內(nèi)濕（痰濕）在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的意義

摘要：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，中醫(yī)認(rèn)為，由于風(fēng)、寒（熱）、濕三氣雜合侵襲人體所致，其中外濕是主要致病因素。隨著對(duì)本病觀察與研究的不斷深入，內(nèi)生痰濕在本病中的作用與意義亦不容忽視，由于痰濕導(dǎo)致RA患者肥胖及脂肪堆積，其分泌的脂肪因子在RA的發(fā)生、發(fā)展及治療效應(yīng)上亦產(chǎn)生相應(yīng)影響。因此，應(yīng)重視內(nèi)生痰濕在RA疾病過(guò)程中的意義。

關(guān)鍵詞：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；痰濕；脂肪因子

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.12.026

中圖分類(lèi)號(hào)：R259.932.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）12-0105-03

Significance of Interal-dampness （Phlegm-dampness） in Onset of Rheumatoid Arthritis ZHANG Jie （The First Hospital of China Medical University， Shenyang 110001， China）

Abstract： Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic autoimmune disease. TCM theory believes that wind， cold， and dampness result in RA， with the external dampness as the mian pathogenic factor. With the observation and research on the deepening of the disease， the role and significance of internal-caused phlegm-dampness in this disease can not be ignored. Phlegm-dampness can cause obesity and fat accumulation in RA patients， and the secretion of adipokines in the occurrence and development of RA and the treatment effect also have a corresponding impact. Therefore， attention should be paid to the significance of internal-caused phlegm-dampness in the course of RA disease.

Key words： rheumatoid arthritis； phlegm-dampness； adipokines

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)疼痛為主，屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，是因正氣虛弱，風(fēng)、寒（熱）、濕三邪雜合而至，侵犯肢體經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)所致，其中外濕是引起發(fā)病的外在重要病因之一。同時(shí)，外濕侵襲最易引動(dòng)內(nèi)濕，當(dāng)外濕侵襲人體后，會(huì)引起內(nèi)生痰濕的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)關(guān)節(jié)痛及其他系統(tǒng)的一系列改變。因此，內(nèi)生痰濕在RA疾病中的作用應(yīng)引起重視。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RA認(rèn)識(shí)的不斷深入，內(nèi)生痰濕已逐漸成為RA內(nèi)在病機(jī)關(guān)鍵。中醫(yī)認(rèn)為，內(nèi)濕的產(chǎn)生多因素體肥胖，脾的運(yùn)化功能和輸布津液的功能障礙，從而引起水濕痰濁蓄積停滯。茲就內(nèi)濕在RA發(fā)病中的作用闡述如下。

1 外濕侵襲導(dǎo)致或加重內(nèi)生痰濕

“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，當(dāng)外濕侵襲人體時(shí)，不僅痹阻肢體氣血筋骨經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致“不通則痛”，且最易困脾。脾主運(yùn)化水濕，喜燥而惡濕，脾受濕困則功能失調(diào)，致水濕停聚而生痰，痰濁流竄骨節(jié)經(jīng)絡(luò)，閉阻氣血，血滯為瘀，致筋骨疼痛。董西園

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2013CB531704）；遼寧省名老中醫(yī)工作室建設(shè)項(xiàng)目（2015年）

《醫(yī)級(jí)》論頑痹久痹時(shí)指出：“痹非三氣，患在痰瘀?！比~天士《臨證指南醫(yī)案》認(rèn)為“經(jīng)以風(fēng)寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其他為敗痰凝瘀，混處經(jīng)絡(luò)”。因外濕致臟腑氣機(jī)功能失調(diào)，尤以脾之功能障礙，造成津液停聚，變生痰濕，痰濕又成為新的致病因素，導(dǎo)致RA一系列病變發(fā)生。因此，RA的內(nèi)生痰濕往往變成疾病發(fā)展過(guò)程中的重要病機(jī)演變。

2 內(nèi)濕成為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重要的病機(jī)演變過(guò)程

內(nèi)生痰濕成為RA新的致病因素。在RA疾病發(fā)展過(guò)程中，外感風(fēng)寒、濕熱之邪侵襲人體，濕為陰邪，其性黏滯，脾喜燥惡濕，外濕最易傷脾，脾傷又生內(nèi)濕，加之RA患者常素體脾虛，導(dǎo)致內(nèi)生痰濕形成。隨著病情的進(jìn)展，痰濕等水液代謝產(chǎn)物的不斷聚集，痰濕之邪逐漸增多，體內(nèi)脂肪細(xì)胞不斷沉積，內(nèi)生痰濕成為一個(gè)新的致病因素作用于RA患者機(jī)體。濕邪阻礙，氣滯而血瘀，痰濕久聚又可致瘀。《類(lèi)證治裁·痹證》認(rèn)為痹久“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”。內(nèi)外濕邪夾雜，致本病反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。

隨著痰濕在RA患者體內(nèi)積聚，一方面，患者體內(nèi)脂肪逐漸增多，其分泌的脂肪因子也逐步參與到RA免疫炎性反應(yīng)過(guò)程中，如趨化素、抵抗素、瘦素及內(nèi)脂素等，在RA炎癥進(jìn)展及免疫損傷中發(fā)揮重要作用[1]。另一方面，隨著痰濕凝聚，濕與熱相互搏結(jié)，內(nèi)濕日久化熱，可致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，甚至骨破壞。研究表明，濕熱瘀阻不僅是活動(dòng)期RA的主要病機(jī)，也是導(dǎo)致RA骨質(zhì)破壞的主要病理因素，貫穿整個(gè)疾病的始終[2]。《靈樞·刺節(jié)真邪》有“熱勝其寒，則爛肉腐肌為膿，內(nèi)傷骨為骨蝕”。因此，痰濕參與RA患者疾病的發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，并影響治療效果。

3 現(xiàn)代相關(guān)研究

3.1 痰濕使類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者脂肪分布變化endprint

中醫(yī)認(rèn)為“肥人多痰濕”。痰濕壅盛患者往往表現(xiàn)體質(zhì)量增加或不同程度脂肪堆積。肥胖是痰濕證的特征性臨床表現(xiàn)，“氣虛肥白之人，濕痰滯于上”（《醫(yī)學(xué)正傳》）。研究顯示，肥胖人群中分布頻率最高的中醫(yī)病理因素為痰、濕和熱，痰濕與熱是肥胖形成的關(guān)鍵病理因素[3]。而RA患者早期出現(xiàn)肥胖的幾率增加也佐證了內(nèi)濕在RA疾病中的作用。在RA患者中，隨著痰濕在體內(nèi)的凝聚，其身體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，脂肪逐漸增多。目前，越來(lái)越多的研究支持RA患者在疾病的發(fā)展過(guò)程中有身體成分結(jié)構(gòu)改變的過(guò)程，Ajeganova S等[4]觀察了1596例診斷為RA的患者，隨訪(fǎng)中位年9.5年，發(fā)現(xiàn)RA患者的脂肪逐漸增加，超重患者從最初46%到觀察節(jié)點(diǎn)時(shí)達(dá)到55%；Claire I等[5]研究也發(fā)現(xiàn)，RA患者在疾病過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)瘦脂肪的減少和胖脂肪的增加，此即中醫(yī)所謂痰濕凝聚的過(guò)程?！胺嗜硕嗵禎瘛薄Ｌ禎耋w質(zhì)研究揭示了痰濕體質(zhì)與肥胖顯著相關(guān)[6]。Feng J等[7]Meta分析揭示了肥胖在RA發(fā)病中重要作用，顯示肥胖使RA風(fēng)險(xiǎn)增加，患者體質(zhì)量指數(shù)和RA風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。

隨著內(nèi)生痰濕的產(chǎn)生，RA患者往往出現(xiàn)體質(zhì)量及脂肪含量增加。研究表明，在RA和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者中都有身體成分的改變，不同在于RA患者中肥胖人數(shù)增加，其內(nèi)臟脂肪也增加，而AS患者卻往往有較低的總脂肪量，較多瘦脂肪[8]。說(shuō)明RA患者總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素比例都增加，而AS患者的瘦素和瘦素/脂肪量減少了。提示在RA發(fā)病中痰濕因素的作用，而AS患者則以腎虛督寒為主[9]。

3.2 痰濕、脂肪因子和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)

隨著內(nèi)生痰濕增加，RA患者脂肪組織也逐漸增加，白色脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子參與RA的發(fā)病，產(chǎn)生一系列系統(tǒng)病理?yè)p傷。目前認(rèn)為，白色脂肪組織作為一種多效性器官，不僅具有內(nèi)分泌功能，且參與多種病理生理過(guò)程，包括免疫和炎性反應(yīng)。

研究提示，脂聯(lián)素能促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α及促炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17的表達(dá)，從而參與RA血管翳的發(fā)生發(fā)展[10]。而關(guān)節(jié)中高表達(dá)的脂聯(lián)素極有可能通過(guò)持續(xù)作用于滑膜成纖維細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)HIF-1α及促炎癥因子IL-6、IL-17的表達(dá)，參與RA血管翳的發(fā)生發(fā)展，中/高分子量的脂聯(lián)素上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β、IL-6、IL-1Ra、前列腺素E2（PGE2）、IL-8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌[11]，重組脂聯(lián)素因子能促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），并能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化激活的關(guān)鍵基因核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）高表達(dá)[12]。Gómez R等[13]研究認(rèn)為，脂肪因子參與RA發(fā)病，影響組織和細(xì)胞，包括滑膜、軟骨、骨骼和免疫細(xì)胞。慢性炎性反應(yīng)疾病如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎及慢性胰腺炎等患者血清chemerin水平明顯升高，其水平與炎性介質(zhì)如高敏C-反應(yīng)蛋白、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α呈正相關(guān)。用chemerin蛋白孵育人滑膜細(xì)胞后，促炎因子如IL-8、TNF-α和IL-1β等表達(dá)均上調(diào)[14]。另有研究認(rèn)為，AD在關(guān)節(jié)炎中作為促炎因子，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和關(guān)節(jié)破壞。脂聯(lián)素增加軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3表達(dá)和促炎介質(zhì)（一氧化氮合酶Ⅱ、MMP-9、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和IL-8）分泌和活化，刺激RA滑膜成纖維細(xì)胞PGE2、IL-6、IL-8、VEGF、MMP-1和MMP-13、環(huán)氧合酶-2和微粒體PGE合酶1分泌，增加RA淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞因子、趨化因子合成。這些研究支持脂聯(lián)素在RA病理中的作用。另外，脂聯(lián)素水平的增加與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）、紅細(xì)胞沉降率、類(lèi)風(fēng)濕因子呈正相關(guān)[14]。

3.3 痰濕因素影響免疫功能

研究發(fā)現(xiàn)，濕邪阻遏氣機(jī)的特點(diǎn)與T細(xì)胞受體（TCR）相關(guān)，T細(xì)胞免疫機(jī)制的異?？赡苁菨裥皩?dǎo)致陽(yáng)氣受阻的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制之一[15]。RA的發(fā)生與異?；罨腡細(xì)胞密切相關(guān)，異常的T淋巴細(xì)胞在趨化因子的介導(dǎo)下選擇性進(jìn)入關(guān)節(jié)滑膜，成為浸潤(rùn)滑膜的主要細(xì)胞種類(lèi)，而這些高度活化的T細(xì)胞可通過(guò)其他細(xì)胞的功能，誘發(fā)或加重RA病情的發(fā)展。

4 祛痰除濕是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重要方法

4.1 痰濕影響類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療結(jié)局

RA患者體內(nèi)痰濕蘊(yùn)結(jié)，導(dǎo)致急性期的一系列臨床表現(xiàn)，包括體內(nèi)脂肪堆積及肥胖的發(fā)生。治療RA應(yīng)中西醫(yī)結(jié)合，佐以祛痰化濕，使經(jīng)絡(luò)得通，氣血調(diào)和；否則，痰濕可能影響RA的治療結(jié)局。Iannone F等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者接受生物治療過(guò)程中，肥胖會(huì)使生物制劑的臨床治療結(jié)局不佳。Baker JF等[17]觀察了66例RA患者，使用常規(guī)生物制劑anti-TNF治療12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)肥胖患者DAS28緩解率明顯低于正常體質(zhì)量患者。另一項(xiàng)研究表明，肥胖的RA患者在首次腫瘤壞死因子抑制劑的失敗后，開(kāi)始non-anti-TNF藥物（主要是利妥昔單抗），仍然有一個(gè)不佳的臨床治療反應(yīng)，研究者采用DAS28評(píng)價(jià)，肥胖者的臨床緩解率然要低于正常體質(zhì)量患者。與正常體質(zhì)量者相比，體質(zhì)量指數(shù)高和肥胖RA患者往往有更高的疾病活動(dòng)度，且在疼痛程度和時(shí)間方面獲得持續(xù)緩解較少、一般健康狀態(tài)更差[18]，提示RA患者體內(nèi)痰濕蘊(yùn)結(jié)，對(duì)藥物的治療效果會(huì)產(chǎn)生一定影響。由此可見(jiàn)，在中西醫(yī)結(jié)合治療中，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)健脾化濕祛痰對(duì)RA的治療可起到事半功倍的效果。

4.2 祛痰除濕中藥可抑制自身免疫反應(yīng)

有研究提示，健脾化濕法能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，進(jìn)而減少免疫球蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的形成，減少細(xì)胞活性物質(zhì)在滑膜的沉積[19]；且能調(diào)節(jié)TGF-b1/SmadS信號(hào)通路，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡，減少進(jìn)入外周循環(huán)的淋巴細(xì)胞數(shù)，相應(yīng)減少了自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而抑制自身免疫反應(yīng)[20]。

5 小結(jié)

在RA患者中，外感風(fēng)、寒（熱）、濕三邪可導(dǎo)致疾病的發(fā)生，隨著外濕傷脾，加劇了患者內(nèi)生痰濕的形成，痰濕使RA患者脂肪分布變化。流行病學(xué)也提示RA患者體內(nèi)脂肪成分增加，脂肪細(xì)胞釋放的脂肪因子參與了RA疾病的發(fā)生發(fā)展及治療結(jié)局。另外，痰濕在RA患者發(fā)生發(fā)展及藥物治療效果等方面密切相關(guān)。因此，臨證應(yīng)關(guān)注內(nèi)（痰）濕在RA中的作用。endprint

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（收稿日期：2016-10-26）

（修回日期：2016-11-24；編輯：梅智勝）endprint