肝硬化合并糖代謝異常的臨床特征分析

方雪芬，王軍軍，鄭碧云，黃月紅，王小眾

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，福建 福州 350001； 2.福建省立金山醫(yī)院檢驗(yàn)科

肝硬化合并糖代謝異常的臨床特征分析

方雪芬1，王軍軍2，鄭碧云1，黃月紅1，王小眾1

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，福建 福州 350001； 2.福建省立金山醫(yī)院檢驗(yàn)科

目的分析肝硬化的病因及其與糖代謝異常發(fā)生的關(guān)系，進(jìn)一步分析肝硬化合并糖代謝異常的臨床特征及其對并發(fā)癥的影響。方法回顧性分析福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院2015年7月至2016年8月住院肝硬化患者共131例，根據(jù)其是否合并糖代謝異常分為單純肝硬化組與肝硬化合并糖代謝異常組，比較兩組肝硬化的病因構(gòu)成比與各病因發(fā)生糖代謝異常發(fā)生率，并分析兩組患者的臨床特征、并發(fā)癥、血生化等相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果肝硬化最常見的病因是慢性乙型病毒性肝炎；各個病因糖代謝異常發(fā)生率存在差異，以隱源性肝硬化、自身免疫性肝硬化及酒精性肝炎肝硬化更為常見；肝硬化合并糖代謝異?；颊咴谀挲g、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、合并高血壓、上消化道出血、血電解質(zhì)紊亂、Child-Pugh(B或C級)、血尿素氮異常、低白蛋白血癥的發(fā)生率明顯高于單純肝硬化組(P<0.05)，兩組在性別、原發(fā)性肝癌、腹水發(fā)生率，以及血膽紅素、ALT、AST、血肌酐、甘油三酯水平異常發(fā)生率的比較無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論不同病因的肝硬化合并有糖代謝異常發(fā)生率存在差異，合并糖代謝異常的肝硬化患者肝功能儲備能力更差，并發(fā)癥發(fā)生率高，是預(yù)后不佳的危險因素。

肝硬化；糖代謝異常；臨床特點(diǎn)；并發(fā)癥

肝臟是機(jī)體最重要的代謝臟器，作為物質(zhì)代謝的樞紐，其在調(diào)節(jié)血糖平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。當(dāng)肝臟受到各種損傷及毒素?fù)p傷，產(chǎn)生病理生理改變時就會影響糖的正常代謝。研究[1-2]表明，在慢性肝病患者中多伴有糖代謝功能紊亂，而20%～40%的患者最終發(fā)展為糖尿病，這一數(shù)據(jù)在肝硬化患者中發(fā)生率更高。糖代謝異常可能加重了肝功能損傷，進(jìn)而增加肝硬化并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險和死亡風(fēng)險[3-4]。本研究回顧性分析131例肝硬化患者的臨床資料，旨在分析肝硬化的病因及其各病因糖代謝異常的發(fā)生情況，并從臨床特征、并發(fā)癥、血生化等相關(guān)指標(biāo)探討糖代謝異常對肝硬化的影響，有助于提高臨床診療與改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院2015年7月至2016年8月住院的肝硬化患者131例，符合2004年中華醫(yī)學(xué)會消化學(xué)分會中有關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。其中男93例，女38例，平均年齡57.6歲(44～80歲)，平均住院時間為13 d。

1.2病因及診斷標(biāo)準(zhǔn)肝硬化的病因分析如下：(1)既往病毒性肝炎病史及其血清學(xué)標(biāo)志物的檢測；(2)慢性酒精中毒；(3)免疫球蛋白、抗核抗體、抗線粒體抗體等自身抗體血清學(xué)指標(biāo)；(4)慢性充血性心力衰竭等循環(huán)系統(tǒng)疾病史；(5)遺傳代謝性疾?。?6)血吸蟲感染史；(7)先天性肝病史；(8)膽道疾病史?；颊咄瑫r存在2種或2種以上病因定義為混合性肝硬化，經(jīng)過回顧病史尚不能明確病因，則定義為隱源性肝硬化。糖代謝異常采用2005年美國糖尿病協(xié)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)空腹血糖≥5.6 mmol/L；(2)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L；(3)明確診斷為糖尿病正接受治療的患者；符合以上三種任一標(biāo)準(zhǔn)的均可診斷為糖代謝異常。根據(jù)是否合并糖代謝異常進(jìn)行分組：將單純肝硬化患者66例列為A組，肝硬化合并糖代謝異?；颊?5例列為B組。

1.3實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查相關(guān)生化指標(biāo)采用羅氏cobas c702全自動生化分析儀檢測(羅氏實(shí)驗(yàn)診斷股份公司)；血清乙型、丙型肝炎病毒標(biāo)記物采用雅培i2000電化學(xué)發(fā)光法檢測(美國雅培公司)；自身免疫性肝病抗體采用間接免疫熒光法進(jìn)行檢測(歐蒙實(shí)驗(yàn)診斷股份公司)；腹部影像學(xué)檢查使用德國西門子公司 Somatom-plus 4 型螺旋 CT機(jī)。

1.4研究方法制作肝硬化患者臨床資料調(diào)查登記表(性別，年齡，身高，體質(zhì)量，高血壓等)、臨床特點(diǎn)(癥狀，體征)和實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、電解質(zhì)、血糖、血脂等)結(jié)果。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用 SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1肝硬化病因與糖代謝異常共有131例符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)的病理入組，A組乙型肝炎40例(60.61%)，酒精性肝炎11例(16.67%)，隱源性1例(1.52%)，自身免疫性肝病3例(4.55%)，肝豆?fàn)詈俗冃?(1.51%)，膽汁性肝硬化(PBC)1例(1.52%)，混合性肝硬化(乙肝合并酒精肝炎)9例(13.64%)；Child-Pugh A 級16例(24.24%)，B 級23例(34.85%)，C級27例(40.91%)。B組乙型肝炎31例(47.69%)，酒精性肝炎12例(18.46%)，隱源性8例(12.31%)，自身免疫性肝病5例(7.69%)，肝豆?fàn)詈俗冃?例(1.54%)，血吸蟲1例(1.54%)，混合性肝硬化(乙肝合并酒精性肝炎)7例(10.77%)；其中Child-Pugh A 級7例(10.77%)，B級35例(53.85%)，C 級 23例(35.38%)。兩組病因均以乙型肝炎為主，但A組尤多(P<0.05)；以乙型病毒性肝炎肝硬化作對照，將其他病因肝硬化分別與之作比較發(fā)現(xiàn)，隱源性肝硬化、自身免疫性肝硬化及酒精性肝炎肝硬化糖代謝異常的發(fā)生率較乙型病毒性肝炎肝硬化較高，其中隱源性肝硬化危險性是乙型病毒性肝炎肝硬化1.396倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 不同病因肝硬化患者糖代謝異常的發(fā)生率及其與乙型病毒性肝炎肝硬化的比較Tab 1 The incidence of abnormal glucose metabolism in patients with liver cirrhosis of different etiologies and its comparison with hepatitis B and liver cirrhosis

2.2肝硬化合并糖代謝異?；颊吲R床特征分析B組相對A組年齡更大，BMI更高，易于合并肝硬化其他并發(fā)癥(見表2)；其中年齡、BMI、合并高血壓的發(fā)生率、Child-Pugh(B或C級)、上消化道出血發(fā)生率均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組間性別、原發(fā)性肝癌、腹水發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3肝硬化合并糖代謝異?；颊呷朐簳r血生化比較B組血電解質(zhì)紊亂(低鈉、低鉀、低氯血癥)發(fā)生率、血尿素氮升高、低白蛋白血癥發(fā)生率均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而血膽紅素、血ALT、AST、血肌酐、甘油三酯水平異常發(fā)生率與A組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表2肝硬化患者合并糖代謝異常各臨床特征的單因素分析

Tab2singlefactoranalysisofclinicalfeaturesoflivercirrhosispatientswithimpairedglucosemetabolism比例/%

分組例數(shù)年齡≥60性別男女BMI≥28高血壓Child-Pugh分級(B或C)上消化道出血腹水原發(fā)性肝癌A組6629(43.9)50(75.8)16(24.2)6(9.1)12(18.2)50(75.8)13(19.7)45(68.2)10(15.2)B組6536(55.4)43(66.2)22(33.8)19(29.2)25(38.5)58(89.2)27(41.5)49(75.4)16(24.6)χ2值4.8021.4718.9506.7524.2037.4820.8401.857P值0.0280.2250.030.0090.040.0060.3590.173

表3 肝硬化患者合并糖代謝異常相關(guān)生化指標(biāo)分析

3 討論

本研究回顧性分析過去一年本院住院的肝硬化患者131例，發(fā)現(xiàn)我院確診的肝硬化最常見病因?yàn)橐倚透窝?，略高于文獻(xiàn)中報道的60%[7]，這與我國為乙型肝炎高流行區(qū)相關(guān)。酒精性肝硬化也不少見，本研究發(fā)現(xiàn)，17.56%的肝硬化患者有長期大量飲酒史，略高于國內(nèi)相關(guān)報道的15.7%[8]。

學(xué)者認(rèn)為大部分肝硬化患者因肝臟糖代謝和胰島素敏感性的改變會引起胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)糖代謝異常的發(fā)生[10]。本研究結(jié)果顯示，131例肝硬化患者合并糖代謝異?？傮w發(fā)病率為43.66%，其在不同病因間卻存在較大差異。以乙型肝炎肝硬化作對照進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，隱源性肝硬化、自身免疫性肝硬化及酒精性肝炎肝硬化糖代謝異常發(fā)生率明顯升高，其中隱源性肝硬化患者糖代謝異常發(fā)生率高達(dá)88.89%。近年來國外研究[9，11]報道，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者糖尿病患病率為21%～45%，而高達(dá)42%的2型糖尿病患者合并有NAFLD。隱源性肝硬化患者高脂血癥、肥胖、糖尿病等代謝綜合征發(fā)生率較高，從而認(rèn)為隱源性肝硬化很大部分由NAFLD發(fā)展而來。更有研究[12-15]認(rèn)為，75%的隱源性肝硬化與NAFLD相關(guān)，而隨著肝纖維化進(jìn)展肝臟脂肪變和炎癥可減輕甚至完全消退，以致在這部分肝硬化患者中行肝穿刺活檢術(shù)后仍無陽性發(fā)現(xiàn)。此外，自身免疫性肝硬化與酒精性肝硬化所致糖代謝異常發(fā)生率也略高于乙型病毒性肝炎肝硬化，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而肝豆?fàn)詈俗冃愿斡不?、血吸蟲性肝硬化及繼發(fā)性膽汁性肝硬化因樣本量較小，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，因此還需今后繼續(xù)收集病例，增加樣本量以更好地統(tǒng)計分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并糖代謝異?；颊吣挲g與體質(zhì)量指數(shù)更大，與其他研究結(jié)果基本一致[16]，這提示，年齡與BMI是肝硬化患者合并糖代謝異常的危險因素，對于年齡或BMI越大的肝硬化患者更要重視空腹血糖的監(jiān)測，必要時行糖耐量試驗(yàn)測定，早期發(fā)現(xiàn)糖代謝異常的存在，盡早處理糖代謝所帶來的肝損傷的進(jìn)一步加重。本研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓可能是肝硬化患者并發(fā)糖代謝異常的危險因素，在合并高血壓的肝硬化患者同樣要注重血糖的監(jiān)測。

既往研究報道認(rèn)為，肝硬化患者的Child-Pugh分級與糖耐量呈正相關(guān)，隨肝硬化程度的加重，糖耐量異常和糖尿病發(fā)生率越高[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh B級和Child-Pugh C級的肝硬化患者，糖代謝異常發(fā)生率明顯高于Child-Pugh A級。肝硬化患者往往存在胰島素抵抗，隨著肝硬化病程進(jìn)展，肝功能損傷程度的加重，肝細(xì)胞上胰島素受體數(shù)目及親和力顯著下降，且因肝臟滅活功能減退導(dǎo)致血漿中胰高血糖素、生長激素等胰島素拮抗物質(zhì)明顯增加，胰島素抵抗更加明顯，糖代謝紊亂水平也隨之進(jìn)一步加重；此外，糖代謝異常會反過來促進(jìn)肝硬化的進(jìn)展，導(dǎo)致肝臟儲備能力進(jìn)一步惡化。

研究[17]表明，肝硬化合并糖尿病患者各種并發(fā)癥的發(fā)生率在明顯增加，并致生存率明顯下降。肝硬化并發(fā)上消化道出血與門脈高壓癥密切相關(guān)，其原因主要包括門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張破裂及消化性潰瘍。本研究表明，肝硬化合并糖代謝異?；颊甙l(fā)生上消化道出血的幾率高于單純肝硬化組。這可能因患者機(jī)體血糖調(diào)節(jié)相關(guān)激素水平的變化影響門脈壓力的改變，最終易于發(fā)生上消化道出血，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。而這兩組患者在性別、原發(fā)性肝癌發(fā)生率、腹水比較無明顯差異。

經(jīng)過對兩組的血生化進(jìn)行分析比較發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并糖代謝異常者，其血電解質(zhì)紊亂、低白蛋白血癥、血尿素氮異常升高的發(fā)生率高于單純性肝硬化患者。糖代謝異常的肝硬化患者電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率也明顯增加，這可能是因?yàn)楹喜⑻谴x異常的肝硬化患者Child-Pugh分級為B級和C級的患者占多數(shù)，而隨著肝功能的惡化，機(jī)體的儲備調(diào)節(jié)能力也隨之下降，電解質(zhì)紊亂的發(fā)生也就更加常見，因此在合并糖代謝異常的肝硬化患者中更應(yīng)警惕電解質(zhì)紊亂的發(fā)生。血清尿素氮升高是肝硬化失代償期腎功能損傷的重要指標(biāo)，與其預(yù)后密切相關(guān)。肝臟是人體內(nèi)合成白蛋白的唯一器官，因而白蛋白可以作為評估肝功能的重要指標(biāo)。肝硬化合并糖代謝異?；颊唠S著肝臟合成能力的下降，往往伴隨著低蛋白血癥的存在，這也提示糖代謝異常可能進(jìn)一步加重肝硬化患者肝功能的損傷。而二者在血膽紅素、血ALT、血AST、血肌酐、甘油三酯水平與單純性肝硬化組無明顯差異。

本研究顯示，不同病因肝硬化間糖代謝異常發(fā)生率存在整體差異，隱源性肝硬化發(fā)生糖代謝異常的風(fēng)險更高；年齡、BMI、高血壓、Child-Pugh分級等是發(fā)生糖代謝異常的危險因素；合并糖代謝異常的肝硬化患者肝功能儲備能力更差，肝硬化各種并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高，是預(yù)后不佳的危險因素。肝硬化合并糖代謝異常尤其是發(fā)展到糖尿病時多數(shù)是不可逆的，長期的糖代謝異常加速已受損肝細(xì)胞衰竭，不利于肝硬化患者的長期存活。因此臨床醫(yī)師需了解肝硬化患者是否有糖代謝異常，為改善預(yù)后作好準(zhǔn)備。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Clinicalstudyoflivercirrhosisandabnormalglucosemetabolism

FANG Xuefen1, WANG Junjun2, ZHENG Biyun1, HUANG Yuehong1, WANG Xiaozhong1

1.Department of Gastroenterology, Fujian Medical University, Union Hospital, Fuzhou 350001; 2.Department of Clinical Laboratory, Fujian Provincial Jinshan Hospital, China

ObjectiveTo study the relation between etiology classification of liver cirrhosis and liverr cirrhosis and abnormal glucose metabolism. Furter to investigate the clinical features and complications of cirrhotic patients complicated with abnormal glucose metabolism.MethodsRetospective analysis was conducted in 131 cirrhotic patients in Fujian Medical University Union Hosital from Jul. 2015 to Aug. 2016. According to glucose metabolism function, they were divided into liver cirrhosis without abnormal glucose metabolism group and liver cirrhosis complicated with abnormal glucose metabolism group. They were classified by etiology, the incidence of abnormal glucose metabolism were analyzed respectively. The clinical characteristics, complication and biochemical examination were recorded and compared between two groups.ResultsHepatitis B disease was the leading cause of the 131 liver cirrhosis patients. The incidence of abnormal glucose metabolism was different in all the etiological factors, which was more common in cryptogenic cirrhosis, autoimmune cirrhosis and alcoholic hepatitis cirrhosis. In the cirrhotic patients complicated with glucose metabolism, age, BMI, hypertension, upper gastrointestinal hemorrhage, electrolytes disturbance, Child-pugh B or C, obnormal blood urea nitrogen, hypoalbuminemia were significantly higher than those in without glucose metabolism group (P<0.05), while there were no siginficant differences in gender, the incidence of primary carcinoma of liver and ascites, serumbilirubin, ALT, AST, creatinine, triglyceride level (P>0.05).ConclusionThere are differences in the incidence of abnormal glucose metabolism among different causes of liver cirrhosis. Compared with cirrhotic patients without abnormal glucose metabolism, abnormal glucose metabolism lead to poor liver function and progression of liver disease,which may contribute to poor prognosis.

Liver cirrhosis; Abnormal glucose metabolism; Clinical features; Complication

國家自然科學(xué)基金項目(81300321)； 福建省自然科學(xué)基金項目(2016J01462)； 福建省臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？瀑Y助項目{閩衛(wèi)科教[2012](149號)}

方雪芬，碩士，研究方向：肝病的臨床與實(shí)驗(yàn)。E-mail:fxfbs@qq.com

王小眾，博士，教授，研究方向：肝病的臨床與實(shí)驗(yàn)。E-mail: Drwangxz@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.010

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1237-04

2017-02-17