慢性炎癥微環(huán)境與腫瘤

周斌，張毅

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院生物細胞治療中心，鄭州 450000；2.鄭州大學生命科學學院，鄭州 450000)

·腫瘤與微環(huán)境檢測·

慢性炎癥微環(huán)境與腫瘤

周斌1，2，張毅1,2

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院生物細胞治療中心，鄭州 450000；2.鄭州大學生命科學學院，鄭州 450000)

炎癥是機體對致病因素及其損害作用產生的一種免疫防御反應，急性炎癥能夠消除損傷因子，同時促進受損組織的愈合。然而，致炎因子的持續(xù)存在和組織損傷會導致慢性炎癥的發(fā)生，從而影響人體的健康，推動疾病的發(fā)生。腫瘤又被稱為“不愈合的傷口”，腫瘤微環(huán)境一般是炎癥相關細胞大量浸潤的慢性炎癥環(huán)境，其中，炎癥細胞及炎癥相關因子的多樣性與腫瘤細胞、基質細胞共同構成了復雜的調控網(wǎng)絡。在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同階段，同種細胞類型或同種細胞因子對腫瘤發(fā)展卻發(fā)揮著不同的作用，有時甚至是相反的作用。本文主要就腫瘤慢性炎癥微環(huán)境的炎癥細胞及炎癥相關因子如何調控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展作一綜述。

腫瘤微環(huán)境；炎癥；炎癥浸潤細胞；炎癥相關因子

炎癥，特別是持續(xù)的慢性炎癥，已經(jīng)被證實在宮頸癌、胃癌、肝癌等實體腫瘤中具有促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要作用。腫瘤微環(huán)境中存在著大量的炎癥浸潤細胞，如巨噬細胞、粒細胞、單核細胞和肥大細胞等，這些細胞通過分泌的細胞因子和腫瘤之間相互作用，共同構成了復雜的腫瘤炎癥微環(huán)境，影響著腫瘤的生物學進程。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥微環(huán)境在腫瘤發(fā)展中起到的重要作用，腫瘤炎癥微環(huán)境不再僅僅是一種可以簡單定義的病理現(xiàn)象，而是作為腫瘤的一部分與腫瘤有著密切的關聯(lián)，并可能是人類戰(zhàn)勝癌癥的重要突破點。

1 腫瘤微環(huán)境與炎癥浸潤細胞

自從Virchow等在1863年首次觀察到腫瘤組織基質中存在白細胞以來，腫瘤相關炎癥與腫瘤之間的關系成為腫瘤研究中的一個熱點。實際上，世界范圍內約20%～25%的腫瘤發(fā)生與微生物、病毒、接觸過敏原及自身免疫疾病引起的炎癥有關[1]，例如感染了乳頭瘤病毒的患者更容易罹患肛門及生殖腫瘤，特別是宮頸癌[2]；胃幽門螺桿菌的感染增加了胃癌發(fā)生的幾率[3]；慢性乙肝及丙肝，或者肝吸蟲病可以增加患肝癌的風險[4]。病原學上導致某種特定腫瘤發(fā)病的機制并不適用于所有其他類型的腫瘤，然而，它們本質上的發(fā)病機制可能是相同的，即腫瘤相關炎癥能夠誘導腫瘤發(fā)生，并促進腫瘤的進展[5]。腫瘤慢性炎癥微環(huán)境的發(fā)生和維持依賴于炎癥浸潤細胞，主要的炎癥浸潤細胞包括：單核巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等。腫瘤炎癥微環(huán)境的復雜性不僅僅體現(xiàn)在炎癥浸潤細胞及其分泌的炎癥因子的多樣性，或者是微環(huán)境本身缺氧、酸性、低糖等不同組分之間相互作用[6]，更是因為炎癥細胞的可塑性-炎癥浸潤細胞的分化會受到腫瘤微環(huán)境的調控，并因此發(fā)生表型及功能的變化，進一步影響腫瘤進展。

1.1單核細胞 炎癥浸潤的單核細胞，主要包括巨噬細胞(macrophage)和髓源性抑制細胞(MDSC)，在炎癥過程中發(fā)揮著重要的作用。巨噬細胞在正常免疫微環(huán)境中通常表現(xiàn)為M1型巨噬細胞，通過分泌細胞因子(如IL-12和TNF-α)以及產生的一氧化氮(NO)和其他有利于抗腫瘤免疫的介質從而具有積極的抗腫瘤活性[7]；但在腫瘤微環(huán)境長期的影響下，M1型巨噬細胞發(fā)生極化，轉化成M2型巨噬細胞，后者不僅可以促進免疫抑制、血管生成和腫瘤轉移，而且還介導化療藥物耐藥和癌細胞生存以及促進腫瘤干細胞的形成。M2型巨噬細胞能通過表達血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質金屬蛋白酶2(MMP2)和基質金屬蛋白酶9(MMP9)促進血管生成并引起細胞外基質的重塑以及通過分泌TGF-α促進免疫逃逸[8]。研究顯示，腫瘤細胞分泌到微環(huán)境中的微粒體(microparticles，MPs)具有細胞信號通訊的功能，MPs可以被炎癥浸潤巨噬細胞吞噬， 腫瘤細胞來源的MPs可以通過cGAS/STING/TBK1/STAT6途徑誘導M2型巨噬細胞極化，從而促進腫瘤生長、轉移和腫瘤干細胞發(fā)育[9]。髓源性抑制細胞(MDSC)是未成熟的髓樣祖細胞，它們是腫瘤炎癥微環(huán)境中主要的免疫抑制細胞之一，能夠激活轉錄因子NF-κB、STAT-3,促進腫瘤進展[10]。一方面， IL-1、IL-6和PGE2等促炎分子又可以募集MDSC，加強MDSC在腫瘤微環(huán)境中的積累和激活。MDSC已被證明不僅能夠通過抑制效應T細胞活化、增殖、轉運促進腫瘤免疫逃逸；也可以抑制NK細胞，并促進Treg細胞的活化和擴增[11-12]。炎癥浸潤的淋巴細胞，如CD8+T細胞，具有殺傷腫瘤效應；但是由于長期的腫瘤炎癥微環(huán)境的刺激，特別是長期的腫瘤相關抗原的暴露，會導致T細胞轉錄譜改變，從而引起功能耗竭[13]。另一方面，晚期腎癌患者腫瘤浸潤B細胞相比外周血B細胞能分泌更高水平的IL-10，而IL-10是一種介導免疫抑制的抗炎因子；腫瘤浸潤B細胞的IL-10分泌水平與腫瘤浸潤T細胞IFN-γ和TNF-α分泌水平成反比(P=0.015 5，R2=0.373 5；P=0.016 5，R2=0.368)，并且與T細胞耗竭相關標志物Tim-3呈正相關(P=0.002 1，R2=0.531 3)、與腫瘤大小呈正相關(P=0.034 9，R2=0.299 1)；以上結果表明，分泌IL-10的B細胞抑制腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應，可能是導致腎細胞癌中效應性T細胞免疫抑制的一個原因[14]。

1.2嗜中性粒細胞 嗜中性粒細胞在炎癥驅動的腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，其通過分泌VEGF和MMP9刺激腫瘤血管生成[15]，并能促進腫瘤的遠端轉移[16]。腫瘤浸潤性樹突狀細胞(DCs)可以誘導Ⅰ型干擾素(IFNs)表達[17]，后者能夠誘導促腫瘤的N2型嗜中性粒細胞向抑制腫瘤N1型嗜中性粒細胞極化。N1型嗜中性粒細胞具有強烈的抗腫瘤特性，包括由釋放的ROS介導的抗體依賴的或直接的細胞毒性[18]。此外，N1型嗜中性粒細胞還可以通過向腫瘤部位募集其他免疫細胞來增強抗腫瘤免疫應答[19]。研究表明[20]，嗜中性粒細胞可以抑制自然殺傷細胞功能，使得腫瘤細胞在管腔內存活時間明顯增加，還可以通過分泌IL-1和基質金屬蛋白酶促進腫瘤細胞侵襲轉移。

2 腫瘤微環(huán)境中的炎癥相關因子

炎癥浸潤細胞分泌的細胞因子是腫瘤炎癥反應的直接調節(jié)媒介，不同的炎癥細胞分泌的細胞因子相互作用，誘導腫瘤細胞及其他免疫細胞的功能發(fā)生變化，共同構成了復雜的、動態(tài)的炎癥微環(huán)境，引起腫瘤增殖、轉移等惡性生物學現(xiàn)象。

2.1IFN-γ IFN-γ是一種在腫瘤微環(huán)境中具有多重效應的炎性因子，活化的T細胞、天然殺傷(NK)和NK-T細胞均能分泌IFN-γ。IFN-γ在全身和局部免疫發(fā)揮關鍵作用，幾乎涉及所有的炎癥反應。一方面，IFN-γ是TH1細胞極化中關鍵的細胞因子，TH1極化通常誘導細胞毒性T淋巴細胞(CTL)、NK細胞、巨噬細胞和單核細胞的激活，這些激活能夠加強針對癌癥的免疫防御。在這方面，IFN-γ基本上被認為是抗腫瘤細胞因子。然而，另一方面，IFN-γ的分泌也可能抑制腫瘤免疫反應。例如，IFN-γ在多種腫瘤細胞中可以誘導腫瘤細胞程序性死亡配體-1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)的表達，而PD-L1可以通過與T細胞表面的細胞程序性死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)結合，抑制T細胞功能，從而促進腫瘤進展。還有研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達通常與癌癥患者的不良預后相關[21]。

2.2IL-6 IL-6是一種在腫瘤炎癥微環(huán)境中廣泛存在的促炎因子，很多細胞可以分泌或被誘導分泌IL-6，并與炎癥介導的腫瘤啟動和增殖有關。研究報道，在前列腺癌中，單胺氧化酶A(MAOA)可以刺激成骨細胞分泌IL-6，激活Shh-IL6-RANKL信號通路，影響破骨細胞分化，引起前列腺癌溶骨性骨轉移，在腫瘤與前列腺癌轉移相關的基質細胞之間形成惡性循環(huán)[22]。此外，胰腺癌患者的胰腺星狀細胞(PSC)能夠經(jīng)由腫瘤環(huán)境中的IL-6刺激，從靜止狀態(tài)轉變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，并分泌細胞外基質分子和細胞因子以增加腫瘤的侵襲性；IL-6激活了PSC的自噬信號，并且PSC自噬也能促進自體IL-6的分泌。PSCs自噬產生的IL-6與胰腺癌患者的生存時間和疾病復發(fā)相關[23]。IL-6在腫瘤炎癥環(huán)境中還可激活樹突細胞和T淋巴輔助細胞，使其持續(xù)地產生細胞因子，進而維系慢性炎癥狀態(tài)和致癌細胞因子環(huán)境[24]。在一項對189項獨立研究的綜合分析發(fā)現(xiàn)，全身性腫瘤患者與健康人對照或良性疾病患者相比，血清中IL-6水平升高；IL-6作為惡性腫瘤預測因子，在區(qū)分胰腺癌與胰腺炎及膀胱癌與膀胱炎中，分別有67.6%的敏感性、58.3%的特異性和66%的敏感性、95%的特異性[25]。

2.3TGF-β TGF-β是一個具有多重功能的炎癥相關細胞因子，在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β來源廣泛，如成纖維細胞、腫瘤細胞、巨噬細胞都能分泌TGF-β[26-27]。TGF-β在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著復雜的作用，在不同的腫瘤類型及腫瘤發(fā)展的不同階段，TGF-β或具有腫瘤抑制功能或能夠促進腫瘤進展[28]。一方面，TGF-β可以作為腫瘤抑制因子，通過上調細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CKI)p21和下調c-Myc發(fā)揮腫瘤抑制作用[29]。有研究報道，TGF-β/Smad3依賴性信號通路能夠上調腫瘤細胞Kruppel樣因子17(Kruppel like factor17, KLF17)的表達，KLF17是一種能夠負性調節(jié)上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和腫瘤轉移的轉錄因子，從而抑制腫瘤EMT及侵襲轉移的發(fā)生，高表達KLF17的轉移性乳腺癌細胞具有更低的轉移至肺部的能力[30-31]。在一項惡性膠質瘤細胞的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可以通過Smad2/3磷酸化誘導腫瘤細胞自噬和上調AEG-1的表達，AEG-1可激活PI3K-Akt、NF-κB和Wnt信號通路[32]，通過降低ATP/AMP比例來減少細胞代謝并激活腺苷酸激酶，從而抑制AMPK/mTOR信號，最終誘導細胞自噬，這種保護性自噬能夠增強惡性膠質瘤細胞TGF-β1引起的EMT的敏感性，最終促進腫瘤進展[33]。腫瘤微環(huán)境中主要炎癥細胞及分泌的炎性相關因子見圖1。

3 靶向腫瘤炎癥反應與腫瘤治療

鑒于炎癥及炎癥相關因子在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用，靶向腫瘤炎癥反應和炎癥因子可能作為腫瘤治療的一個新的策略，目前研究多集中在探索抗炎藥物和炎性分子抑制劑與腫瘤免疫的關系。

在多項對IL-6或IL-6R抗體的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗時發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤的治療中，抗IL-6單克隆抗體西妥昔單抗表現(xiàn)出較好的臨床效果[34-36]。Galunisertib是TGF-β的一種小分子抑制劑，能夠強烈抑制TGF-β信號通路下游p-Smad2和p-Smad3的活化，同其他藥物聯(lián)合使用可以有效抑制肝細胞癌腫瘤增殖和促進細胞凋亡[37]；在肝細胞癌患者腫瘤異種移植物模型中發(fā)現(xiàn)，Galunisertib能夠有效地抑制腫瘤侵襲[38]。TNF-α是一種廣泛性的炎癥相關因子，可以促進腫瘤的存活、增殖和遷移，其水平升高與結直腸癌患者較差的預后相關；Infliximab是TNF-α的一種單抗，Infliximab聯(lián)合化療藥奧沙利鉑可以明顯的抑制異種移植小鼠模型腫瘤的生長，其機制主要是通過抑制腫瘤微環(huán)境的炎癥水平(IL-2、IL-6和IL-4等炎癥因子水平降低)，增強了奧沙利鉑的作用[39]。

4 展望

盡管靶向進展期患者癌癥相關炎癥和先天免疫系統(tǒng)的臨床研究仍處于起步階段，但是這一新的癌癥預防和治療策略顯示出很高的潛力。在調節(jié)適應性免疫系統(tǒng)的免疫治療初步成功之后，在廣泛的臨床前和流行病學研究資料的基礎上，炎癥和先天免疫可以作為癌癥患者治療的重要靶點。適應性免疫反應嚴重依賴于先天免疫，因此，抑制先天免疫系統(tǒng)的一些腫瘤引起的免疫抑制作用可以通過激活先天抗腫瘤反應以增強免疫療法的作用。

腫瘤炎癥微環(huán)境是一種動態(tài)的、復雜的環(huán)境，其中，炎性細胞、炎癥相關因子、基質細胞、腫瘤細胞等相互作用，構成了一個相互影響的復雜網(wǎng)絡，特別是炎性細胞和炎癥相關因子的可塑性，極大地增加了炎癥微環(huán)境的復雜程度。靶向炎癥微環(huán)境可能成為腫瘤治療的一個重要方面，特別是和其他免疫療法(如CAR-T、TCR-T細胞免疫治療)的聯(lián)合，在未來具有巨大的應用前景。

圖1 腫瘤微環(huán)境中主要炎癥細胞及分泌的炎性相關因子

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2017-07-27)

(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.11.10

周斌，1992年生，男，碩士研究生，主要研究腫瘤免疫治療。

張毅，教授，博士研究生導師，E-mail：yizhang@zzu.edu.cn。

R730

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