Gitelman綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁萌萌 楊俊朋 陳慧曉 張圓 李巖巖 王慧君 趙志剛

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生院 河南 新鄉(xiāng) 453003；2.河南省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450003；3.鄭州頤和醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

·案例報(bào)道·

Gitelman綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁萌萌1楊俊朋2陳慧曉2張圓2李巖巖3王慧君3趙志剛2

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生院 河南 新鄉(xiāng) 453003；2.河南省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450003；3.鄭州頤和醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

Gitelman綜合征；SLC12A3基因；低鉀血癥；低鎂血癥

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome，GS)是一組常染色體隱性遺傳腎小管疾病，又稱為家族性低鉀低鎂血癥，以低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣、低氯性代謝性堿中毒、血漿腎素活性和醛固酮水平增高但血壓正?；蚱蜑榕R床表現(xiàn)，以腎小球旁器增生和肥大為特征性腎臟組織病理學(xué)表現(xiàn)[1]。由于Gitelman綜合征與Bartter綜合征(Bartter Syndrome，BS)均屬于罕見的常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，臨床表現(xiàn)極為相似，起病均較隱匿，且二者都伴有血尿電解質(zhì)的異常，確診都依賴于SLC12A3基因檢測，但由于技術(shù)的限制和患者的經(jīng)濟(jì)原因，多數(shù)臨床醫(yī)師僅能通過臨床表現(xiàn)和血液生化檢查來協(xié)助診斷，因此臨床常將GS誤診為BS。近期鄭州頤和醫(yī)院收治了1例Gitelman綜合征患者，現(xiàn)對其臨床特點(diǎn)、基因測序結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，具體如下。

1 病例介紹

患者男性，32歲，以“陣發(fā)性四肢肌痛伴無力12 a”為主訴于2014年7月入河南省人民醫(yī)院?；颊?2 a前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)踝關(guān)節(jié)疼痛伴雙下肢無力、抬腿困難，嚴(yán)重時(shí)可伴有雙上肢肌痛伴全身無力、抓握無力、行走困難，經(jīng)休息可稍緩解，未予診治；2014年7月患者感冒后出現(xiàn)雙下肢無力伴肌痛，自下而上逐漸進(jìn)展為全身無力伴肌痛，四肢不能抬離床面緊急入院。既往無特殊病史，否認(rèn)服用利尿劑史，未婚未育，家族中無類似疾病史。入院后測體質(zhì)量指數(shù)18.3 kg/m2，體格檢查無異常；實(shí)驗(yàn)室檢查提示低血鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒，腎素-血管緊張素-血漿醛固酮水平均增高；心電圖示：竇性心律，部分導(dǎo)聯(lián)ST-T異常；彩超示：雙側(cè)甲狀腺實(shí)質(zhì)內(nèi)血流稍豐富，余未見明顯異常。診斷為Bartter綜合征，給予如下治療：吲哚美辛25 mg，3次/d，口服；氯化鉀片1.0 g/次，3次/d，口服；門冬氨酸鉀鎂針120 ml/次，1次/d靜脈滴入?；颊吲R床癥狀緩解、復(fù)查血鉀水平回升后出院。

2016年9月因“四肢無力伴肌痛14 a再發(fā)加重” 為主訴入鄭州頤和醫(yī)院，查血鉀1.55 mmol/L，血鎂0.56 mmol/L，追問病史，患者上次就診出院后院外未規(guī)律服藥，反復(fù)出現(xiàn)四肢無力伴肌痛，每次癥狀出現(xiàn)口服氯化鉀后約30 min癥狀即可緩解，癥狀好轉(zhuǎn)即停藥，病情反復(fù)，間歇性加重。體格檢查基本同前，實(shí)驗(yàn)室檢查提示低血鉀、低血鎂、代謝性堿中毒，高腎素活性及血漿醛固酮水平升高；心電圖：竇性心律，部分導(dǎo)聯(lián)ST-T異常，u波明顯。行基因測序，檢測基因?yàn)镾LC12A1、KCNJ1、CLCNKB、BSND及SLC12A3等，以受檢者血液的基因組DNA為檢測材料，首先將DNA打斷并制備文庫，然后通過芯片對目標(biāo)基因編碼區(qū)及臨近剪切區(qū)的DNA進(jìn)行富集和捕獲，最后使用高通量測序平臺進(jìn)行突變檢測，結(jié)果顯示：受檢者檢出SLC12A3基因的2個(gè)錯義突變，分別為：①位于12號外顯子上的c.1456G>A，堿基由G突變?yōu)锳，編碼的氨基酸(p.Asp486Asn；Het)由天冬氨酸替換為天冬酰胺；②位于7號外顯子上的c.907G>T，堿基由G突變?yōu)門，編碼的氨基酸(p.Gly303Trp；Het)由甘氨酸替換為色氨酸。根據(jù)患者基因檢測結(jié)果，最終診斷為Gitelman綜合征，給予患者吲哚美辛25 mg，3次/d，口服；氯化鉀緩釋片2.0 g/次，4次/d，口服；門冬氨酸鉀鎂片3片/次，3次/d，口服等治療，待患者血鉀上升至3.15 mmol/L將氯化鉀緩釋片劑量減至維持劑量1.0 g/次，3次/d。經(jīng)治療后患者血鉀、血氯、尿鈣、腎素-血管緊張素-血漿醛固酮水平均恢復(fù)至正常水平，患者癥狀緩解出院。患者兩次住院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1～4，基因檢測結(jié)果見圖1。

表1 患者兩次住院血電解質(zhì)水平檢測結(jié)果(mmol/L)

注：“-”表示未檢測；血鉀、鎂、氯、鈣、磷、鈉正常值分別為3.5～5.3、0.75～1.02、99～110、2.0～2.7、0.85～1.51和137～147 mmol/L。

表2 患者兩次住院24 h尿電解質(zhì)水平檢測結(jié)果(mmol/24 h)

注：“-”表示未檢測；24 h尿鉀、氯、鈣、磷、鈉正常值分別為20.0～100.0、170.0～250.0、2.50～7.50、<32.3、130～260 mmol/24 h。

表3 患者兩次住院血?dú)夥治鼋Y(jié)果

注：“-”表示未檢測；血?dú)夥治鼋Y(jié)果中HCO3-、PaCO2、TCO2、pH正常值分別為21.3～24.8 mmol/L、80～100 mm Hg、24.0～32.0 mmol/L、7.35～7.45。

表4 腎素—血管緊張素—血漿醛固酮水平

注：“-”表示未檢測；腎素活性(臥位)、腎素活性(立位)、血管緊張素Ⅱ(臥位)、血管緊張素Ⅱ(立位)、醛固酮(臥位)、醛固酮(立位)正常值分別為0.15～2.33 ng/(ml·h)、0.10～6.56 ng/(ml·h)、25.0～60.0 pg/ml、50.0～120.0 pg/ml、30～160 pg/ml、70～300 pg/ml。

A： 12號外顯子c.1456G>A(p.Asp486Asn)；B： 7號外顯子c.907G>T(p.Gly303Trp)。

圖1SLC12A3基因檢測結(jié)果

2 討論

GS為罕見的常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，也是最常見的遺傳性失鹽性腎小管疾病之一，在高加索人群中的發(fā)病率約為1∶50 000，雜合子的攜帶率約1%[2]。該病于1966年由Gitelman等人首次報(bào)道，主要表現(xiàn)為低鉀性堿中毒、低鎂血癥及低尿鈣，但患者血壓基本正常。

GS的發(fā)病基礎(chǔ)是位于染色體長臂16q13的SLC12A3致病基因突變，導(dǎo)致其編碼的腎遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞上的噻嗪類敏感性Na+/共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCCT)功能失活，NCCT受損后，Na+和Cl-經(jīng)腎小球?yàn)V過后約10%在集合管和遠(yuǎn)曲小管重吸收[3]，集合管內(nèi)鈉含量增加，尿鈉增加，Na+減少會使Ca+通道膜超級化，致使Ca+流出，導(dǎo)致低尿鈣，K+和Mg+也在皮質(zhì)集合管處大量丟失致使尿中Mg+增多，血鎂降低，腎性失鹽和血容量的減少導(dǎo)致血壓正?；蚱?，從而激活腎素—血管緊張素—醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system，RAS)系統(tǒng)，導(dǎo)致低血鉀及代謝性堿中毒[4]。

Gitelman綜合征臨床表現(xiàn)同經(jīng)典型Bartter綜合征的臨床表現(xiàn)有一定的重合，BS是編碼髓拌升支粗段上的Na+-K+-2Cl-(NKCC2)共轉(zhuǎn)運(yùn)體及其相應(yīng)的調(diào)節(jié)蛋白基因突變所致，多在兒童期發(fā)病，并可見于任何年齡段；Gitelman綜合征發(fā)病年齡晚，多在青春期或成年以后發(fā)病，常見癥狀多表現(xiàn)為肌肉無力、麻木、手足痙攣或抽搐、心悸胸悶、感覺異常、煩渴、多飲、多尿、夜尿、便秘、嗜鹽等，部分患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛發(fā)作，也可無任何臨床特征，血壓正常或偏低，患者生長發(fā)育一般不會受影響，部分有軟骨鈣質(zhì)沉著癥。

既往研究認(rèn)為Gitelman綜合征是Bartter綜合征的一種變異類型，但目前認(rèn)為兩者之間致病基因不同，應(yīng)為兩種獨(dú)立疾病。正確鑒別GS與BS對患者的診斷和治療尤為重要。Bartter綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①血鉀低于1.5 ～2.5 mmol/L；②尿鉀> 30.0 mmol/d；③代謝性堿中毒；④血漿腎素-血管緊張素-血漿醛固酮水平明顯增高；⑤血壓正常，且對血管加壓素和血管緊張素Ⅱ無血壓升高反應(yīng)；⑥血漿前列素增高；⑦腎活檢病理學(xué)檢查提示腎小球旁器顆粒細(xì)胞明顯增生和肥大；⑧臨床癥狀典型可排除其他因素引起的低血鉀、血壓正常、高腎素及高醛固酮可確診[5]。Bettinelli等[6]提出Gitelman綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在Bartter綜合征的診斷基礎(chǔ)上加上低鎂血癥(血清鎂Mg+< 0.65 mmol/L)、低尿鈣(尿鈣/尿肌酐<0.2或0.1)[7]。腎臟活檢對GS的診斷價(jià)值有限，很多病理改變并非GS特有，GS區(qū)別于BS的主要特點(diǎn)是低血鎂、低尿鈣，但最終兩者鑒別診斷金標(biāo)準(zhǔn)還是基因檢測。SLC12A3基因突變?yōu)镚S診斷金標(biāo)準(zhǔn)，而BSⅠ～Ⅴ型受累基因分別為SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB、BSND及CASR[7]。本例患者初次就診的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查符合BS診斷要點(diǎn)，給予對癥補(bǔ)鉀，癥狀緩解后并未進(jìn)一步行基因檢測，導(dǎo)致誤診。第二次入院完善血鎂、尿鈣等實(shí)驗(yàn)室檢查，并進(jìn)一步行基因檢測，符合Gitelman綜合征的診斷要點(diǎn)，最終診斷為Gitelman綜合征。

GS綜合征目前已發(fā)現(xiàn)共有190多種突變類型，SLC12A3基因位于染色體16q13上，包括26個(gè)外顯子。中國該病患者中發(fā)現(xiàn)40多種突變類型，以錯義突變?yōu)橹?，突變頻率約占33%，其他包括無義突變、讀碼框位移突變和剪切位點(diǎn)突變較少，其中，復(fù)合雜合突變多于純合子突變，突變分布在整個(gè)蛋白分子間[8-9]。本例檢出SLC12A3基因的2個(gè)錯義突變，分別為：①位于12號外顯子上的c.1456G>A，堿基由G突變?yōu)锳，編碼的氨基酸(p.Asp486Asn；Het)由天冬氨酸替換為天冬酰胺[10-12]；②位于7號外顯子上的c.907G>T，堿基由G突變?yōu)門，編碼的氨基酸(p.Gly303Trp；Het)由甘氨酸替換為色氨酸。應(yīng)用SIFT和Pokyphen軟件對錯義突變基因編碼的蛋白質(zhì)功能進(jìn)行預(yù)測，結(jié)果均為有害，推斷二者為GS的致病基因。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，位于7號外顯子上的c.907G>T，(p.Gly303Trp；Het)尚屬首次報(bào)道，因此，該位點(diǎn)可能為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因突變位點(diǎn)，其與12號外顯子的突變位點(diǎn)可能組成復(fù)合雜合突變，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

對于GS的治療，目前以替代性補(bǔ)鉀、鎂為主，同時(shí)應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯及氨苯蝶啶等保鉀利尿劑，促進(jìn)集合管和遠(yuǎn)曲小管對鎂的重吸收，以改善血鎂水平，對于伴有前列腺素E2增高的患者，可以聯(lián)合非甾體抗炎藥吲哚美辛治療?？傮w而言，GS患者預(yù)后良好，但長期的低血鉀可引起低鉀性腎病，患者有發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

GS具有高度的遺傳異質(zhì)性和表型多樣性，一旦收治頑固性低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣及腎素-血管緊張素-血漿醛固酮水平增高的患者應(yīng)高度懷疑本病，盡早進(jìn)行基因檢測以明確診斷并指導(dǎo)治療。本例通過檢測Gitelman綜合征患者的SLC12A3基因，同時(shí)對相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)一個(gè)位于SLC12A3基因上的新的突變位點(diǎn)，若能進(jìn)一步對本例GS患者非近親結(jié)婚三代以內(nèi)直系血親進(jìn)行SLC12A3基因檢測，獲得三代家族系譜，更加有助于全面了解該病，但因患者個(gè)人原因未能實(shí)現(xiàn)。

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鄭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(131PLJRC667)。

趙志剛，E-mail：zhaozhigang1957@126.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.21.025

2017-02-14)