血漿內皮素-1水平與冠狀動脈側支循環(huán)形成的相關性研究

張濤，周心濤

血漿內皮素-1水平與冠狀動脈側支循環(huán)形成的相關性研究

張濤1，周心濤1

目的探討血漿內皮素-1（ET-1）水平與冠狀動脈慢性完全閉塞（CTO）患者冠狀動脈側支循環(huán)（CCC）形成的關系。方法回顧性分析2014年1月～2016年12月于國藥東風公司總醫(yī)院心內科住院的CTO病變患者158例臨床資料，其中男性102例，女性56例。按Rentrop分級標準對患者的側支血管情況進行分級，Rentrop 0～Ⅰ級視為CCC形成不良（n=73），而Rentrop Ⅱ～Ⅲ級視為CCC形成良好（n=85）。收集患者的臨床資料，包括高敏C反應蛋白（hs-CRR）、白細胞計數(shù)（WBC）、左室射血分數(shù)（LVEF）等，采用放射免疫法檢測血漿ET-1水平。結果CCC形成不良組的糖尿病比例、WBC、hs-CRR和多支病變比例高于CCC形成良好組，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。而CCC形成良好組的LVEF和右冠狀動脈閉塞比例明顯高于CCC形成不良組，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。CCC形成不良組和形成良好組的血漿ET-1水平分別為（81.2±10.1）pg/ml和（67.5±9.4）pg/ml，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。Rentrop 0級和Ⅰ級患者的血漿ET-1水平均高于Rentrop Ⅱ級和Ⅲ級患者，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結果表明，血漿ET-1水平升高是CCC形成良好的危險因素（OR=2.24，95%CI：1.35～3.72；P＜0.01）。其他影響CCC形成的因素包括糖尿病、hs-CRP和右冠狀動脈閉塞等。ET-1預測CCC形成不良的ROC曲線下面積為0.80（95%CI：0.72～0.88，P＜0.01）；最佳截點75.3 pg/ml，預測CCC形成不良的敏感性為69.0%，特異性為79.0%。結論在冠狀動脈慢性完全閉塞患者中，血漿內皮素-1和冠狀動脈側支循環(huán)的形成密切相關，且高水平的ET-1是冠狀動脈側支循環(huán)形成良好的獨立危險因素。

內皮素-1；冠狀動脈側支循環(huán)；慢性完全閉塞

冠狀動脈側支循環(huán)（CCC）是存在于不同冠狀動脈（冠脈）或同一冠脈不同部分間的微小血流通道，其直徑約20～350 μm。正常情況下這些側支血管處于關閉狀態(tài)，在冠脈狹窄不斷進展的過程中，這些微小血管可逐漸開放、增生，并在反復心肌缺血缺氧的刺激下發(fā)育成為有功能的CCC[1]。既往研究證實[2]，良好的CCC有利于減輕心肌損傷或縮小梗死范圍，保護心臟功能，甚至減少心血管事件的發(fā)生并提高生存率。內皮素-1（ET-1）是血管內皮細胞分泌的活性多肽，是已知的體內最強的縮血管因子，參與多種心血管疾病的病理生理過程。ET-1可引起內皮功能紊亂和炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[3]。高ET-1水平也被報道與心肌缺血/再灌注損傷和梗死心肌的修復與重構有關[3,4]。目前關于ET-1與CCC形成間的關系尚不明確。本研究通過分析冠狀動脈慢性完全閉塞（CTO）患者的臨床資料，從而探討血漿ET-1水平對CCC形成的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析自2014年1月～2016年12月于國藥東風公司總醫(yī)院心內科住院，并行冠狀動脈造影確診至少1支主要冠狀動脈（左前降支、回旋支、右冠狀動脈）存在CTO病變患者158例，其中男性102例，女性56例。CTO病變的診斷標準：在冠狀動脈粥樣硬化病變基礎上，由于冠狀動脈內血栓形成并反復機化導致的管腔完全阻塞，且閉塞病程在3個月以上[5]。排除標準：急性冠脈綜合征；既往接受經皮冠狀動脈介入術或冠脈搭橋術；合并先天性冠脈畸形或冠脈心肌橋；感染性疾病、血液病、嚴重肝腎功能不全或惡性腫瘤患者；目前服用免疫抑制劑、激素或除阿司匹林以外的非甾體抗炎藥。

1.2 資料收集 詳細記錄研究對象的年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史和心血管藥物使用史（阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑、ACEI/ARB類、鈣通道阻滯劑）等資料。測量患者的身高、體重、收縮壓、舒張壓，并計算體質指數(shù)。患者入院當日行超聲心動圖檢測，記錄左室射血分數(shù)（LVEF）。于入院后次日清晨抽取空腹靜脈血，檢測血常規(guī)、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、血肌酐和尿酸等指標，并采用放射免疫分析法測定患者血漿的ET-1水平。

1.3 冠狀動脈造影結果分析 由2名心內科介入醫(yī)師對患者的造影結果進行分析，并記錄其CTO病變累及血管、多支病變和CCC形成情況。其中，CCC按Rentrop標準[6]進行分級：0級，側支血管不顯影；Ⅰ級，側支血管顯影，但僅能充盈閉塞血管的分支，而閉塞血管的主干不顯影；Ⅱ級，閉塞血管的主干部分顯影；Ⅲ級，閉塞血管的主

干完全顯影。Rentrop 0～Ⅰ級視為CCC形成不良（n=73），而Rentrop Ⅱ～Ⅲ級視為CCC形成良好（n=85）。

1.4 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據的統(tǒng)計分析由SPSS 18.0軟件完成。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組比較用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料采用例數(shù)/百分比表示，組間比較用χ2檢驗。多因素Logistic回歸分析CCC形成良好的影響因素，并以受試者工作特征曲線（ROC）描述其預測價值。當P＜0.05時，認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 CCC形成不良組的糖尿病比例、WBC、hs-CRR和多支病變比例高于CCC形成良好組，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。而CCC形成良好組的LVEF和右冠狀動脈閉塞比例明顯高于CCC形成不良組，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。兩組患者在年齡、性別、用藥情況、其他病史和實驗室檢查等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），表1。

2.2 ET-1水平比較 CCC形成不良組和形成良好組的血漿ET-1水平分別為（81.2±10.1）pg/ml和（67.5±9.4）pg/ml，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，Rentrop 0級和Ⅰ級患者的血漿ET-1水平均高于Rentrop II級和III級患者，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），而Rentrop Ⅱ級和Ⅲ級患者的ET-1水平無顯著差異（P=0.14），圖1。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以上述P值＜0.1的指標為自變量，CCC的形成情況為因變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果表明，血漿ET-1水平升高是CCC形成良好的危險因素（OR=2.24，95%CI：1.35～3.72；P＜0.01）。其他影響CCC形成的因素包括糖尿病、hs-CRP和右冠狀動脈閉塞等，表2。

2.4 ROC曲線分析結果ROC曲線分析結果表明，血漿ET-1水平預測CTO患者CCC形成不良的曲線下面積為0.80（95%CI：0.72～0.88，P＜0.01）。預測的最佳截點為75.3 pg/ml，其預測的敏感性為69.0%，特異性為79.0%，圖2。

3 結果

冠狀動脈側支血管的形成是慢性或反復心肌缺血的一種代償機制，在一定程度上可以增加冠狀動脈的血流儲備，從而保護缺血心肌，縮小梗死面積，降低心血管事件發(fā)生率[3]。因此，生成良好的CCC對嚴重冠心病患者來說具有重要作用。許多因素可能影響心肌CCC的建立，包括冠狀動脈狹窄程度、糖尿病、運動鍛煉等[7]。而本研究結果表明，血漿ET-1水平與CTO患者的CCC形成有密切聯(lián)系，多因素Logistic回歸提示高ET-1水平可獨立預測CCC的形成不良，具有良好的敏感性和特異性。此外，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病、hs-CRP和右冠狀動脈CTO病變也是CCC形成的影響因素，這些結果同之前報道一致[8-10]。

表1 兩組患者的基本資料比較

圖1 不同Rentrop分級患者的ET-1水平

目前認為CCC形成的主要機制包括血管新生和動脈生成[11]。既往研究表明，一氧化氮可刺激血管內皮細胞的增殖和遷移，是促進血管新生的重要因素[12]。而血漿高水平的ET-1可損害血管內皮細胞功能，并通過與蛋白激酶C結合，抑制一氧化氮的生成[13]。有研究表明，在慢性腎血管疾病中使用ET-1受體拮抗劑可以顯著增加VEGF的生物學活性，提示ET-1可能也參與VEGF信號介導的動脈生成[14]。此外，高水平的ET-1也可激活NF-κB等轉錄因子并促進腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等炎性因子的釋放，觸發(fā)炎癥反應信號途徑的活動，造成血管內皮細胞進一步損傷[15]。

表2 多因素Logistic 回歸分析

圖2 血漿ET-1水平預測CCC形成不良的ROC曲線

既往報道證實了ET-1在血管疾病中對新生血管的調節(jié)作用。Gien等研究表明在肺動脈高壓模型中，ET-1可通過激活Rho激酶抑制新生血管的生長[16]。Kirkby等的研究也提示，ET-1受體拮抗劑可誘導股動脈損傷小鼠新生血管內膜增殖[17]。這些證據均支持本研究所觀察到的結果，但本研究存在以下不足：①本研究為橫斷面研究，未進行相應的隨訪，因此無法明確ET-1和CCC生成之間的因果關系；②采用Rentrop分級標準只能定性評價CCC，不能定量評價CCC的血流功能；③本研究中所測定的是ET-1的外周血水平而非冠狀動脈內局部的水平，而后者可能更有助于準確評估ET-1與CCC的關系。

綜上所述，血漿ET-1水平與CTO患者的CCC的生成密切相關，且高水平的ET-1是CCC形成不良的獨立危險因素。該結果提示ET-1可能是冠狀動脈側支血管形成的一個干預靶點，但尚需更多設計良好的臨床研究來證明。

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Correlation between plasma endothelin-1 and coronary collateral circulation formation

Zhang Tao*, Zhou Xintao.
*Department of Cardiology, General Hospital of Guoyao Dongfeng Company, Hubei University of Medicine,Shiyan 442000, China.
Corresponding Author: Zhou Xintao, E-mail: chinchan123@163.com

ObjectiveTo discuss the relationship between plasma endothelin-1 (ET-1) and formation of coronary collateral circulation (CCC) in patients with chronic total occlusion (CTO) of coronary artery. Methods The clinical materials of CTO patients (n=158, male 102 and female 56) from the Department of Cardiology of the General Hospital of Guoyao Dongfeng Company were retrospectively analyzed from Jan. 2014 to Dec. 2016. The situation of collateral vessels was graded according to Rentrop grading criteria in all patients. Rentrop grades 0-I was regarded as poor CCC formation (group 1, n=73), and Rentrop grades Ⅱ-Ⅲ, as good CCC formation (group 2,n=85). The clinical data, including high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), white blood cell count (WBC)and left ventricular ejection fraction (LVEF) were collected, and level of plasma ET-1 was detected by using radioimmunoassay (RIA).ResultsThe percentages of patients with diabetes and multi-vessel lesions, and WBC and hs-CRR were higher in group 1 than those in group 2 (all P＜0.05). LVEF and percentage of patients with right coronary occlusion were higher in group 2 than those in group 1 (all P＜0.05). The level of plasma ET-1 was (81.2±10.1) pg/mL in group 1 and (67.5±9.4) pg/mL in group 2 (P＜0.01). The level of plasma ET-1 was higher in patients with Rentrop grades 0 or I than that in patients with Rentrop grades Ⅱ or Ⅲ (all P＜0.05). The results of multi-factor Logistic regression analysis showed that increased level of plasma ET-1 was a risk factor of good CCC formation (OR=2.24, 95%CI: 1.35～3.72, P＜0.01), and other influence factors on CCC formation included diabetes,hs-CRP and right coronary occlusion. In prediction of poor CCC formation by ET-1, the AUC of ROC was 0.80(95%CI: 0.72～0.88, P＜0.01), the optimum cut-off point was 75.3 pg/mL, sensitivity was 69.0% and specificity was 79.0%.ConclusionThe level of plasma ET-1 is closely correlated to CCC formation, and higher ET-1 level is an independent risk factor of good CCC formation in CTO patients.

Endothelin-1; Coronary collateral circulation; Chronic total occlusion

1442000 十堰，湖北醫(yī)藥學院附屬國藥東風公司總醫(yī)院心內科

周心濤，E-mail：chinchan123@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.22

R543.3

A

1674-4055(2017)11-1368-04

姚雪莉