膠質(zhì)瘤磁共振IVIM與DSC灌注成像的相關(guān)性研究

任 彥 龐浩鵬 謝 騫 狄寧寧 金 騰陳 宏 邱天明 姚振威 馮曉源 劉含秋

膠質(zhì)瘤磁共振IVIM與DSC灌注成像的相關(guān)性研究

任 彥1龐浩鵬1謝 騫1狄寧寧1金 騰1陳 宏2邱天明3姚振威1馮曉源1劉含秋1

目的：研究膠質(zhì)瘤磁共振體素內(nèi)不相干運動（IVIM）成像與動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)（DSC）灌注相關(guān)性。方法：94例經(jīng)手術(shù)病理證實的成人膠質(zhì)瘤，術(shù)前均行IVIM和DSC磁共振掃描并計算腫瘤區(qū)域IVIM相關(guān)灌注參數(shù)快彌散（Dfast），快彌散分?jǐn)?shù)（PF），rCBF，rCBV值及其相應(yīng)標(biāo)化值nDfast、nPF、nrCBF和nrCBV，并進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：Dfast與rCBV和 rCBF均呈正相關(guān)，ρ分別為0．396和0．328；nDfast與 nrCBV和nrCBF均呈正相關(guān)，ρ分別為0．466和0．390（所有P＜0．001）。結(jié)論：膠質(zhì)瘤磁共振IVIM灌注參數(shù)Dfast與nrCBV密切相關(guān)，是無需外源性對比劑示蹤的非侵入性活體評價膠質(zhì)瘤灌注的潛在標(biāo)記物。

膠質(zhì)瘤；彌散加權(quán)成像；體素內(nèi)不相干運動；磁敏感對比增強(qiáng)

腫瘤血管增殖是惡性腦膠質(zhì)瘤的重要組織學(xué)特征[1]，也是腫瘤分級和判斷預(yù)后的重要因素[2]。DSC-MRI是活體評價腦膠質(zhì)瘤微循環(huán)灌注最穩(wěn)健的指標(biāo)，相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）與腫瘤微血管密度高度相關(guān)[3]。但DSC-MRI需要引入外源性釓對比劑，人們對于釓劑在體內(nèi)沉積的擔(dān)心和潛在的腎功能損害使DSC-MRI的臨床應(yīng)用受到限制。而基于內(nèi)源性氫質(zhì)子示蹤的體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）磁共振成像無需外源性對比劑可以評價微血流灌注[4]，但I(xiàn)VIM與DSC-MRI在評價腫瘤血管灌注之間的關(guān)系尚不十分清楚，先前的研究間缺乏一致性，不同研究間甚至產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果[5-6]。本研究主要探討IVIM與DSC磁共振成像在評價膠質(zhì)瘤微循環(huán)灌注的一致性。

方 法

1．臨床與病理

94例經(jīng)手術(shù)病理確診的膠質(zhì)瘤患者被納入本組研究。術(shù)前均進(jìn)行了IVIM和DSC磁共振成像，所有患者檢查前均簽署了術(shù)前MRI檢查知情同意書。本組納入的94例膠質(zhì)瘤患者包括男66例，女28例，平均年齡45歲，中位年齡44歲，最小18歲，最大69歲。腫瘤部位，單側(cè)額葉29例（左14例，右15例），額顳葉6例（左4例，右2例），顳葉24例（左14例，右10例），額頂葉8例（左4例，右4例），顳枕葉1例（左），基底節(jié)9例（左6例，右3例），頂葉6例（左4例右2例），枕葉1例（左），頂枕葉1例（左），腦干（1例），跨胼胝體8例，所有病例均進(jìn)行了術(shù)中iMRI導(dǎo)航下的手術(shù)切除和/或立體穿刺活檢。按照2007 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)，94例膠質(zhì)瘤分為Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級；低級別組（low grade glioma， LGG）（Ⅱ）和高級別組（high grade glioma，HGG）（Ⅲ+Ⅳ）；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組（glioma multiformeblastoma，GBM）和其他膠質(zhì)瘤組（other grade glioma，OGG）（Ⅱ+Ⅲ）。

2．磁共振掃描

設(shè)備采用GE 3．0T MRI (Discovery MR750)，8通道頭線圈，掃描序列：矢狀位T1WI，橫斷位T1WI，T2WI，T2Flair，DWI，IVIM（eDWI，enhanced DWI），DCE-MRI，3D-T1C+（T1 contrast enhanced）以及DSC-MRI；掃描層厚4mm，層間距0mm。IVIM采用多b值eDWI序列（22 b 值： 0，10，20，30，50，100，150，200，300，400，500，600，800，1000，1500，2000，2500，3000，3500，4000，4500和 5000s/mm2）；具體掃描方法詳見文獻(xiàn)[7]。DSC-MRI采用PWI序列（TR 2000ms；TE minimum；FA 60 °；Matrix：128×128；FOV 240mm2；掃描時間：100s，每2秒一期，共50期）。對比劑為馬根維顯（釓噴酸葡胺，Gd-DTPA，北陸藥業(yè)，中國）， 劑量為0．01mmol/kg體重，通過手背或肘靜脈預(yù)先留置的靜脈針，快速團(tuán)注， 速度4～5ml/s，生理鹽水15～20ml沖管，對比劑注射及掃描設(shè)置參考2015 ASFNR推薦[8]。

3．圖像后處理

3．1 IVIM-eDWI ：采用 GE AW 4．6 工作站的Functool 9．4．05 軟件中的MADC程序進(jìn)行后處理。雙指數(shù)模型用于eDWI數(shù)據(jù)后處理，計算方程如下：

S(b)/S0=[(1- PF )×exp (-bDslow)] + [PF×exp (-bDfast )](BE)

方程各參數(shù)意義及處理方法參見[7]，分別計算Dslow，Dfast和PF，同時保存?zhèn)尾蕡D。

3．2 DSC-MRI： 采 用 Functool 9．4．05 中Brain AIF軟件進(jìn)行后處理，動脈輸入函數(shù)采用自動選擇方式，計算生成相對腦血容量rCBV（ml/100g）和相對腦血流量rCBF（ml/100g/min）偽彩圖，并保存。

3．3 感興趣區(qū)（ROI）定義：所有參數(shù)Dfast、PF、rCBF及rCBV與T2Flair和T1C+偽彩圖同時選中導(dǎo)入工作站，利用內(nèi)置軟件進(jìn)行圖像配準(zhǔn)。由兩名有經(jīng)驗的神經(jīng)放射醫(yī)生共同決定ROI放置。不強(qiáng)化腫瘤：以T2Flair作為參考，選擇腫瘤最大截面對腫瘤區(qū)域進(jìn)行勾畫（圖1A～E）；強(qiáng)化腫瘤：以T1C+作為參考，選擇腫瘤強(qiáng)化最大截面對腫瘤進(jìn)行勾畫（圖1F～J），所有腫瘤區(qū)域勾畫避開囊變、出血及大血管區(qū)域。同時在腫瘤最大層面健側(cè)額葉腦白質(zhì)區(qū)域放置約50mm2圓形ROI，對腫瘤測值進(jìn)行標(biāo)化，如對側(cè)額葉被腫瘤浸潤，改選枕葉白質(zhì)。

4．統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計學(xué)分析通過 SPSS 17．0軟件執(zhí)行。Dfast、PF以及標(biāo)化值nDfast（腫瘤區(qū)域Dfast/健側(cè)Dfast），nPF（腫瘤區(qū)域PF/健側(cè)PF）與DSCMRI灌注參數(shù)rCBF，rCBV以及標(biāo)化值nrCBF（腫瘤區(qū)域rCBF/健側(cè)rCBF），nrCBV（腫瘤區(qū)域rCBV/健側(cè)rCBV）分別進(jìn)行Spearman’s相關(guān)性分析（根據(jù)相關(guān)系數(shù)ρ的大小，將相關(guān)性分為：差或一般(～0．4)；相中等 (0．4～0．7)， 良好(0．7～)；不同膠質(zhì)瘤組間比較采用Student’s t-test檢驗（正態(tài)分布）或者M(jìn)ann Whitney U-test檢驗（非正態(tài)分布）。受試者操作特性曲線（ROC）分析不同參數(shù)識別HGG或GBM的能力，并計算曲線下面積（AUC），P＜0．05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1．Dfast、PF與rCBF和rCBV相關(guān)性

腫瘤區(qū)域Dfast、PF、rCBF、rCBV和標(biāo)化值nDfast、nPF、nrCBF、nrCBV的測值結(jié)果詳見表1。

腫 瘤 區(qū) 域 Dfast、nDfast、PF、nPF與 rCBV或nrCBV顯著相關(guān)，除Dfast與rCBV相關(guān)系數(shù)ρ=0．396，其他ρ（絕對值）均大于0．4；而Dfast、nDfast、PF、nPF與rCBF或者nrCBF呈相對較弱相關(guān)，相關(guān)系數(shù)ρ均小于0．4（表2）。

2．膠質(zhì)瘤分組比較和ROC分析

LGG vs．HGG： Dfast、PF、nDfast 和 nPF差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（所有P＜0．001）。ROC分析AUC值從大到小依次為：nPF(0．817)＞PF(0．797)＞Dfast(0．750)＞nDfast( 0．740)； nrCBV 鑒 別LGG和HGG的 AUC值在所有參數(shù)中最高為0．878（0．803，0．953）。

OGG vs．GBM： Dfast、PF、nDfast和 nPF 差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（除了PF，P=0．002，其余所有P＜0．001）。ROC分析AUC值分別為Dfast(0．810)＞nDfast(0．809)＞nPF(0．715)＞PF(0．698)；nrCBV鑒別OGG與GBM的AUC值在所有參數(shù)中最高為 0．820。

討 論

IVIM-MRI的基本理論假設(shè)是基于毛細(xì)血管水平設(shè)計[9]，理論上Dfast和PF與組織血流速度和血容量密切相關(guān)。IVIM灌注相關(guān)參數(shù)與內(nèi)源性示蹤劑水分子彌散關(guān)系密切，微血管中快速運動的水分子對Dfast和PF會產(chǎn)生重要影響[10]。高級別膠質(zhì)瘤中豐富的腫瘤血管是Dfast增加的重要原因。而rCBV與腫瘤微血管密度高度相關(guān)[3]。因此，Dfast和PF與rCBV有相似的理論基礎(chǔ)。本研究IVIM擬合的灌注相關(guān)彌散參數(shù)Dfast和PF與rCBV呈顯著相關(guān)，而先前的研究也證實彌散相關(guān)的灌注參數(shù)與經(jīng)典的DSC灌注和微血管血流存在相關(guān)，并可以分級膠質(zhì)瘤，但結(jié)果并不完全一致[5-6，11-12]。本研究結(jié)果揭示了腫瘤區(qū)域Dfast和PF與rCBV分別呈顯著正和負(fù)相關(guān)，并且在高級別膠質(zhì)瘤PF值低于低級別膠質(zhì)瘤。但Togao等[13]和Federau等[14]的研究結(jié)果與本研究相反，認(rèn)為PF與膠質(zhì)瘤級別呈正相關(guān)，即膠質(zhì)瘤級別越高，PF值越大。而Iima等[11]采用了17．2T的超高場強(qiáng)MRI對膠質(zhì)瘤老鼠模型研究也表明，PF值與腫瘤微血管密度呈正相關(guān)，但Dfast與rCBV或者微血管密度的相關(guān)性卻不顯著[20]。

表1 腫瘤區(qū)域灌注相關(guān)彌散參數(shù)及標(biāo)化值

表2 IVIM灌注相關(guān)彌散系數(shù)與DSC-MRI灌注相關(guān)性分析

圖1 圖1 A～E．（低級別膠質(zhì)瘤）依次為橫斷面T2-Flair、Dfast、PF、rCBF和rCBV；F～J．（高級別膠質(zhì)瘤）依次為橫斷面T1C+、Dfast、PF CBF和Rcbv。

通過對比發(fā)現(xiàn)，上述各研究除了在磁共振設(shè)備、研究對象和模型后處理方法各有不同外，b值設(shè)置差別也很大。如Lima等[11]使用了17．2T超高性能的磁共振設(shè)備對9L膠質(zhì)瘤動物模型進(jìn)行研究，采用72個b值（范圍：2～3125s/mm2），低b值段（2～160s/mm2）就使用了25個，后處理對于PF的抽取采用了峰度模型的方法進(jìn)行計算。這與人腦膠質(zhì)瘤IVIM研究通常使用1．5～3．0T磁共振設(shè)備，使用十幾個b值，后處理基于兩段法[14]進(jìn)行PF的擬合顯然不具可比性。Togao等[13]和Federau等[14]關(guān)于人腦膠質(zhì)瘤IVIM的研究b值設(shè)置方案比較相似，前者采用13個b值（0～1000s/mm2），而Federau采用16個b值（0～900s/mm2），兩者均采用3．0T磁共振設(shè)備，采用了200s/mm2為界值的兩段法進(jìn)行擬合，因此結(jié)果也比較相似，PF與膠質(zhì)瘤級別均表現(xiàn)為正相關(guān)。另一項研究，Bisdas等[9]使用1．5T磁共振設(shè)備，采用 14 個b值（0， 5， 10， 20， 30，40， 60，80， 90， 100， 200， 700， 1000， 1300s/mm2）掃描，結(jié)果提示Dfast和PF與膠質(zhì)瘤級別均呈正相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，相對于Federau等[14]的 0～900（0，10， 20，40， 80， 110， 140， 170， 200， 300， 400，500， 600， 700， 800， 900s/mm2）方案，盡管b值個數(shù)、范圍和最大b值上限非常接近，但兩項研究對0～200s/mm2范圍b值選用個數(shù)不同， Bisdas等采用 11個(11/14)，F(xiàn)ederau是9個（9/16），而且前者的方案中在0～50s/mm2之間選用了相對于Federau 等[14]（10， 20， 40， 50s/mm2）更多的 b 值個數(shù)（5， 10， 20， 30， 40， 50s/mm2），而 Cohen等[15]指出在0～50s/mm2范圍內(nèi)b值個數(shù)對于Dfast的探測至關(guān)重要，由于Bisdas等[6]在0～200s/mm2范圍中b值個數(shù)設(shè)計，尤其是0～50s/mm2范圍中低b值個數(shù)明顯多于后者，明顯增加了對快彌散成分的探測權(quán)重，因此，灌注相關(guān)參數(shù)的計算就更敏感和準(zhǔn)確，無論是Dfast還是PF，Bisdas等的結(jié)果均表現(xiàn)出很好的灌注正相關(guān)，而Federau等的b值設(shè)計由于快彌散成分的探測權(quán)重低于前者，因此對腫瘤微血管的探測敏感性相對下降，盡管PF還保持了與rCBV正相關(guān)性，但Dfast（D*）由于對毛細(xì)血管血流探測存在低估，所以對高級別膠質(zhì)瘤的微血流灌注就不能充分探測，也就不能很好的鑒別高低級別膠質(zhì)瘤。

而新近的兩項研究Hu等[5]和Bai等[12]的結(jié)果與本研究相近。我們對兩個研究的b值設(shè)計進(jìn)行了對比：Hu 等[7]共選擇了 13 個b值 (0， 30， 50， 100，200， 300， 500， 800， 1000， 1500， 2000， 3000 and 3500s/mm2)，而Bai等[12]共選擇了16個b值（0，50， 100， 150， 200， 300， 400， 500， 800， 1000，1500， 2000， 2500， 3000， 4000 和 5000）；兩項研究設(shè)備均選擇了3．0 T磁共振，并用最小ADC進(jìn)行ROI勾畫，因此結(jié)果也非常相近。本研究b值選擇與Bai等[12]的設(shè)計最為接近，結(jié)果顯示Dfast在高級別明顯高于低級別，而PF在低級別膠質(zhì)瘤也顯著高于高級別膠質(zhì)瘤。通過以上對比分析，我們發(fā)現(xiàn)b值選擇范圍、上限的高低、低b值中b值的選取是影響IVIM灌注探測敏感性的重要因素。

結(jié) 論

磁共振22-b值（0～5000s/mm2）IVIM雙指數(shù)函數(shù)擬合的Dfast與DSC-MRI灌注參數(shù)rCBV密切相關(guān)，是基于內(nèi)源性標(biāo)記物評價惡性膠質(zhì)瘤微循環(huán)灌注特征的重要非侵入性標(biāo)記物。

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Study of the Correlation between Magnetic Resonance Perfusion Imaging with IVIM and Dynamic Susceptibility Contrast Method in Brain Tumors

REN Yan1, PANG Hao-peng1, XIE Qian1, DI Ning-ning1,JIN Teng1,CHEN Hong2, QIU Tian-ming3, YAO Zhen-wei1, Feng xiaoyuan1, LIU Han-qiu1

Purpose:To study the correlation of MR perfusion between that with intravoxel incoherent motion(IVIM) and dynamic susceptibility contrast (DSC) method in brain gliomas.Methods:Ninety four cases of adult gliomas confirmed by pathology results were included in the study. The following parameters on tumor regions were calculated including IVIM-derived Dfast and PF and DSC-derived rCBF and rCBV, and their normalized values of nDfast, nPF, nrCBF and nrCBV as well. Correlative analyses were made between perfusion-related parameters of IVIM and DSC.Results:A higher positive correlation with rCBV than rCBF was shown for Dfast with ρ values of 0.396 (allP＜0.001). Meanwhile, there was a higher positive correlation for nDfast with nrCBV than nrCBF (ρ=0.466 and 0.390, respectively, allP＜0.001).Conclusion:IVIM-derived Dfast showed a good correlation with nrCBV in brain gliomas and it is a non-invasive potential marker for evaluating tumor perfusion in gliomas without the use of exogenous contrast agents.

Glioma; DWI;Intravoxel incoherent motion; Dynamic susceptibility contrast

中國醫(yī)學(xué)計算機(jī)成像雜志，2017，23：490-494

1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科

2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院病理科

3復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科

通信地址：上海市烏魯木齊中路12號， 上海 200040

劉含秋 (電子郵箱：drhancer@163.com)

Chin Comput Med Imag，2017，23：490-494

1 Department of Radiology, Huashan Hospital, Fudan Unversity

2 Department of Neuropathology Division, Huashan Hospital, Fudan Unversity

3 Department of Neurosurgery, Huashan Hospital, Fudan Unversity

Address: Mid 12,Wulumuqi road, Shanghai, 200040, P.R.C.

Address Correspondence to LIU Han-qiu (email: drhancher@163.com)

R814.42

A

1006-5741（2017）-05-0490-05

2017.08.19;修回時間：2017.09.07)