鐵死亡抑癌機(jī)制及其在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

0 引言

癌癥是第二大死亡原因,是嚴(yán)重威脅人類生命健康的主要疾病之一,2020年全球估計(jì)有1930萬(wàn)新發(fā)癌癥病例,近1000萬(wàn)人死于癌癥

.我國(guó)癌癥中心公布的數(shù)據(jù)顯示,惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%,而其中肝癌、胃癌等起源消化系統(tǒng)的癌癥仍是我國(guó)主要的惡性腫瘤,嚴(yán)重危害國(guó)民健康,帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

.鐵死亡(Ferroptosis)2012年首次由Brent R.Stockwell提出,以細(xì)胞內(nèi)還原鐵蓄積和脂質(zhì)過(guò)氧化物蓄積為特點(diǎn),是不同于凋亡、自噬的新型細(xì)胞程序性死亡(regulated cell death,RCD)方式

.研究表明

,鐵死亡參與神經(jīng)病變、缺血再灌注損傷、急性腎功能不全和惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展,但其確切的調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能尚不明確,現(xiàn)就鐵死亡的抑癌機(jī)制作一綜述,探討鐵死亡在惡性腫瘤尤其是消化系統(tǒng)腫瘤治療中的潛力.

1 鐵死亡概述

1.1 鐵死亡的特點(diǎn) 鐵死亡的主要特點(diǎn)是細(xì)胞內(nèi)Fe

與過(guò)氧化物發(fā)生芬頓反應(yīng)(Fenton chemistry)生成羥基自由基或烷氧基自由基等活性氧(reactive oxygen species,ROS),ROS在細(xì)胞內(nèi)蓄積與不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)發(fā)生反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧化物,而脂質(zhì)過(guò)氧化物又能夠在Fe

催化下生成脂質(zhì)自由基,最終導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷從而誘發(fā)細(xì)胞死亡.不同于凋亡、自噬等壞死模式鐵死亡具有其獨(dú)特的表現(xiàn),在形態(tài)學(xué)方面可以觀察到線粒體萎縮,線粒體膜皺縮、破裂,細(xì)胞核正常但缺乏染色質(zhì)凝集;細(xì)胞代謝方面表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)亞鐵離子和ROS聚集,發(fā)生顯著的磷脂過(guò)氧化(phospholipid peroxidation,pLPO)、脂質(zhì)過(guò)氧化物修復(fù)功能受損

.

1.2 鐵死亡的調(diào)控機(jī)制

1.2.2 NADH-FSP1-CoQ10通路:Conrad團(tuán)隊(duì)和Olzmann團(tuán)隊(duì)分別通過(guò)基因抑制劑和CRISPR-Cas9技術(shù)篩選出線粒體相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子2(apoptosis-inducing factor mitochondria-associated 2,

)基因,鑒定為非GPX4依賴的內(nèi)源性鐵死亡抑制因子,并將其重命名為鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1,FSP1)

.AIFM2最初描述為促凋亡基因,研究發(fā)現(xiàn)FSP1具有NADH依賴的泛醌氧化還原酶活性,能夠利用NADH將泛醌(CoQ

)還原為二氫泛醌(CoQ

-H2),而CoQ

-H2是一種親脂氧自由基清除劑

,進(jìn)而終止脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),在GPX4缺失的情況下抑制鐵死亡

.

1.2.4 DHOD H-Co Q H2通路:二氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)是線粒體內(nèi)膜上的黃素依賴性酶,參與催化二氫乳清酸氧化為乳清酸.Mao等人發(fā)現(xiàn)

,抑制DHODH能夠在GPX4低表達(dá)的細(xì)胞系中誘發(fā)線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡,深入研究發(fā)現(xiàn),DHODH能夠催化線粒體膜上的CoQ

還原為抗氧化劑CoQH2,進(jìn)而抑制鐵死亡.因此,將DHODH鑒定為獨(dú)立于GXP4的另一個(gè)鐵死亡防御因子.

1.3 鐵死亡的誘導(dǎo)劑及抑制劑

那高中學(xué)生怎么利用元認(rèn)知策略來(lái)提高英語(yǔ)能力和成績(jī)呢？教師可以運(yùn)用元認(rèn)知策略理論的具體操作方法，教育學(xué)生了解自己認(rèn)知的能力、特點(diǎn)和基礎(chǔ)，激發(fā)學(xué)生對(duì)學(xué)習(xí)英語(yǔ)的熱情；其次，培養(yǎng)學(xué)生熟悉認(rèn)知活動(dòng)任務(wù),規(guī)劃好長(zhǎng)期學(xué)習(xí)英語(yǔ)的目的、方向，以及短期學(xué)習(xí)任務(wù)的難度、性質(zhì)、所需時(shí)間長(zhǎng)短和難易程度等；再次，為了實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期學(xué)習(xí)目的和短期任務(wù)，引導(dǎo)學(xué)生通過(guò)對(duì)時(shí)間的科學(xué)認(rèn)知和有效管理來(lái)提高學(xué)習(xí)的成效，提高英語(yǔ)學(xué)習(xí)的成績(jī)；最后，對(duì)照規(guī)劃和目標(biāo)，要求學(xué)生進(jìn)行認(rèn)知活動(dòng)的事后評(píng)估、改進(jìn)和提高。本文主要探討和研究高中學(xué)生學(xué)習(xí)英語(yǔ)可以采取的一種有效元認(rèn)知策略—GTD時(shí)間管理方式。

1.2.3 GCH1-BH4-DHFR通路:Kraft等人

通過(guò)基因技術(shù)篩選出鳥苷三磷酸環(huán)水解酶1(GTP cyclohydrolase-1,GCH1),發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)GCH1的細(xì)胞株能夠抵御GPX4缺失所誘發(fā)的鐵死亡,鑒定為獨(dú)立于GXP4的鐵死亡負(fù)調(diào)控因子.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)作為四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)合成的限速酶,GCH1過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)內(nèi)源性BH4的合成,而BH4本身是一種強(qiáng)效的親脂氧自由基清除劑,同時(shí)還參與CoQ

前體的合成,可以促進(jìn)可以抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化,進(jìn)而阻止鐵死亡發(fā)生.另一團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)

,除GCH1外二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)作為二氫葉酸(dihydrofolate,BH2)合成BH4的關(guān)鍵酶,能夠使氧化的BH4再生,同樣是重要的鐵死亡負(fù)調(diào)控因子.

本篇包含了5個(gè)章節(jié)，分別是自動(dòng)控制的基本概念、熱工對(duì)象的數(shù)學(xué)模型、控制器的動(dòng)態(tài)特性、單回路控制系統(tǒng)、復(fù)雜回路控制系統(tǒng)。按照知識(shí)點(diǎn)的內(nèi)在聯(lián)系，可以把內(nèi)容分成3類進(jìn)行繪制。即將熱工對(duì)象的數(shù)學(xué)模型加入自動(dòng)控制的基本概念章節(jié)中。復(fù)雜控制系統(tǒng)則與單回路控制系統(tǒng)合并。然后選定核心詞進(jìn)行繪制，使內(nèi)容層次清晰，便于理解和記憶。由于種類眾多且沒有統(tǒng)一的模型可以包含，故也使用思維導(dǎo)圖加超鏈接的模式。自動(dòng)控制基本概念思維導(dǎo)圖如圖1所示。

2 鐵死亡抑制腫瘤的機(jī)制研究進(jìn)展

3.3 胃癌 胃癌是全球最常見的癌癥之一,在東亞、東歐和南美洲胃癌的發(fā)病率最高,手術(shù)是唯一有可能根治胃癌的方式,而基于5-氟尿嘧啶(5-FU)或順鉑的化療是晚期胃癌的患者最有效的治療方式,但化療毒性,腫瘤耐藥性等因素限制了最終療效

.

青蒿素是從青蒿中提取的天然化合物,是一種耐受性良好的抗瘧疾藥物,近年來(lái)青蒿素及其衍生物在腫瘤治療方面的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注,并被證實(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有細(xì)胞毒性作用

.Ooko等人

報(bào)道青蒿素衍生物能夠在非小細(xì)胞肺癌、白血病等多種腫瘤中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,而鐵死亡抑制劑能夠顯著降低青蒿素衍生物的細(xì)胞毒性.青蒿琥酯(artesunate,ART)是青蒿素的半合成衍生物,有文獻(xiàn)報(bào)道青蒿琥酯處理后卵巢癌HEY1和HEY2細(xì)胞增殖受到抑制,細(xì)胞中ROS水平明顯升高,而鐵死亡抑制劑能夠降低青蒿琥酯介導(dǎo)的細(xì)胞毒性

.Markowitsch和Wang團(tuán)隊(duì)

則分別證實(shí)ART能夠通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡抑制舒尼替尼耐藥的腎細(xì)胞癌細(xì)胞和Burkitt淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),雙氫青蒿素 (dihydroartemisinin,DHA)作為青蒿素衍生物同樣被證實(shí)能夠在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡依賴的細(xì)胞死亡

.

轉(zhuǎn)錄激活因子-4(activating transcription factor 4,ATF4)在氨基酸消耗、氧化應(yīng)激等因素刺激下表達(dá)增加,研究發(fā)現(xiàn)ATF4在腫瘤組織中高表達(dá),并且能夠改善腫瘤細(xì)胞在缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境中的生存

.Chen等人

發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中ATF4高表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖,而誘導(dǎo)鐵死亡可以減弱ATF4促進(jìn)增殖的效果,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在過(guò)表達(dá)ATF4的膠質(zhì)瘤細(xì)胞中通過(guò)siRNA技術(shù)沉默xCT可以抑制細(xì)胞增殖,在敲低ATF的膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)xCT則能夠有效促進(jìn)細(xì)胞增殖,推測(cè)ATF4正是通過(guò)靶向調(diào)控xCT進(jìn)而抑制鐵死亡從而達(dá)到促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖的作用.Bai等人

報(bào)道MicroRNA-214-3p能夠靶向抑制ATF4表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡依賴的細(xì)胞死亡.除此之外,Alvarez等

證實(shí)缺氧環(huán)境能夠上調(diào)鐵硫簇生物合成酶(NFS1)的表達(dá),而NFS1能夠保護(hù)細(xì)胞免于氧化損傷所誘發(fā)的鐵死亡,幫助肺腺癌細(xì)胞在低氧環(huán)境下存活.上述研究展示了鐵死亡在藥物、基因調(diào)控腫瘤細(xì)胞死亡中的作用,進(jìn)一步闡釋鐵死亡調(diào)控細(xì)胞死亡的機(jī)制,對(duì)于研發(fā)新的抗癌藥物有重大意義.

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2.2 鐵死亡與腫瘤化學(xué)治療 化療藥物是無(wú)法手術(shù)的腫瘤病人的主要治療方式之一,為改善病人預(yù)后做出巨大貢獻(xiàn),然而在化學(xué)治療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生抵抗性,這種現(xiàn)象被稱為腫瘤的多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)

.MDR的形成可以大致分為兩種情況:(1)腫瘤在接受化學(xué)治療之前對(duì)該種化療藥物就具有抵抗性,稱為固有抵抗;(2)在有效的化學(xué)治療后,腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生了抵抗,稱為獲得性抵抗

.MDR的發(fā)生使得化療的臨床療效十分受限,因此研究腫瘤耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制,尋求減弱藥物耐藥的方法對(duì)提高化療療效具有重要意義.

三磷酸腺苷結(jié)合基因(ATP-binding cassette subfamily B member 1,

)基因可以編碼多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道蛋白,將細(xì)胞內(nèi)的底物主動(dòng)泵出至細(xì)胞外,從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物的蓄積

,研究表明ABCB1的過(guò)表達(dá)可以減少細(xì)胞內(nèi)化療藥物的積累,并導(dǎo)致蒽環(huán)類(阿霉素),長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春堿)等多種常用化療藥物產(chǎn)生耐藥性

.Zhou

等人發(fā)現(xiàn)ABCB1的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致卵巢癌對(duì)多烯紫杉醇產(chǎn)生耐藥性,而Erastin能夠抑制ABCB1的藥物外排活性增強(qiáng)過(guò)表達(dá)ABCB1的卵巢癌細(xì)胞對(duì)多烯紫杉醇的敏感性.另外,研究表明作為鐵死亡的關(guān)鍵分子谷胱甘肽(GSH)能夠與順鉑的結(jié)合形成Pt(GS)2偶聯(lián)物,并通過(guò)多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug-resistant-associated proteins,MRPs)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外,降低細(xì)胞內(nèi)順鉑濃度,從而使細(xì)胞獲得順鉑耐藥性

.在急性白血病、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中所展開的研究也證實(shí)了GSH水平升高是產(chǎn)生順鉑耐藥的主要因素

.Roh團(tuán)隊(duì)

和Zhang團(tuán)隊(duì)

通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)Erastin、柳氮磺吡啶等鐵死亡誘導(dǎo)劑或基因敲除xCT能有效誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,增強(qiáng)耐藥頭頸癌細(xì)胞系和舌鱗狀細(xì)胞癌對(duì)順鉑的敏感性,進(jìn)一步證實(shí)鐵死亡與腫瘤耐藥之間的潛在聯(lián)系.

調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ROS水平也是逆轉(zhuǎn)藥物MDR的策略之一

,Gentric等人

通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和生物遺傳分析等技術(shù)將高度漿液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer,HGSOC)分為高氧化磷酸化(high-OXPHOS)和低氧化磷酸化(low-OXPHOS)兩個(gè)亞群,并報(bào)道high-OXPHOS亞群能夠通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)ROS和Fe

水平,促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化,增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)卡鉑和紫杉醇敏感性,提示鐵死亡可能起到關(guān)鍵作用.針對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)的研究表明過(guò)表達(dá)xCT能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原反應(yīng),降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平,從而使GBM細(xì)胞對(duì)替莫唑胺敏感性下降

,而通過(guò)鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin或基因敲除抑制xCT表達(dá)均能夠促進(jìn)細(xì)胞ROS生成和谷胱甘肽(GSH)消耗,從而增強(qiáng)GBM細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的敏感性

,提示增強(qiáng)鐵死亡是克服腫瘤MDR的潛在機(jī)制.

2.3 鐵死亡與腫瘤放射治療 放射治療是癌癥治療的重要方式之一,廣泛應(yīng)用于肺癌、食管癌、鼻咽癌等多種實(shí)體腫瘤的治療

,輻射造成的DNA損傷被認(rèn)為是放療的主要作用機(jī)制,而DNA損傷程度和修復(fù)速度被認(rèn)為是決定受輻射細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素2,因此過(guò)往放療抗性的研究主要涉及DNA修復(fù)激活和細(xì)胞凋亡抑制

.除DNA損傷外,輻射還會(huì)引起細(xì)胞中的脂質(zhì)過(guò)氧化

,隨著鐵死亡被人們所知,鐵死亡是否介導(dǎo)輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,能否參與放療抗性調(diào)節(jié)也引起了廣泛關(guān)注.

Pan等人

發(fā)現(xiàn)Erastin聯(lián)合放療能夠增強(qiáng)放療對(duì)放療抗性的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(non-small cell lung cancer,NSCLC)細(xì)胞的殺傷效果,而鐵死亡抑制劑去鐵胺(deferoxamine)可以緩解聯(lián)合治療誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,而凋亡抑制劑和壞死抑制劑則沒有這樣的效果.Lei等人

的研究進(jìn)一步揭示放射治療可以通過(guò)上調(diào)ACSL4表達(dá)誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡依賴的細(xì)胞死亡,同時(shí)也能夠調(diào)控SLC7A11和GPX4表達(dá)并抑制放療所誘導(dǎo)的鐵死亡,進(jìn)而導(dǎo)致放療抵抗.而鐵死亡誘導(dǎo)劑(Erastin和RSL3)能夠提高耐輻射的癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性,并在動(dòng)物模型中證實(shí)鐵死亡誘導(dǎo)劑能夠有效增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌的放療敏感性.Ling的團(tuán)隊(duì)

同樣發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑而不是凋亡或壞死抑制劑能夠拮抗放療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,而鐵死亡誘導(dǎo)劑與放療協(xié)同治療能夠增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化卻不增加細(xì)胞DNA損傷,并通過(guò)體外細(xì)胞模型和體內(nèi)小鼠移植瘤模型證實(shí)鐵死亡誘導(dǎo)劑能夠增強(qiáng)肺腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)放療的敏感性.除此之外,Erastin、RSL3和柳氮磺胺吡啶等鐵死亡誘導(dǎo)劑還被證實(shí)能夠增強(qiáng)黑色素瘤、乳腺癌等惡性腫瘤對(duì)放療的敏感性

,進(jìn)一步揭示了鐵死亡有望成增強(qiáng)放療敏感性、改善放療療效的新方向.

Bai等人報(bào)道

,氟哌啶醇可以促進(jìn)Fe2+的積累、脂質(zhì)過(guò)氧化和谷胱甘肽的消耗,進(jìn)而增強(qiáng)索拉非尼所誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,而鐵死亡抑制劑(ferrostatin-1)可以阻斷氟哌啶醇所增強(qiáng)的細(xì)胞死亡,但凋亡和壞死的抑制劑(ZVAD-FMK和necrosulfonamide)卻不能,證明氟哌啶醇能夠促進(jìn)HCC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,卻不會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和壞死.Wen和Moss的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道

天然omega-3脂肪酸二十二碳六烯酸(LDL-DHA)重組的低密度脂蛋白納米顆?？蛇x擇性地殺死肝癌細(xì)胞并減少大鼠原位肝腫瘤的生長(zhǎng),而凋亡、自噬和壞死抑制劑都不能阻止LDLDHA介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞死亡.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),LDH-DHA處理后的HCC細(xì)胞中可以捕捉到顯著的脂質(zhì)過(guò)氧化物增加、谷胱甘肽消耗和GPX4失活,提示腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷了鐵死亡依賴的細(xì)胞死亡

,提示誘導(dǎo)鐵死亡是研發(fā)新的抗肝癌藥物的新思路.

預(yù)算編制結(jié)果將直接影響預(yù)算執(zhí)行情況。因?yàn)樵谶M(jìn)行預(yù)算編制過(guò)程中，沒有從企業(yè)各個(gè)環(huán)節(jié)入手，導(dǎo)致預(yù)算活動(dòng)參與度相對(duì)不高。并且因?yàn)轭A(yù)算編制自身不具備嚴(yán)謹(jǐn)性和規(guī)范性，在執(zhí)行預(yù)算工作時(shí)，時(shí)常和實(shí)際情況相背離，使得預(yù)算監(jiān)管存在盲區(qū)，管理人員不能發(fā)揮自身?yè)?dān)具的監(jiān)管作用，從而使得預(yù)算編制結(jié)果差強(qiáng)人意。

腫瘤免疫治療可以激活腫瘤微環(huán)境的CD8

T細(xì)胞,并通過(guò)穿孔素-顆粒酶和Fas-Fas配體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來(lái)清除腫瘤

.Wang等人

研究表明免疫療法激活的CD8

T細(xì)胞可以通過(guò)釋放干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)下調(diào) SLC3A2和SLC7A11表達(dá),抑制System X

-活性并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,而所誘導(dǎo)的鐵死亡又能夠增強(qiáng)CD8

T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷.同時(shí),他們通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)xCT表達(dá)情況與CD8

T細(xì)胞、IFN-γ水平、免疫治療療效等呈負(fù)相關(guān),進(jìn)一步證實(shí)免疫治療期間CD8

T細(xì)胞促進(jìn)的腫瘤鐵死亡是一種抗腫瘤機(jī)制,是改善腫瘤免疫療法的潛在靶點(diǎn)

.Lang等發(fā)現(xiàn)

放射治療誘導(dǎo)的共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因(ataxia telangiectasiamutated,ATM)及免疫治療激活的CD8

T細(xì)胞能夠協(xié)同抑制SLC7A11表達(dá)誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生,而抑制鐵死亡會(huì)減低放射治療及免疫治療的療效,提示鐵死亡誘導(dǎo)劑可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療和免疫治療的敏感性,同時(shí)能夠作為兩者協(xié)同作用的“橋梁”.

3 鐵死亡在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

根據(jù)國(guó)際癌癥研究結(jié)構(gòu)公布的數(shù)據(jù),來(lái)源消化系統(tǒng)的結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌是2020年全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,分別是位于全球癌癥死亡病因的第二、第三、第四位

.而在我國(guó),肝癌、胃癌等起源消化系統(tǒng)的惡性腫瘤仍是主要的惡性腫瘤

,研究消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機(jī)制,尋找新的治療方案有重大意義.本文對(duì)鐵死亡在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行概述(表1),探討鐵死亡在消化系統(tǒng)腫瘤治療中的潛力,為研發(fā)新的治療方案提供新思路.

1.3.2 鐵死亡抑制劑:常見的鐵死亡抑制劑可分為以下幾類:第一類以去鐵胺(deferoxamine,DFO)為代表的鐵螯合劑,通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)Fe2+結(jié)合,降低細(xì)胞內(nèi)Fe2+水平抑制Fenton反應(yīng);第二類包括Ferrostatin-1(Fer-1)和Liproxstatins,通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,減少細(xì)胞內(nèi)ROS生成,從而抑制鐵死亡發(fā)生

.

3.1 肝癌 肝癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的前幾位原因,由于慢性丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病、飲酒等事件的增多,肝癌的發(fā)病率正在上升,雖然近年來(lái)肝動(dòng)脈靶向化療等治療的開展為肝癌治療帶來(lái)顯著的變化,但目前仍缺乏有效的肝癌治療方案

.

肝癌的發(fā)生發(fā)展與抑癌基因失活息息相關(guān),視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,Rb)功能缺失是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要事件

,Louandre等人

發(fā)現(xiàn)索拉非尼在低表達(dá)Rb的HCC細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞殺傷效果,同時(shí)也誘導(dǎo)更強(qiáng)的鐵死亡反應(yīng),提示鐵死亡或與低表達(dá)Rb的肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼更敏感有關(guān).p53是最重要的腫瘤抑制基因之一,Jennis等報(bào)道

P53密碼子第47位絲氨酸(TP53S47)在非洲人中存在多樣性,而S47突變可能增加非裔個(gè)體的患癌風(fēng)險(xiǎn).與野生型P53相比S47變體表現(xiàn)出顯著的順鉑耐藥性,并增加小鼠模型患肝癌的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)S47突變會(huì)減弱P53靶向抑制SLC7A11的能力,進(jìn)而抑制鐵死亡.上述研究提示,鐵死亡可能是Rb、P53等抑癌基因調(diào)控肝癌發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制.

在本試驗(yàn)的4項(xiàng)試驗(yàn)指標(biāo)中，單粒率是最主要的，其次是雙粒率，再次是空穴率和損傷率。通過(guò)試驗(yàn)方案，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析：

家長(zhǎng)群的本質(zhì)是一種教學(xué)和家校溝通工具的延伸，但因?yàn)槿菏前腴_放的空間，而且具有天然的社交屬性，所以常常會(huì)變味兒，很多家長(zhǎng)群事實(shí)上已成為信息過(guò)載的“負(fù)擔(dān)群”。怎樣在這樣一個(gè)虛擬的“小社會(huì)”里構(gòu)建合理的秩序呢？這又是另外一個(gè)復(fù)雜的話題。而我希望，不管是家長(zhǎng)還是老師都能在群里多一些理解和包容——至少不要一言不合就把人家給踢了出去。

索拉非尼是一種新型多靶向性抗癌藥物,能夠抑制多種激酶的活性,從而發(fā)揮廣泛的抗癌作用,被批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞肝癌的治療.Lachaier

發(fā)現(xiàn)索拉非尼能誘導(dǎo)肝癌、胰腺癌等多種癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡且索拉非尼的細(xì)胞毒性與鐵死亡呈正相關(guān),而吉非替尼、伊馬替尼等10種其他激酶抑制劑卻沒有顯示出鐵死亡誘導(dǎo)效應(yīng),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),索拉非尼可能通過(guò)抑制System X

-、促進(jìn)ROS生成發(fā)揮獨(dú)特的誘導(dǎo)鐵死亡效應(yīng)

.Louandre等

使用去鐵胺 (deferoxamine,DFX) 消耗細(xì)胞內(nèi)鐵儲(chǔ)存發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)HCC 細(xì)胞免受索拉非尼的細(xì)胞毒性作用,但卻不會(huì)抑制索拉非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、自噬和激酶阻斷活性,由此證實(shí)索拉非尼能夠誘導(dǎo)HCC發(fā)生鐵死亡依賴的細(xì)胞死亡.金屬硫蛋白(metallothionein,MT)是一類廣泛表達(dá)的金屬結(jié)合蛋白,近年來(lái)被證實(shí)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展及耐藥性相關(guān),常作為腫瘤的分子標(biāo)志物進(jìn)行研究

.Sun團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)

索拉非尼同樣可以特異性上調(diào)MT-1G表達(dá),而通過(guò)基因技術(shù)敲低MT-1G,可以促進(jìn)HCC細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽消耗和脂質(zhì)過(guò)氧化,增強(qiáng)索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡,同時(shí)增強(qiáng)HCC細(xì)胞以及移植瘤模型對(duì)索拉非尼的敏感性.上述研究提示鐵死亡有望成為改善索拉非尼療效的潛在靶點(diǎn).

2.4 鐵死亡與腫瘤免疫治療 腫瘤發(fā)展的過(guò)程中腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)多種方式使人體免疫系統(tǒng)無(wú)法正常識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞,從而保障腫瘤的生存發(fā)展,這個(gè)過(guò)程被稱為腫瘤免疫逃逸

.免疫治療就是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)關(guān)鍵分子,以恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的正常監(jiān)視和清除功能

,而程序性細(xì)胞死亡1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)是最經(jīng)典的免疫治療靶點(diǎn)

.

3.2 胰腺癌 胰腺癌是最具侵襲性的惡性腫瘤之一,因其高侵襲性,早期轉(zhuǎn)移,對(duì)放化療反應(yīng)不佳的特點(diǎn),胰腺癌的5年生存率僅有5%左右.手術(shù)和以吉西他濱為主的化學(xué)治療是目前胰腺癌的主要治療方式,近年來(lái)雖有新的藥物用于胰腺癌治療,但均不能收獲良好的臨床療效

.

硬文化是指教室內(nèi)設(shè)置的英文標(biāo)語(yǔ)、英語(yǔ)墻報(bào)、英語(yǔ)畫刊等；校園里開辦“英語(yǔ)角”，這些能夠體現(xiàn)和強(qiáng)化一種英語(yǔ)氛圍。

同樣的，社區(qū)內(nèi)的地租水平多元化也會(huì)影響不同人群的集聚。例如，如果地租水平整體過(guò)高，會(huì)導(dǎo)致高端品牌或者大量資本注入，市場(chǎng)會(huì)驅(qū)逐個(gè)體創(chuàng)意工作室的規(guī)?；纬?；而地租水平過(guò)低，大量無(wú)業(yè)游民、城市底層居民會(huì)選擇該區(qū)域居住，一定程度造成“不安全”的印象或者事實(shí)，導(dǎo)致創(chuàng)意人群選擇搬離。因此，這要求城市在對(duì)房屋的改建中，要考慮到不同群體的需求，有計(jì)劃的進(jìn)行房屋改造計(jì)劃，才能保證文化發(fā)展人群的差異化和多樣性。

Lo等

報(bào)道xCT在胰腺癌中表達(dá)水平高于正常胰腺組織,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá)xCT的胰腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的吉西他濱耐藥性,而xCT特異性抑制劑處理后胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到顯著抑制,提示xCT與胰腺癌的增殖能力和耐藥性相關(guān).Daher等

同樣證實(shí)不論是通過(guò)基因技術(shù)敲低還是Erastin等抑制劑預(yù)處理來(lái)抑制xCT均可以增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱和順鉑的敏感性.Zhu的團(tuán)隊(duì)報(bào)導(dǎo)

熱休克蛋白家族A成員5(heat shock 70kDa protein 5,HSPA5)能夠與GPX4蛋白結(jié)合并抑制其降解,從而抑制鐵死亡的發(fā)生.HSPA5或GPX4敲低的PDAC細(xì)胞中,吉西他濱能夠誘導(dǎo)更顯著的細(xì)胞死亡,而鐵死亡抑制劑能夠抑制吉西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,而凋亡和壞死抑制劑則沒有這樣的效果.

礦區(qū)巖漿巖較發(fā)育，主要有加里東期形成的變輝石巖燕山晚期形成的花崗巖株(脈)(γ53)及其附近產(chǎn)出石英斑巖脈、花崗斑巖脈、偉晶巖脈和石英脈等。

蓽拔酰胺(piperlongumine,PL)是一種天然產(chǎn)物,能夠在胰腺癌細(xì)胞中能發(fā)揮顯著的殺傷效果,且鐵死亡抑制劑和鐵螯合劑能夠抑制PL的細(xì)胞毒性,但不受凋亡抑制劑和壞死抑制劑的影響,提示PL主要通過(guò)增強(qiáng)鐵死亡誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞死亡

.Cotylenin A(CN-A)是一種髓系白血病細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑,在多種癌細(xì)胞中均表現(xiàn)出抑癌活性,Takashi等人報(bào)道CN-A聯(lián)合異硫氰酸苯乙酯(PEITC)能夠有效抑制胰腺癌細(xì)胞增殖,而ferrostatin-1、liproxstatin和去鐵胺作為鐵死亡抑制劑均能有效消除了這種協(xié)同作用,自噬抑制能夠部分消除,而凋亡和壞死的抑制劑沒有這種效果,提示CN-A與PEITC主要通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)揮抗胰腺癌作用

.上述研究提示,鐵死亡能夠在改善吉西他濱等現(xiàn)役藥物的療效或是研發(fā)新的抗胰腺癌藥物方面作出貢獻(xiàn).

2.1 鐵死亡與腫瘤細(xì)胞死亡 正常細(xì)胞死亡對(duì)維持機(jī)體生理平衡和預(yù)防過(guò)度細(xì)胞增殖是至關(guān)重要的,而惡性腫瘤常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)化細(xì)胞的不受控制地生長(zhǎng)和增殖

,因此誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡是首先被考慮的癌癥治療策略.目前臨床上使用的抗癌藥物大多基于凋亡通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡

,但在使用過(guò)程中出現(xiàn)的藥物抗性性限制了相應(yīng)藥物的使用,使我們需要尋求新機(jī)制誘發(fā)癌細(xì)胞死亡.鐵死亡作為新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡模式,近年來(lái)被證實(shí)在殺傷腫瘤細(xì)胞方面起著關(guān)鍵性作用.

Zhang等

報(bào)道順鉑和紫杉醇能夠激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibro-blasts,CAFs)并分泌外泌體miR-522抑制花生四烯酸脂氧合酶15(ALOX15)活性,減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)ROS積累,從而抑制胃癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,最終導(dǎo)致化療敏感性下降.Wang

等發(fā)現(xiàn)順鉑耐藥的胃癌細(xì)胞具有xCT高表達(dá),并通過(guò)Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)xCT高表達(dá)是胃癌患者輔助化療的不良預(yù)后因素,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙能夠增強(qiáng)順鉑耐藥性和促進(jìn)xCT表達(dá),而抑制xCT活性能夠部分逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞因線粒體功能障礙導(dǎo)致的順鉑耐藥性,進(jìn)一步證實(shí)提示鐵死亡可能是胃癌獲得性化療耐藥的新機(jī)制.

半胱氨酸雙加氧酶1(cysteine dioxygenase 1,CDO1)是一種含鐵金屬酶,參與半胱氨酸向牛磺酸的轉(zhuǎn)換,在結(jié)直腸癌、胃癌等多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)CDO1啟動(dòng)子甲基化是腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,被認(rèn)為是新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因

.Hao

等人發(fā)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin在胃癌細(xì)胞中能夠有效觸發(fā)鐵死亡依賴的細(xì)胞死亡,而敲低CDO1能夠有效抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡和細(xì)胞毒性,而過(guò)表達(dá)CDO1則有相反的結(jié)果,提示CDO1介導(dǎo)胃癌細(xì)胞中鐵死亡的調(diào)控.硬脂酰輔酶A去飽和酶1(stearoyl-CoA desaturase 1,SCD1)是一種重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)脂肪合酶,可以促進(jìn)肺癌、卵巢癌多種癌癥的腫瘤發(fā)生

.Wang等

報(bào)道SCD1在胃癌中高表達(dá),且是胃癌的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素,高表達(dá) SCD1提示患者預(yù)后不佳,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SCD1能夠促進(jìn)胃癌在體內(nèi)、體外的生長(zhǎng)和能力并保護(hù)胃癌細(xì)胞免于鐵死亡.上述研究提示鐵死亡可能是CDO1、SCD1等分子的潛在作用機(jī)制.

3.4 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是消化道常見腫瘤之一,根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù),結(jié)直腸癌是2020年癌癥相關(guān)死亡的第二大病因,甚至超過(guò)了肝癌和胃癌,尋找有效的治療方案迫在眉睫.

結(jié)直腸癌常發(fā)生TP53缺失或突變

,Xie等報(bào)道

TP53缺失使CRC細(xì)胞對(duì)Erastin誘發(fā)的鐵死亡更敏感,提示TP53能夠抑制Erastin所誘導(dǎo)的鐵死亡依賴的細(xì)胞死亡,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TP53能夠通過(guò)調(diào)控SLC7A11轉(zhuǎn)錄表達(dá)和促進(jìn)二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP4)入核的雙層機(jī)制抑制CRC發(fā)生鐵死亡,提示抑癌基因TP53可能通過(guò)鐵死亡參與調(diào)控結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展.

以鉑為基礎(chǔ)的化療廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的治療,但是耐藥性的產(chǎn)生卻極大限制了順鉑等藥物在臨床上的應(yīng)用,過(guò)去的研究已經(jīng)證實(shí),細(xì)胞內(nèi)GSH高水平是產(chǎn)生順鉑耐藥的主要因素

.System X

-能夠調(diào)節(jié)胱氨酸的攝取對(duì)GSH合成至關(guān)重要,抑制System X

-可以抑制細(xì)胞內(nèi)GSH的合成.Sugano等人

檢測(cè)了304例結(jié)直腸癌組織標(biāo)本中xCT蛋白的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)其中208例組織中xCT表達(dá)呈陽(yáng)性,而這部分患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于xCT表達(dá)陰性的患者,提示xCT表達(dá)增加是結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子.另一研究團(tuán)隊(duì)

同樣報(bào)道了xCT高表達(dá)于結(jié)直腸癌組織,同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine,SSZ)-xCT的有效抑制劑

,能夠有效消耗CRC細(xì)胞內(nèi)GSH并誘導(dǎo)ROS積累,但在正常結(jié)腸組織中卻沒有如此顯著的效果.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),SSZ聯(lián)合順鉑能夠顯著提高CRC細(xì)胞內(nèi)鉑濃度,與順鉑產(chǎn)生協(xié)同的細(xì)胞毒性作用.GPX4作為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子,同樣被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌等癌組織中的表達(dá)高于正常組織,并且與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān),通過(guò)RSL3抑制GPX4可以增強(qiáng)順鉑在體外和體內(nèi)的抗癌作用

.上述研究揭示,鐵死亡可能是結(jié)直腸癌耐藥的潛在機(jī)制.

3.5 食管癌 食管癌是最具侵襲性的胃腸道惡性腫瘤之一,盡管目前有手術(shù)、放化療等方式可用于食管癌治療,但由于藥物副作用等原因上述治療方式未能收獲很好的療效,食管癌的5年總生存率仍然很低

.

萜類化合物是一類具有抗癌作用的天然化合物,Zhang等人報(bào)道

冬凌草甲素(oridonin,Ori)能夠誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞發(fā)生顯著的細(xì)胞死亡,同時(shí)檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)Fe

、丙二醛和ROS水平升高,而鐵死亡抑制劑能夠干擾Ori的作用,說(shuō)明Ori在食管癌細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡依賴的細(xì)胞死亡.深入研究發(fā)現(xiàn)Ori能夠抑制γ-谷酰胺轉(zhuǎn)酞酶(gamma-glutamyl transpeptidase 1,GGT1)和谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基(glutamate cysteine ligase catalytic subunit,GCLC)的活性,導(dǎo)致GHS合成減少,降低細(xì)胞內(nèi)GSH水平,進(jìn)而抑制GPX4活性,最終觸發(fā)鐵死亡發(fā)揮抗癌活性.異土木香內(nèi)酯(Isoalantolactone)同屬于萜類化合物,Lu等人

報(bào)道異土木香內(nèi)酯處理后食管癌細(xì)胞可以觀察到顯著的細(xì)胞內(nèi)ROS升高和細(xì)胞增殖受抑,而異土木香內(nèi)酯對(duì)食管癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性能夠被凋亡和鐵死亡抑制劑逆轉(zhuǎn).上述研究提示,萜類化合物在食管癌中發(fā)揮鐵死亡依賴的殺傷效果.

異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶,近年來(lái)在膽管癌、骨肉瘤

等多種惡性腫瘤中均有報(bào)道IDH1突變.Wang等人

發(fā)現(xiàn)IDH1

突變可以增強(qiáng)Erastin在食管癌細(xì)胞中誘導(dǎo)的鐵死亡,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IDH1

突變能夠通過(guò)靶向調(diào)節(jié)GPX4的蛋白質(zhì)水平增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性,提示鐵死亡可能是IDH1突變的潛在作用機(jī)制.

圖13-圖15所示的是小曲拐應(yīng)力、應(yīng)變最大的節(jié)點(diǎn)1 703(從圖7-圖9可以看出3個(gè)小曲拐的發(fā)生最大應(yīng)力、應(yīng)變的節(jié)點(diǎn)編號(hào)均為1 703)的應(yīng)力、應(yīng)變隨主軸轉(zhuǎn)動(dòng)一周的變化情況。由圖中可以看出，3個(gè)小曲拐應(yīng)力應(yīng)變的變化規(guī)律基本一致，進(jìn)一步說(shuō)明了渦旋壓縮機(jī)3個(gè)小曲拐受力情況與運(yùn)動(dòng)規(guī)律基本相同，符合小曲拐平面四桿機(jī)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)規(guī)律。由于渦旋壓縮機(jī)電動(dòng)機(jī)剛開始驅(qū)動(dòng)，因此圖中剛開始會(huì)出現(xiàn)一個(gè)突變狀況，由圖中看出3個(gè)小曲拐的最大應(yīng)力約為11N/mm2，而最大應(yīng)變約為7×10-5mm。由此可見，小曲拐的變形還很小的，因此選擇的小曲拐符合渦旋壓縮機(jī)防自轉(zhuǎn)的要求，并為小曲拐的進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計(jì)提供重要的參考。

4 展望

自鐵死亡被報(bào)道以來(lái)就受到了廣泛的關(guān)注,并被證實(shí)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性,但其確切的調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能尚不明確,本文通過(guò)回顧鐵死亡與腫瘤相關(guān)研究,對(duì)鐵死亡抑制惡性腫瘤尤其是消化系統(tǒng)腫瘤的機(jī)制作一綜述.本如本文所述,誘導(dǎo)鐵死亡能夠通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡、增強(qiáng)腫瘤對(duì)放化療敏感性、調(diào)節(jié)腫瘤對(duì)免疫治療的反應(yīng)等方式發(fā)揮抗癌作用,然而鐵死亡在腫瘤侵襲性、腫瘤能量代謝、腫瘤微環(huán)境等方面中的作用還鮮為人知,有待進(jìn)一步完善相關(guān)研究.在消化系統(tǒng)腫瘤中,鐵死亡參與TP53、Rb、CDO1等癌癥相關(guān)基因以及索拉非尼、順鉑、蓽拔酰胺等藥物調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程,但是上述基因和藥物調(diào)控鐵死亡的具體靶點(diǎn)仍是未知數(shù),有待從基因突變、表觀遺傳學(xué)等角度進(jìn)一步研究分析.總的來(lái)說(shuō),作為新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡方式,鐵死亡展示出強(qiáng)大的抗癌潛力,深入研究消化道腫瘤中鐵死亡的分子機(jī)制,有助于研發(fā)新的治療方式以改善消化道腫瘤的預(yù)后.

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