伴有快動(dòng)眼睡眠行為障礙帕金森患者的震顫特征及多巴反應(yīng)性

喬迪 伊新艷 張璇

伴有快動(dòng)眼睡眠行為障礙帕金森患者的震顫特征及多巴反應(yīng)性

喬迪*△伊新艷※張璇△○☆

目的 研究伴與不伴快動(dòng)眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）的帕金森?。≒arkinson disease，PD）患者的震顫特征及多巴反應(yīng)性。方法 根據(jù)2014年國(guó)際睡眠障礙分類(lèi)第三版RBD的臨床最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用RBD篩查問(wèn)卷（RBD screening questionnaire，RBDSQ）量表來(lái)診斷臨床很可能RBD（clinically probable RBD，cpRBD），將PD患者分為伴有cpRBD的PD（PD+cpRBD）與不伴有cpRBD的PD（PD-cpRBD）兩組。對(duì)入組患者進(jìn)行一般資料的收集，采用修訂的H-Y分級(jí)、統(tǒng)一帕金森評(píng)分量表3.0版運(yùn)動(dòng)檢查部分（UPDRS-Ⅲ）、MDS-UPDRS震顫量表對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)估，并且分別對(duì)兩組患者首發(fā)側(cè)肢體姿勢(shì)性震顫、動(dòng)作性震顫及靜止性震顫的幅度進(jìn)行評(píng)分，比較兩組患者一般資料及震顫特征的差異性。對(duì)所有患者行急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)，將兩組患者UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震顫量表評(píng)分最大改善率進(jìn)行比較。結(jié)果 共納入42例伴有震顫的PD患者，PD+cpRBD組19例，PD-cpRBD組共23例，兩組患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、關(guān)期UPDRS-Ⅲ評(píng)分及H-Y分級(jí)方面均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。與PD-cpRBD組相比，PD+cpRBD組關(guān)期震顫評(píng)分明顯增高（t=2.379，P=0.022），震顫癥狀由首發(fā)側(cè)肢體進(jìn)展至對(duì)側(cè)肢體的時(shí)間短（u=-2.133，P=0.033），首發(fā)側(cè)肢體靜止性震顫幅度大（u=-2.956，P=0.003），動(dòng)作性震顫幅度大（u=-2.657，P=0.008）。口服左旋多巴/芐絲肼（200/50 mg）后，PD-cpRBD組的UPDRS-Ⅲ及震顫評(píng)分最大改善率均明顯高于PD+cpRBD組（UPDRS-Ⅲ最大改善率 u=-3.134，P=0.002；震顫評(píng)分最大改善率 t=-3.189，P=0.003）。結(jié)論 本研究表明，伴有cpRBD的PD患者震顫程度相對(duì)較重，以靜止性震顫和動(dòng)作性震顫為主，由首發(fā)側(cè)肢體進(jìn)展至對(duì)側(cè)肢體的時(shí)間相對(duì)較短，對(duì)左旋多巴的反應(yīng)性較差。

帕金森病 快動(dòng)眼睡眠行為障礙 震顫

帕金森病 （Parkinson disease，PD）的臨床表現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀和麻木疼痛、嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙、情感障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。在臨床上，PD患者的臨床表現(xiàn)千差萬(wàn)別，每位患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀都不盡相同，造成這種個(gè)體差異的內(nèi)在機(jī)制尚不完全清楚。快動(dòng)眼睡眠行為障礙 （rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，30%以上的PD人群合并有RBD[1]。大量研究表明[2-4]，伴有RBD的PD是一個(gè)特殊的群體，其臨床特征具有一定的特異性，與不伴有RBD的PD相比，病程較長(zhǎng)，年齡較大，焦慮抑郁淡漠等癥狀嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)更常見(jiàn)，且常伴有直立性低血壓。因此，伴有RBD的PD在病理生理機(jī)制上是具有一定的特異性的。那么，伴與不伴RBD的PD在震顫特征上有無(wú)差異性呢？GONG等[5]研究表明，伴有RBD的PD震顫部分評(píng)分明顯高于不伴有 RBD的 PD，但是 LEE等[6]發(fā)現(xiàn)，在 PD中 RBD的存在與UPDRS震顫評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。本研究通過(guò)對(duì)PD震顫患者進(jìn)行急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)，并使用MDS-UPDRS震顫量表[7]對(duì)PD患者的震顫進(jìn)行量化分析，研究伴與不伴RBD的PD震顫患者的臨床特征差異，并根據(jù)震顫的不同類(lèi)型分別進(jìn)行研究。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)收集2016年6月至2017年5月于濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院帕金森門(mén)診就診及神經(jīng)內(nèi)科住院治療的PD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[8]；②所有患者均有震顫癥狀；③均未服用過(guò)抗帕金森藥物，或已停藥3 d以上；④意識(shí)清楚，可服從指導(dǎo)；⑤所有入組患者本人或家屬均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲亢、癔癥、特發(fā)性震顫、腦血管病、老年性震顫等病理性因素及生理性因素造成的肢體不自主運(yùn)動(dòng)均排除。

1.2研究方法

1.2.1一般資料 對(duì)納入病例進(jìn)行一般資料的收集，如性別、年齡、既往史等，由2名專(zhuān)科醫(yī)生分別對(duì)PD患者進(jìn)行如下評(píng)估，不一致的結(jié)果進(jìn)行商議后決定：①修訂的 HOEHN&YAHR（H-Y）分級(jí)；②統(tǒng)一帕金森評(píng)分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）3.0 版運(yùn)動(dòng)檢查部分（UPDRS-Ⅲ），總分 108 分；③MDS-UPDRS 震顫量表[7]，來(lái)自于 MDS-UPDRS量表[9]中的 Part II ：2.10 震顫，Part III：3.15a 姿勢(shì)性震顫-右手、3.15b姿勢(shì)性震顫-左手、3.16a動(dòng)作性震顫-右手、3.16b動(dòng)作性震顫-左手、3.17a靜止性震顫-右上肢、3.17b靜止性震顫-左上肢、3.17c靜止性震顫-右下肢、3.17d靜止性震顫-左下肢、3.17e靜止性震顫-嘴唇/下巴及3.18靜止性震顫的持續(xù)性，共11項(xiàng)，總分44分；④根據(jù) MDS-UPDRS 3.15、3.16及3.17部分，分別對(duì)兩組患者首發(fā)側(cè)姿勢(shì)性震顫、動(dòng)作性震顫及靜止性震顫的幅度進(jìn)行評(píng)分。

1.2.2分組 根據(jù)2014年國(guó)際睡眠障礙分類(lèi)第三版[10]RBD的臨床最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用RBD篩查問(wèn)卷 （RBD screening questionnaire，RBDSQ）量表確定臨床很可能RBD （clinically probable RBD ，cpRBD）的診斷，在PD中診斷cpRBD的閾值為 6分，若總分≥6分可認(rèn)為存在RBD，反之，總分<6分則認(rèn)為未合并RBD。STIASNYKOLSTER等[11]研究表明，該量表敏感性達(dá)84.2%，特異性可達(dá) 96.2%。根據(jù)RBDSQ量表，將PD震顫患者分為伴有cpRBD的PD（PD+cpRBD）與不伴有cpRBD 的 PD（PD-cpRBD）兩組。

1.2.3急性左旋多巴沖擊試驗(yàn) 患者進(jìn)行上述評(píng)估時(shí)未曾服用抗帕金森藥物或已停藥3 d以上，為關(guān)期評(píng)分。于晨起空腹予以左旋多巴/芐絲肼（200/50 mg）口服，每30 min進(jìn)行一次UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震顫量表評(píng)分，至服藥3 h，計(jì)算UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震顫量表評(píng)分最大改善率：最大改善率 =（服藥前基線評(píng)分-服藥后最低評(píng) 分）/服藥前基線評(píng)分[12]，注意觀察藥物不良反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。統(tǒng)計(jì)描述：計(jì)量資料，若符合正態(tài)分布，以±s來(lái)描述，若不符合正態(tài)分布，以M（QR）來(lái)描述；計(jì)數(shù)資料以率表示。統(tǒng)計(jì)推斷：符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，同時(shí)滿足方差齊性，則應(yīng)用t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布或方差不齊，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)（本文中用到Mann-Whitney U 檢驗(yàn)、Wilcoxon帶符號(hào)秩檢驗(yàn)及Friedman檢驗(yàn)三種非參數(shù)檢驗(yàn)方法）進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1一般情況 共納入42例伴有震顫的PD患者，男性 24 例，女性 18 例，年齡（66.33±9.38）歲，起病年齡（62.00±10.32）歲，病程 43.00（24.00～75.00）個(gè)月，以雙上肢起病為主，左上肢起病者占42.86%，右上肢起病者占47.62%，關(guān)期UPDRS-Ⅲ評(píng)分為 45.50（32.38～60.25）分，關(guān)期MDSUPDRS震顫評(píng)分為19.60±6.69分，H-Y分級(jí)2.5（2.0～3.0） 級(jí)。 PD+cpRBD 組共 19例，PD-cpRBD組共 23 例，兩組患者在性別（χ2=0.008，P=0.929）、年齡（u=-0.076，P=0.939）、發(fā)病年齡（u=-0.114，P=0.909）、 病 程 （u=-0.545，P=0.586）、 關(guān) 期UPDRS-Ⅲ評(píng)分（u=-1.870，P=0.061）及 H-Y 分級(jí)（u=-1.169，P=0.242）方面均無(wú)明顯差異。PD+cpRBD組關(guān)期震顫評(píng)分明顯高于PD-cpRBD組（t=2.379，P=0.022），伴有cpRBD的PD患者震顫程度較重。兩組患者的一般資料見(jiàn)表1。

2.2急性左旋多巴沖擊試驗(yàn) PD-cpRBD組的UPDRS-Ⅲ及震顫評(píng)分最大改善率均明顯高于PD+cpRBD組 （UPDRS-Ⅲ最大改善率u=-3.134，P=0.002；震顫評(píng)分最大改善率 t=-3.189，P=0.003），表明伴有cpRBD的PD患者對(duì)左旋多巴反應(yīng)較差，服用相同劑量左旋多巴/芐絲肼后，運(yùn)動(dòng)癥狀的改善程度相對(duì)較低。將兩組患者總體運(yùn)動(dòng)功能與單獨(dú)震顫癥狀的改善程度相比較，PD+cpRBD 組無(wú)明顯差異（P＞0.05），而 PD-cpRBD 組震顫的改善程度要大于總體運(yùn)動(dòng)功能的改善程度（P＜0.05）。部分患者服藥后出現(xiàn)惡心、反酸等不適，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3兩組關(guān)期震顫特征比較 在關(guān)期，伴有cpRBD的PD患者震顫相對(duì)較重。與PD-cpRBD組相比，PD+cpRBD組震顫癥狀由首發(fā)側(cè)肢體進(jìn)展至對(duì)側(cè)肢體的時(shí)間短（u=-2.133，P=0.033），首發(fā)側(cè)靜止性震顫幅度大（u=-2.956，P=0.003），首發(fā)側(cè)動(dòng)作性震顫幅度大（u=-2.657，P=0.008），而首發(fā)側(cè)姿勢(shì)性震顫幅度評(píng)分在兩組之間比較無(wú)明顯差異（u=-0.856，P=0.392）。 兩組組內(nèi)比較，三種震顫幅度之間均有差異：PD+cpRBD組首發(fā)側(cè)靜止性震顫幅度最大，其次為動(dòng)作性震顫，姿勢(shì)性震顫幅度最小 （χ2=11.183，P=0.004）；PD-cpRBD 組首發(fā)側(cè)靜止性震顫幅度最大，其次為姿勢(shì)性震顫，動(dòng)作性震顫幅度最?。é?=13.470，P=0.001）。兩組患者震顫特征比較見(jiàn)表2。

表1帕金森震顫患者的一般資料及臨床評(píng)分

表2兩組患者的震顫特征

3討論

帕金森病是一種復(fù)雜的多維性的疾病，除了靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀，還包括自主神經(jīng)功能紊亂、情緒障礙、認(rèn)知功能障礙、疼痛、胃腸道紊亂、嗅覺(jué)減退、睡眠障礙等眾多非運(yùn)動(dòng)癥狀。快動(dòng)眼睡眠行為障礙是一種異態(tài)睡眠，主要特征是在快動(dòng)眼睡眠 （rapid eye movement，REM）期間，出現(xiàn)骨骼肌失弛緩及夢(mèng)境演繹行為，其中骨骼肌失弛緩，是由多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的異常電生理表現(xiàn)，為REM睡眠期間頦下肌電位持續(xù)或間斷地過(guò)度升高，和/或頦下區(qū)或肢體出現(xiàn)過(guò)多的短暫性肌肉活動(dòng)，而夢(mèng)境演繹行為是指患者夜間睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的各種復(fù)雜、暴力的動(dòng)作及言語(yǔ)，據(jù)患者描述此時(shí)正在做噩夢(mèng)，且上述這些行為與夢(mèng)中一致，仿佛“夢(mèng)境被演繹出來(lái)一樣”。RBD是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，當(dāng)PD患者腦中的病變累及參與睡眠調(diào)控的REM-off和 REM-on系統(tǒng)時(shí)，如背外側(cè)核下部（sublaterodorsal nucleus，SLD）、巨細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) （magnocellular reticular formation，MCRF）等，會(huì)導(dǎo)致 RBD 的發(fā)生[13]。

伴有RBD的PD與無(wú)RBD的PD臨床表現(xiàn)是有差異的。ZHANG等[14]研究表明，與PD-RBD組相比，PD+RBD組的嗅覺(jué)障礙和日間嗜睡更加嚴(yán)重，且執(zhí)行功能、言語(yǔ)記憶、視覺(jué)空間功能等認(rèn)知領(lǐng)域的損害與RBD的嚴(yán)重程度是一致的。ROMENETS等[3]研究發(fā)現(xiàn)伴有RBD的PD患者具有特定的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，如體位性低血壓。黃婷婷等[2]發(fā)現(xiàn)伴發(fā)RBD的PD患者具有病程長(zhǎng)、年齡大、運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀受累嚴(yán)重等表現(xiàn)。根據(jù)臨床觀察，伴與不伴RBD的PD震顫表現(xiàn)也不盡相同。本研究通過(guò)MDS-UPDRS震顫量表對(duì)PD震顫進(jìn)行量化分析，研究結(jié)果表明，伴有cpRBD的PD患者震顫程度重，這與LEE等[6]得出的在PD中RBD的有無(wú)與UPDRS震顫評(píng)分呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論相違背，可能與研究中納入PD患者的異質(zhì)性有關(guān)，還需要進(jìn)一步大樣本的研究來(lái)探討其相關(guān)性。本研究中，PD+cpRBD組患者震顫由首發(fā)側(cè)肢體進(jìn)展至對(duì)側(cè)肢體的時(shí)間短，對(duì)左旋多巴的反應(yīng)性差，與IRANZO A等[15]的研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，在PD+cpRBD組中，以靜止性震顫和動(dòng)作性震顫為主，在PD-cpRBD組中，以靜止性震顫和姿勢(shì)性震顫為主；進(jìn)一步將兩組患者首發(fā)側(cè)肢體的三種震顫分開(kāi)比較，得出，PD+cpRBD組靜止性震顫與姿勢(shì)性震顫的幅度均高于對(duì)照組，而動(dòng)作性震顫幅度在兩組之間比較無(wú)明顯差異，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏對(duì)伴有RBD的PD患者震顫類(lèi)型及幅度等特點(diǎn)的研究，我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，并結(jié)合肌電檢查，增加結(jié)果的可靠性，并進(jìn)一步探討其內(nèi)在機(jī)制。

目前，帕金森病震顫的病理生理機(jī)制尚未完全清楚，一些學(xué)者認(rèn)為，在PD中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可能存在一個(gè)涉及基底神經(jīng)節(jié)和小腦環(huán)路的震顫網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)中的部分神經(jīng)元的延遲或異步性放電，或者局部神經(jīng)元的過(guò)度同步性放電會(huì)造成網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致震蕩的出現(xiàn)[16]。當(dāng)肢體處于靜止時(shí)或某一穩(wěn)定的姿勢(shì)時(shí)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)開(kāi)始出現(xiàn)震蕩，當(dāng)動(dòng)作的指令通過(guò)此網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)時(shí)，震蕩會(huì)停止，震顫消失，因此，PD的震顫以靜止性震顫為主[17]。然而，為什么伴有RBD的PD震顫會(huì)相對(duì)較重呢？是因?yàn)槟X中病變部位更廣泛，增加了震顫網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，還是存在其他機(jī)制？需要更進(jìn)一步的研究探索其內(nèi)在機(jī)制。

本研究通過(guò)對(duì)帕金森患者的臨床特征進(jìn)行評(píng)估，對(duì)伴有RBD的PD震顫特征進(jìn)行分析，探討伴有RBD的PD震顫患者的震顫特征的差異。但是仍存在許多不足，如樣本量太少，沒(méi)有通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖檢查來(lái)確診RBD。我們將進(jìn)一步聯(lián)合腦電和肌電等神經(jīng)電生理檢查，探究RBD與震顫的相關(guān)性，增加對(duì)帕金森病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

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Clinical features of Parkinson tremor with rapid eye movement sleep behavior disorder.

QIAO Di,YI Xinyan,ZHANG Xuan.Department of Neurology,Affiliated Jining NO.1 People's Hospital,Shandong Academy of Medical Sciences,Jining 272000,China.Tel：0537-2253345.

Objective To investigate clinical features of tremors in PD patients with rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD)and their response to medication.Methods PD patients were divided into PD with clinically possible(cp)RBD(PD+cpRBD)and PD without cpRBD(PD-cpRBD)according to RBDSQ scale.Hoehn&Yahr(H-Y)grade,UPDRS-III scale and MDS-UPDRS tremor scale were used to evaluate the motor function of the patients and amplitude of rest,kinetic and postural tremors of the first affected limbs.The results were compared between these two groups including the features of the general information and tremor aswell as the maximal improvement rate of UPDRS-III and MDS-UPDRS tremor scores to acute levodopa challenge test. Results A total of 42 PD patients with tremors were enrolled in this study,including 19 patients in PD+cpRBD group and 23 patients in PD-cpRBD group.There was no significant difference in sex,age,age of onset,duration of disease,UPDRS-Ⅲscore and H-Y grade between two groups (P>0.05).The tremor scores of the"off"state were significantly higher in PD+cpRBD group than in PD-cpRBD group (t=2.379，P=0.022).Compared with PD-cpRBD group,the progression of tremor from one side to other side was faster（u=-2.133，P=0.033）and the amplitude scores of rest and kinetic tremors were higher in PD+cpRBD group （rest tremor ：u=-2.956，P=0.003；kinetic tremor：u=-2.657，P=0.008）.The maximal improvement rate of UPDRS-Ⅲand tremor score was significantly higher in PD-cpRBD group than in PD+cpRBD group after taking levodopa/benserazide(200/50 mg) （UPDRS-Ⅲ：u=-3.134，P=0.002；tremor score： t=-3.189，P=0.003）.Conclusion The present study has demonstrated severe tremors especially rest and kinetic tremors and poor response to levodopa in PD patients with cpRBD.

Parkinson's disease rapid eye movement sleep behavior disorder tremor

R742.5

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.09.002

* 濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院(濟(jì)南250022）

△ 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

※ 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

○☆ 通信作者（E-mail：sdjnzx881@163.com）

2017-05-21）

李立）