單純翼狀胬肉患者改良切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)后不同藥物干預(yù)的預(yù)后分析

王 軍，劉思源

(1.四川省廣元市中心醫(yī)院眼科，四川 廣元 628000；2.四川省遂寧市中心醫(yī)院眼科，四川 遂寧 629000)

單純翼狀胬肉患者改良切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)后不同藥物干預(yù)的預(yù)后分析

王 軍1，劉思源2

(1.四川省廣元市中心醫(yī)院眼科，四川 廣元 628000；2.四川省遂寧市中心醫(yī)院眼科，四川 遂寧 629000)

目的探討不同藥物干預(yù)對(duì)單純翼狀胬肉患者術(shù)后預(yù)后的影響。方法按隨機(jī)數(shù)字表法將100例單純翼狀胬肉患者分為觀察組與對(duì)照組各50例，均接受改良切除+自體角膜緣干細(xì)胞移植手術(shù)治療，觀察組術(shù)后絲裂霉素C+諾氟沙星滴眼液治療，對(duì)照組術(shù)后地塞米松滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液交替治療，均連續(xù)干預(yù)3個(gè)月，比較兩組痊愈、復(fù)發(fā)及并發(fā)癥情況，通過(guò)免疫組化法測(cè)定兩組翼狀胬肉標(biāo)本血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)表達(dá)。結(jié)果觀察組痊愈率高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P< 0.05)。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。觀察組胬肉標(biāo)本VEGF強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率、TGF-β1強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率均低于對(duì)照組(P< 0.05)。結(jié)論改良切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)后采取絲裂霉素C+諾氟沙星滴眼液治療安全可靠，痊愈率高，復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣。

翼狀胬肉；自體角膜緣干細(xì)胞移植；絲裂霉素C；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

翼狀胬肉作為臨床一種常見(jiàn)眼科疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體有關(guān)[1]，治療以手術(shù)為主，但單純切除手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。近年來(lái)隨著角膜緣干細(xì)胞治療的不斷應(yīng)用，翼狀胬肉切除術(shù)聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植治療單純翼狀胬肉越來(lái)越多，能有效降低單純切除術(shù)后復(fù)發(fā)率。實(shí)際工作中受患者年齡、發(fā)病機(jī)制等因素影響，改良手術(shù)(切除+自體角膜緣干細(xì)胞移植)雖能減少?gòu)?fù)發(fā)，但部分患者仍有復(fù)發(fā)，特別是年輕患者[2]，對(duì)此需借助藥物干預(yù)。本文比較術(shù)后不同藥物治療對(duì)單純翼狀胬肉患者預(yù)后的影響，并探討其可能作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年2月至2015年10月廣元市中心醫(yī)院眼科就診的單純翼狀胬肉患者100例120只眼，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《眼表疾病學(xué)》[3]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)病理證實(shí)；②初次手術(shù)，患者知情并簽訂手術(shù)同意書；③胬肉頭部侵入角膜緣內(nèi)2～4 mm；④無(wú)藥物過(guò)敏史；⑤配合完成3個(gè)月藥物治療。排除近期活動(dòng)性炎癥、糖尿病、高血壓、相關(guān)藥物禁忌證、用藥依從性差等患者。其中男55例63只眼，女45例57只眼；年齡50～80歲，[(52.5±3.4)歲]；病程0.5～10年[(3.5±1.2)年]。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組各50例。觀察組男28例32只眼，女22例30只眼；年齡(52.2±3.6)歲；病程(3.4±1.1)年。對(duì)照組男27例31只眼，女23例27只眼；年齡(52.7±3.5)歲；病程(3.6±1.3)年。兩組年齡、性別、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2方法所有患者均接受手術(shù)切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植治療：術(shù)前均行眼科相關(guān)檢查，表面聯(lián)合局部麻醉，顯微鏡引導(dǎo)下開(kāi)展手術(shù)。眼瞼打開(kāi)后順著胬肉頸部上下緣將球結(jié)膜切開(kāi)，胬肉頸部離斷并從頭部往體部鈍性分離，胬肉、病變組織徹底切除；平整角膜創(chuàng)面，止血鞏膜表面。自體眼上方角膜緣(同側(cè)或?qū)?cè))取移植片，大小為角膜緣1/3以下(比移植區(qū)略大)，保持供區(qū)角膜緣吻合缺損角膜緣。10-0線縫合固定。術(shù)畢均給與復(fù)方妥布霉素眼膏涂抹，患眼紗布包扎，術(shù)后均接受維生素C、維生素B1口服等干預(yù)。觀察組術(shù)后采取絲裂霉素C(浙江海正藥業(yè)股份有限公司提供，規(guī)格：10 mg/瓶，批號(hào)100621)+諾氟沙星滴眼液(武漢五景藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格8 ml：24 mg，批號(hào)021099)治療，術(shù)后第1d開(kāi)始，絲裂霉素C 1 g/L、諾氟沙星滴眼液共同配制，第1個(gè)月內(nèi)3次/天，第2個(gè)月2次/天，第3個(gè)月1次/天。對(duì)照組給予地塞米松滴眼液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 ml/盒，批號(hào)140513)、雙氯芬酸鈉滴眼液(湖北康正藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mg：5 ml，批號(hào)140610)交替滴眼干預(yù)，術(shù)后第1d開(kāi)始滴地塞米松滴眼液，1周后更換為雙氯芬酸鈉滴眼液，滴眼1周后再更換為地塞米松滴眼液，交替循環(huán)干預(yù)。兩組患者均連續(xù)干預(yù)3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)①治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)臨床療效[3]：痊愈：球結(jié)膜、移植片生長(zhǎng)融合且表面光滑、色白，血管正常，角膜創(chuàng)面上皮覆蓋且光滑；亞復(fù)發(fā)：球結(jié)膜輕度充血數(shù)次，血管擴(kuò)張或增生但未超過(guò)角膜緣，角膜創(chuàng)面上皮覆蓋且光滑；復(fù)發(fā)：球結(jié)膜充血明顯，新生血管生長(zhǎng)且伴結(jié)膜纖維組織增生，同時(shí)侵入角膜。②記錄兩組用藥后眼壓增高、局部結(jié)膜出血等并發(fā)癥。③術(shù)后采集翼狀胬肉標(biāo)本，福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋切片，4 μm連續(xù)切片，嚴(yán)格按照血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)相關(guān)試劑盒說(shuō)明書操作。免疫組化化學(xué)染色結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：胞漿內(nèi)存在棕黃色顆粒反應(yīng)產(chǎn)物顯示VEGF陽(yáng)性；胞漿內(nèi)棕黃色染色顯示TGF-β1染色陽(yáng)性。低倍鏡下觀察陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)情況，陰性：陽(yáng)性表達(dá)率5%及以下；弱陽(yáng)性：陽(yáng)性表達(dá)率6%～25%；陽(yáng)性：陽(yáng)性表達(dá)率26%～50%；強(qiáng)陽(yáng)性：陽(yáng)性表達(dá)率50%以上。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效觀察組痊愈率高于對(duì)照組，亞復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者痊愈、復(fù)發(fā)情況比較 [n(%)]

2.2并發(fā)癥情況兩組并發(fā)癥差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組并發(fā)癥情況比較 [n(%)]

2.3胬肉頭部VEGF陽(yáng)性表達(dá)情況治療3個(gè)月后，觀察組胬肉頭部VEGF陰性表達(dá)率高于對(duì)照組，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率低于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組胬肉頭部VEGF陽(yáng)性表達(dá)比較 [n(%)]

2.4胬肉頭部TGF-β1陽(yáng)性表達(dá)情況治療3個(gè)月后，觀察組胬肉頭部TGF-β1陰性表達(dá)率高于對(duì)照組，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率低于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組胬肉頭部TGF-β1陽(yáng)性表達(dá)比較 [n(%)]

3 討論

手術(shù)切除為翼狀胬肉治療主要手段，具有操作簡(jiǎn)單、患者可耐受特點(diǎn)，通過(guò)手術(shù)切除恢復(fù)角膜屈光現(xiàn)象，消除胬肉覆蓋瞳孔，有效促進(jìn)患者視力恢復(fù)，但單純手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)率20%～30%。角膜緣干細(xì)胞除了增殖、分化角膜上皮外，對(duì)結(jié)膜細(xì)胞長(zhǎng)至角膜緣內(nèi)屏障作用有一定的抑制性，而臨床上翼狀胬肉患者角膜緣干細(xì)胞呈現(xiàn)降低特點(diǎn)，不利于上皮修復(fù)，且增加炎癥、血管化發(fā)生概率，進(jìn)而最終導(dǎo)致單純術(shù)后復(fù)發(fā)[4]。為此切除聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植被提出且取得一定的成就。研究表明切除+自體角膜緣干細(xì)胞移植能有效促進(jìn)翼狀胬肉患者術(shù)后創(chuàng)面上皮修復(fù)，減少術(shù)后復(fù)發(fā)[5]。但臨床上術(shù)后部分翼狀胬肉患者仍復(fù)發(fā)，這可能與創(chuàng)面炎癥、結(jié)膜炎癥、術(shù)中病灶組織未切除徹底等有關(guān)。對(duì)此關(guān)于手術(shù)切除聯(lián)合藥物治療對(duì)翼狀胬肉患者復(fù)發(fā)影響研究較多[6，7]，不同藥物療效各異。

翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制多且復(fù)雜，其典型病理特征為增生，為此術(shù)后給予抗增生藥物干預(yù)至關(guān)重要[8，9]。絲裂霉素C作為臨床一種常見(jiàn)非特異性抗代謝藥物，抗增殖能力強(qiáng)，通過(guò)對(duì)增殖期細(xì)胞基因復(fù)制抑制、細(xì)胞分化阻斷發(fā)揮抗纖維細(xì)胞增生的目的，能有效抑制術(shù)后肉芽形成，進(jìn)而避免胬肉復(fù)發(fā)[10]。臨床翼狀胬肉術(shù)后部分患者出現(xiàn)血管增生、病情反復(fù)等情況，處于亞復(fù)發(fā)階段，術(shù)后需通過(guò)堅(jiān)持滴眼以控制病情，使患者治愈，不然則需再次手術(shù)。雖然皮質(zhì)類固醇激素在防治翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)上有重要作用，但其長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可能引發(fā)高眼壓等并發(fā)癥，對(duì)此對(duì)照組采取地塞米松+雙氯芬酸鈉交替治療，這為本研究治療3個(gè)月提供安全性依據(jù)，同時(shí)可徹底預(yù)防或減少疾病術(shù)后復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示觀察組治療3個(gè)月后痊愈率高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，表明術(shù)后行絲裂霉素C滴眼能明顯降低胬肉復(fù)發(fā)率，提高其痊愈率。同時(shí)受臨床多病情反復(fù)、不穩(wěn)定患者影響，筆者將患者預(yù)后分為痊愈、亞復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)三種類型，其中亞復(fù)發(fā)患者經(jīng)滴眼液長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持干預(yù)后病情好轉(zhuǎn)，多數(shù)治愈。此外，兩組并發(fā)癥均較少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明術(shù)后絲裂霉素C+諾氟沙星滴眼液、地塞米松滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液交替滴眼治療安全性均較高，原因可能為觀察組中無(wú)激素類藥物干預(yù)，有效避免或減少因激素類藥物干預(yù)引發(fā)高眼壓，而絲裂霉素C與諾氟沙星共同配制能防止污染發(fā)生；對(duì)照組中采取交替滴眼方式不僅可發(fā)揮抗炎作用，而且能有效避免藥物性青光眼發(fā)生。

另外，有研究[11]表明VEGF在翼狀息肉發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)過(guò)程中有重要作用。VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體結(jié)合、提高微血管通透性發(fā)揮促內(nèi)皮增殖、血管生成作用。對(duì)翼狀胬肉來(lái)說(shuō)，VEGF可能是通過(guò)提高血管通透性、促胬肉上皮細(xì)胞、纖維組織增殖參與疾病發(fā)生過(guò)程[12]。TGF-β1主要作用為對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化調(diào)控，與多種組織纖維化有關(guān)。有文獻(xiàn)[13]表明TGF-β參與炎癥、免疫反應(yīng)過(guò)程，而翼狀胬肉發(fā)病與炎癥、免疫反應(yīng)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示觀察組治療3個(gè)月后標(biāo)本組織VEGF、TGF-β1強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率明顯比對(duì)照組低，表明絲裂霉素C能有效抑制VEGF、TGF-β1表達(dá)，這可能是絲裂霉素C降低術(shù)后胬肉復(fù)發(fā)率的機(jī)制之一。但受翼狀胬肉復(fù)雜發(fā)病機(jī)制及胬肉復(fù)發(fā)原因影響，且本次研究觀察時(shí)間不是很長(zhǎng)、病例數(shù)不是很多，為此關(guān)于絲裂霉素C對(duì)翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)的防治機(jī)制需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)研究。

綜上所述，術(shù)后給予絲裂霉素C+諾氟沙星滴眼液治療能明顯減少翼狀胬肉復(fù)發(fā)，痊愈率高，并發(fā)癥少，且絲裂霉素C作用機(jī)制可能為抑制VEGF、TGF-β1表達(dá)。

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Analysisoftheprognosisofpatientswithsimplepterygiumtreatedbydifferentdrugsaftermodifiedexcisioncombinedwithautologouscorneallimbalstemcelltransplantation

WANGJun1，LIUSi-yuan2

(1.DepatmentofOphthalmology，GuangyuanCentralHospital，Guangyuan628000，China；2.DepartmentofOphthalmology，SuiningCentralHospital，Suining629000，China)

LIUSi-yuan

ObjectiveTo compare and analyze the effect of different drug intervention on the prognosis of patients with simple pterygium.MethodsOne hundred patients with simple pterygium were divided into observation or control group by random number table method，50 in each group.All patients underwent modified resection and autologous corneal limbal stem cell transplantation.After treatment，the observation group was treated with mitomycin C combined with norfloxacin eye drops.The control group was alternatively treated with dexamethasone eye drops and diclofenac sodium eye drops after treatment.The both groups were continuously intervened for 3 months.The status of recovery，recurrence and complications was compared between the two groups.The expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and transforming growth factor β1 (TGF-β1) in the two groups were determined by immunohistochemical method.ResultsThe cure rate in the observation group was higher than that in the control group，and the recurrence rate was significantly lower than that in the control group (P< 0.05).There were no significant differences in the incidence of complications between the two groups (P> 0.05).In observation group，the strongly positive expression rates of VEGF and TGF-β1 in pterygium samples were significantly lower than those in the control group (P< 0.05).ConclusionThe application of mitomycin C combined with norfloxacin eye drops after modified excision combined with autologous limbal stem cell transplantation is a safe and reliable therapeutic method，and the cure rate is high while the recurrence rate is low.The mechanism of drugs preventing the recurrence may be related to inhibition of expressions of VEGF and TGF-β1.

Pterygium；Autologous limbal stem cell transplantation；Mitomycin C；Vascular endothelial growth factor

劉思源

R777.33

A

1672-6170(2017)06-0113-03

2017-03-21；

2017-05-23)