克羅米芬聯(lián)合維生素E治療特發(fā)性少弱精子癥的隨機(jī)對照研究

林 峰 陳永艷 康躍凡*

（福建省婦幼保健院輔助生殖研究室，福建 福州 350001）

克羅米芬聯(lián)合維生素E治療特發(fā)性少弱精子癥的隨機(jī)對照研究

林 峰 陳永艷 康躍凡*

（福建省婦幼保健院輔助生殖研究室，福建 福州 350001）

目的 探索克羅米芬與維生素E聯(lián)合治療特發(fā)性少弱精子癥的療效。方法 收集2015年2月至2016年6月在福建省婦幼保健院門診就診的123例特發(fā)性少弱精子癥患者，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字法將123例患者等量隨機(jī)分為3組，組A：維生素E 400 mg/d治療，組B：克羅米芬50 mg/d治療，組C：克羅米芬50 mg/d+維生素E 400 mg/d治療，每組各41患患者，治療周期均為6個(gè)月。記錄治療前患者的既往史、全身及生殖道體檢情況、陰囊超聲檢查、生殖內(nèi)分泌檢查、遺傳檢查、至少2次以上精液檢查，治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月的精液檢查。治療結(jié)束后隨訪1年，計(jì)算患者的累計(jì)妊娠率。結(jié)果 組A治療后3個(gè)月、6個(gè)月精子濃度、活動(dòng)率、前向活動(dòng)率未顯著性升高；組B治療后3個(gè)月精子總活動(dòng)率升高，治療后6個(gè)月精子濃度、精子總活動(dòng)率均顯著性升高；組C治療后3個(gè)月精子濃度、總活動(dòng)率、前向活動(dòng)率（PR）均顯著升高，治療后6個(gè)月精子濃度、總活動(dòng)率、前向活動(dòng)率較治療后3個(gè)月明顯升高。組A、組B、組C治療后1年累計(jì)妊娠率分別為19.51%、29.27%和46.34%（P＜0.05）。結(jié)論 聯(lián)合抗雌激素與抗氧化劑治療對特發(fā)性少弱精子癥有顯著療效，提高治療后的累計(jì)妊娠率。

克羅米芬；維生素E；特發(fā)性少弱精子癥

世界衛(wèi)生組織規(guī)定夫妻正常性生活無避孕未育超過1年即為不育癥，而由男性因素導(dǎo)致的不育原因約占50%，研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性少弱精子癥是男性不育最常見的原因[1]。目前，臨床上已有多種治療男性不育癥的藥物，通過改善精子質(zhì)量進(jìn)而增加男性生育潛能，其中包括抗雌激素藥物、抗氧化劑、促卵泡生成素（FSH）、左旋肉毒堿等。

克羅米芬是最常用的治療男性不育癥的藥物，通過競爭性結(jié)合靶器官雌激素受體，阻斷雌激素對下丘腦、垂體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)而增加GnRH、FSH和LH的分泌，促進(jìn)精子的發(fā)生，改善男性生育能力[2]。維生素E是脂溶性維生素，是最主要的抗氧化劑之一，它能促進(jìn)性激素分泌，使男性精子活力和數(shù)量增加。研究表明，活性氧作為氧化劑可增加精子的氧化應(yīng)激損害，使精子功能異常、DNA碎片增加、降低男性生育潛能。補(bǔ)充維生素E等抗氧化劑可促進(jìn)氧自由基的分解，避免氧化應(yīng)激所造成的精子的損傷，改善精子質(zhì)量[3]。本文通過前瞻性隨機(jī)對照研究，評估克羅米芬聯(lián)合維生素E對特發(fā)性少弱精子癥患者的療效。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 一般資料：收集2015年2月至2016年6月在我院門診就診的123例特發(fā)性少弱精子癥患者，均為排除女方因素后，同居超過1年夫妻正常性生活無避孕未育。并記錄所有入組患者的既往史（包括隱睪病史、腮腺炎病史、性傳播性疾病史、外傷史、睪丸扭轉(zhuǎn)病史、盆腔或腹部手術(shù)史、放化療史、性功能、職業(yè)），全身及生殖道體檢情況（包括男性乳房發(fā)育癥、精索靜脈曲張、腹股溝斜疝、尿道下裂、包莖、陰莖畸形等），陰囊超聲檢查（測量睪丸體積、檢測精索靜脈曲張），生殖內(nèi)分泌檢查（FSH、LH、PRL、E2、T），遺傳檢查（染色體、AZF），至少2次精液檢查（禁欲3～4 d）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照世界衛(wèi)生組織《人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊》標(biāo)準(zhǔn)，患者治療前進(jìn)行2次以上檢查均為少弱精子癥，其中精子濃度＜15×106/mL，精子活動(dòng)率＜40%，精子正常形態(tài)率≥4%；②入組前3個(gè)月未進(jìn)行少弱精子癥的相關(guān)治療；③女方生殖功能檢查未見異常。

表1 3組患者治療前、治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月精子濃度、總活動(dòng)率、前向活動(dòng)率、妊娠率比較（）

表1 3組患者治療前、治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月精子濃度、總活動(dòng)率、前向活動(dòng)率、妊娠率比較（）

注：*為與治療前比較，P＜0.05；△為治療后6個(gè)月與治療后3個(gè)月比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 精子濃度(×106/mL) 精子總活動(dòng)率(%) 精子前向活動(dòng)率(%) 妊娠率(%)治療前 8.66±3.02 23.37±7.89 17.13±5.93組A 41治療后3個(gè)月 8.20±3.09 25.30±8.48 16.75±6.69治療后6個(gè)月 8.71±3.26 26.65±7.01 17.02±6.63組B 41 19.51治療前 8.94±3.22 23.53±6.69 17.42±5.59 29.27治療前 8.55±2.96 21.90±7.48 16.15±6.78治療后3個(gè)月 11.37±3.05* 33.76±9.68* 24.81±7.57*治療后6個(gè)月 13.42±4.34*△ 41.61±8.93*△ 27.76±9.02*△治療后3個(gè)月 10.02±3.56 27.99±7.41* 18.89±5.25治療后6個(gè)月 10.55±3.65* 28.87±9.33* 19.66±8.76組C 41 46.34

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①隱睪、睪丸扭轉(zhuǎn)、性傳播性疾病史、放化療史等影響男性生殖功能的既往史；②精索靜脈曲張、腹股溝斜疝、尿道下裂、包莖、陰莖畸形等生殖道異常；③生殖內(nèi)分泌檢查異常；④染色體異?；駻ZF片段缺失。

運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字法將123例患者等量隨機(jī)分為3組，分別為組A、組B、組C，每組41例患者，組A中位年齡（27.27±4.83歲），組B中位年齡（28.4±4.91歲），組C中位年齡（28.53±4.76歲），3組患者年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法。組A：維生素E 400 mg/d治療，組B：克羅米芬50 mg/d治療，組C：克羅米芬50 mg/d+維生素E 400 mg/d治療，治療周期均為6個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)。組A、組B、組C 3組治療前、治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月精液常規(guī)檢查，包括精子的濃度、精子總活動(dòng)率、精子前向運(yùn)動(dòng)率指標(biāo)。治療結(jié)束后隨訪1年，計(jì)算患者的累計(jì)妊娠率。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。采用SPSS16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療前各組精子濃度無顯著差異，精子濃度分別為組A（8.66±3.02）×106/mL，組B（8.94±3.22）×106/mL，組C（8.55±2.96）×106/mL（P=0.842）；治療前各組精子總活動(dòng)率未見明顯差異，精子總活動(dòng)率分別為組A（23.37±7.89）%，組B（23.53±6.69）%，組C（21.90±7.48）%（P=0.546）；治療前各組精子前向活動(dòng)率（PR）未見明顯差異，PR分別為組A（17.13±5.93）%，組B（17.42±5.59）%，組C（16.15±6.78）%（P=0.615）。

組A治療后3個(gè)月、6個(gè)月精子濃度、活動(dòng)率、前向活動(dòng)率未顯著性升高；組B治療后3個(gè)月精子總活動(dòng)率升高（P=0.012），治療后6個(gè)月精子濃度、精子總活動(dòng)率均顯著性升高（分別為P=0.038、P=0.003）；組C治療后3個(gè)月精子濃度、總活動(dòng)率、前向活動(dòng)率（PR）均顯著升高（分別為P＜0.001、P＜0.001），治療后6個(gè)月精子濃度、總活動(dòng)率、前向活動(dòng)率較治療后3個(gè)月顯著升高（P=0.009、P＜0.001、P=0.091）。治療后1年累計(jì)妊娠率比較: 維生素組隨訪1年內(nèi)累計(jì)女方妊娠8例，妊娠率為19.51%；克羅米芬組隨訪1年內(nèi)累計(jì)女方妊娠12例，妊娠率為29.27%；聯(lián)合組妊娠19例，妊娠率為46.34%，3組治療方法累計(jì)妊娠率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

3 討 論

特發(fā)性少弱精子癥是男性不育最常見的原因，占男性不育的40%～75%，缺少確切的發(fā)病機(jī)制，治療上多采用經(jīng)驗(yàn)性治療，造成臨床用藥多樣化、治療效果不理想的困境[4]。目前，特發(fā)性少弱精子癥最常用的臨床治療方法為抗雌激素治療和抗氧化治療，本文再次探索兩種方法的治療效果，并進(jìn)一步評估兩種方法對男性生育能力改善的協(xié)同作用。

克羅米芬是最常用的治療男性不育癥的藥物，通過競爭性結(jié)合靶器官雌激素受體，阻斷雌激素對下丘腦、垂體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)而增加促性腺激素水平，促進(jìn)精子的發(fā)生，改善男性生育能力[2]。同時(shí)，克羅米芬可增加睪丸間質(zhì)細(xì)胞對LH的敏感性，從而促進(jìn)睪丸睪酮的分泌。通過其抗雌激素及增加睪丸間質(zhì)細(xì)胞對LH的敏感性的作用治療男性特發(fā)性少弱精子癥?？肆_米芬50 mg/d是治療特發(fā)性男性不育的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，高劑量的克羅米芬抑制生殖系統(tǒng)，減少精子生成。因而本文以克羅米芬50 mg/d作為標(biāo)準(zhǔn)治療劑量。研究發(fā)現(xiàn)，精子的獲能、受精過程需要活性氧（ROS）作用[5]，但過量的活性氧對精子活動(dòng)率和精子膜完整有損害作用，與男性特發(fā)性不育相關(guān)[6]?？寡趸委熓悄行圆挥Ｓ玫闹委煼椒ǎ⒕哂薪?jīng)濟(jì)、安全、容易管理等優(yōu)點(diǎn)。維生素E是最主要的抗氧化劑之一，可促進(jìn)氧自由基的分解，避免氧化應(yīng)激所造成的精子的損傷，改善精子質(zhì)量，已被廣泛運(yùn)用于男性不育領(lǐng)域中[3]。

本文探索克羅米芬和維生素E聯(lián)合治療在特發(fā)性少弱精子癥中的療效。一方面通過克羅米芬改善生殖軸激素水平，促進(jìn)精子生成；另一方面通過維生素E抗氧化作用，減少活性氧的損傷作用，改善生精微環(huán)境，提高精子質(zhì)量。本文研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用維生素E治療特發(fā)性少弱精子癥患者并不能明顯改善精子治療，而克羅米芬也僅能輕度改善精子的濃度及總活動(dòng)率。聯(lián)合維生素E和克羅米芬治療較單一療法具有更明顯的治療效果，可明顯提高精子的濃度、總活動(dòng)率、前向活動(dòng)率水平，而延長治療周期至6個(gè)月可獲得更好的治療效果。

綜上，聯(lián)合抗雌激素與抗氧化劑治療對特發(fā)性少弱精子癥有顯著療效，提高治療后的累計(jì)妊娠率，但仍需納入更多的大樣本隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步明確。

[1] La Vignera S,Vicari E,Condorelli RA,et al.Male accessory gland infection and sperm parameters (review) [J].Int J Androl,2011,34(5 Pt 2):e330-e347.

[2] Patel DP,Brant WO,Myers JB,et al.The safety and efficacy of clomiphene citrate in hypoandrogenic and subfertile men [J].Int J Impotence Res,2015,27(6):221-224.

[3] ElSheikh MG,Hosny MB,Elshenoufy A,et al.Combination of vitamin E and clomiphene citrate in treating patients with idiopathic oligoasthenozoospermia: A prospective,randomized trial[J].Andrology,2015,3(5):864-867.

[4] Kumar R,Gautam G,Gupta NP.Drug therapy for idiopathic male infertility: rationale versus evidence [J].J Urol,2006,176(4 Pt 1):1307-1312.

[5] Sheweita SA,Tilmisany AM,Al-Sawaf H.Mechanisms of male infertility: role of antioxidants [J].Current Drug Metabolism,2005,6(5):495-501.

[6] Taylor CT.Antioxidants and reactive oxygen species in human fertility[J].Environmental Toxicol Pharmacol,2001,10(4):189-198.

R698.2

B

1671-8194（2017）31-0044-02

*通訊作者