive.The patient got cured by antifungal therapy for 8 months.

renal transplant；transplant kidney failure；maintenance hemodialysis；cryptococcosis；Cryptococcusneoformans

[Chin J Mycol，2017，12(5):295-297]

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0295-03

朱伯成，男 (漢族)，本科，住院醫(yī)師.E-mail:bchengzhu117@163.com

朱曉峰,E-mail:zhuxiaofeng201606@163.com

2017-03-22

[本文編輯] 王 飛