雷珠單抗聯(lián)合激光光凝對糖尿病黃斑水腫療效的系統(tǒng)評價

程里禮，程秋霞，馬建青，張 超

1太和醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心，湖北 十堰 442000；2寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004；3武漢大學(xué)人民醫(yī)院臨產(chǎn)室，湖北 武漢 430000

雷珠單抗聯(lián)合激光光凝對糖尿病黃斑水腫療效的系統(tǒng)評價

程里禮1，2，程秋霞3，馬建青2，張 超1

1太和醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心，湖北 十堰 442000；2寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004；3武漢大學(xué)人民醫(yī)院臨產(chǎn)室，湖北 武漢 430000

目的系統(tǒng)評價雷珠單抗聯(lián)合激光光凝對糖尿病黃斑水腫的療效。方法計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wang Fang Data和CNKI數(shù)據(jù)庫，搜索雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療糖尿病黃斑水腫的相關(guān)隨機對照研究，檢索時限均為從建庫至2016年12月。由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料，并評價納入研究的偏倚風(fēng)險后，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入7個隨機對照研究，包含患者518例，眼數(shù)為556眼。Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合組在1、3、6月最佳矯正視力的測量值均高于對照組，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.37，95%CI（0.05，0.69），P=0.02；SMD=1.17，95%CI（0.56，1.78），P=0.0002；SMD=2.34，95%CI（0.16，4.51），P=0.04]，且隨著時間的增加，聯(lián)合組的視力恢復(fù)的更多，聯(lián)合組在1、3、6月中央黃斑厚度的測量值較對照組明顯減少，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.34，95%CI（-2.41，-0.28），P=0.01；SMD=-1.36，95%CI（-2.37，-0.34），P=0.009；SMD=-1.05，95% CI（-1.34，-0.76），P＜0.00001]。結(jié)論雷珠單抗聯(lián)合格柵光凝治療治療糖尿病黃斑水腫的效果優(yōu)于單用雷珠單抗或格柵光凝，不良反應(yīng)少，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得在糖尿病黃斑水腫的治療中應(yīng)用和推廣。

雷珠單抗；激光光凝；黃斑水腫；系統(tǒng)評價；隨機對照試驗

糖尿病黃斑水腫（DME）是西方發(fā)達國家4大致盲的原因之一[1]，隨著人們生活水平的不斷改善，醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，人口逐漸步入老齡化，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率隨之增高，嚴(yán)重影響到患者的視力和生存質(zhì)量。雷珠單抗聯(lián)合激光光凝作為治療糖尿病黃斑水腫的一種新的聯(lián)合方法，其療效是否優(yōu)于單用光凝或雷珠單抗，目前沒有公認的結(jié)論，有研究認為前者療效較好、前者副作用較大、兩者療效無明顯差別等，本研究旨在評價雷珠單抗聯(lián)合激光與單用雷珠單抗或激光光凝對DME的療效，為臨床實踐提供參考，同時為DME治療規(guī)范提供一份循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料

所有患者均行國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查裸眼視力和最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底檢查、熒光素眼底血管造影（FFA）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）確診為DME，且無青光眼白內(nèi)障、玻璃體積血等影響治療的病史。

1.1.1 干預(yù)措施 聯(lián)合組為玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療，對照組為單用雷珠單抗或者黃斑區(qū)格柵樣光凝，且觀察時間為1、3、6月。

1.1.2 結(jié)局指標(biāo) （1）最佳矯正視力（BCVA）；（2）中央黃斑厚度（CMT）。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非中、英文文獻；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻；（3）對于數(shù)據(jù)缺失且聯(lián)系作者求取未果；（4）文摘、會議報告、計劃書；（5）觀察時間不包含術(shù)后第1、3、6月結(jié)局指標(biāo)的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WangFang Data和CNKI數(shù)據(jù)庫，搜索雷珠單抗聯(lián)合激光對糖尿病黃斑水腫的療效的相關(guān)隨機對照研究，檢索時限均為從建庫至2016年12月。英文檢索詞包括：diabetic，macular，edema，Lucentis，Ranibizumab，Photocoagulation，randomized controlled trial。中文檢索詞包括：糖尿病、黃斑水腫、雷珠單抗、激光光凝、隨機對照。

1.3 文獻篩選和資料提取

按照事先制定好的PICOS標(biāo)準(zhǔn)，由兩位專業(yè)評價員獨立篩選文獻和提取資料并交叉核對，如遇到分歧，則需要第三方協(xié)助判斷，對于缺乏關(guān)鍵數(shù)據(jù)的文獻應(yīng)聯(lián)系原作者求取補充。提取的內(nèi)容主要包括：（1）納入文獻的基本信息，包括題目、第一作者及發(fā)表年代；（2）研究對象的基本特征，包括參加例數(shù)、眼數(shù)、男女比例、年齡、糖尿病類型及患糖尿病時間等；（3）干預(yù)措施的具體細節(jié)；（4）各研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)；（5）有無失訪、失訪人數(shù)及對缺失數(shù)據(jù)采取處理的方法；（6）術(shù)后并發(fā)癥的類型及人數(shù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

采用Cochrane手冊5.0.1[2]推薦的評價工具評價納入RCT的偏倚風(fēng)險，包括：（1）隨機分配方法；（2）隱藏分組；（3）是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RenMan 5.3軟件進行分析。計量資料采用均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95% CI。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準(zhǔn)α=0.1），同時結(jié)合Ι2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采取固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若存在異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻833篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入7篇文獻[3-9]，其中中文6篇[3-8]，英文1篇[18]，包括患者518例，眼數(shù)556眼。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險的評價

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

納入研究的基本特征見表1，患者住院時間為2012年5月～2016年1月，總共包括患者5例，眼數(shù)556眼，有1篇年齡情況未知，且大部分為2型糖尿病所致的黃斑水腫，糖尿病時間有3篇不清楚。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2，研究隨機方法只有1篇未獲取，大多數(shù)使用的是雙盲，且結(jié)果數(shù)據(jù)完整，至于選擇性報告研究結(jié)果和其他來源偏倚，從文章中和聯(lián)系作者均無法獲得。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 BCVA結(jié)果 1月測量值共納入5個研究[3,4,6-7,9]，包含患者210眼，3月測量值共納入5個研究[3,4,6-7,9]，包含患者210眼，6月測量值共納入2個研究[4,9]，包含患者72眼。采用隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組在1、3、6月BCVA的測量值均高于對照組，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.37，95%CI（0.05，0.69），P=0.02；SMD=1.17，95%CI（0.56，1.78），P=0.0002；SMD=2.34，95% CI（0.16，4.51），P=0.04]（圖2），且隨著時間的增加，聯(lián)合組的視力恢復(fù)的更多。

2.3.2 CMT結(jié)果 1月測量值共納入6個研究[3-7,9]，包含患者254眼，3月測量值共納入6個研究[3-7,9]，包含患者254眼，6月測量值共納入3個研究[4,8-9]，包含患者102眼。采用隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組在1、3、6月CMT的測量值較對照組明顯減少，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.34，95%CI（-2.41，-0.28），P=0.01；SMD=-1.36，95%CI（-2.37，-0.34），P=0.009；SMD=-1.05，95% CI （-1.34，-0.76），P＜0.00001]（圖3）。

2.4 發(fā)表偏倚分析

在雷珠單抗聯(lián)合激光與單用雷珠單抗或激光治療糖尿病黃斑水腫的研究中，以SMD為橫坐標(biāo)，以SE（SMD）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。基于E/E′值的漏斗圖分析結(jié)果顯示，圖形對稱性較差，提示可能存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險（圖4）。

3 討論

迄今為止，治療DME的方法有很多種，有藥物治療如抗血管內(nèi)皮生長因子（Anti-VEGF）、 手術(shù)治療如玻璃體切除術(shù)、激光治療如激光光凝術(shù)、激素治療如曲安奈德等。早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究[10]認為格柵樣激光光凝是DME的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[11]，激光光凝直接封閉黃斑區(qū)擴張滲漏的毛細血管及其微血管瘤，降低血管通透性，減輕視網(wǎng)膜水腫。但其局限性也逐步顯露出來，研究顯示[12-13]：激光光凝治療黃斑水腫，距中心凹1 mm直徑內(nèi)治療效果較好，1 mm以外治療效果不明顯。由于近年來應(yīng)用多種Anti-VEGF治療DME取得了良好的效果，因此Anti-VEGF藥物己經(jīng)成為治療DME的新方法[14-15]，作為Anti-VEGF的代表藥，雷珠單抗是唯一獲得美國食品和藥物監(jiān)管局許可用于治療DME的藥物[16]，具有拮抗血管內(nèi)皮生長因子的作用，可有效抑制血管滲漏，并能在不同程度上改善患者的視力[17]。隨著藥物研究的投入，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合激光光凝已投入臨床，有研究認為其療效不僅能改善黃斑水腫，短期內(nèi)提高視力，而且能穩(wěn)定現(xiàn)存視力，推遲復(fù)發(fā)時間[18]。

圖2 BCVA 1、3、6月測量結(jié)果的比較

圖4 基于E/E’值的漏斗圖

目前糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率占糖尿病患者的34.6%，其中DME的患病率可達6.8%[19]，從表1中可以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致黃斑水腫的糖尿病類型主要是2型糖尿病，其機制普遍認為血視網(wǎng)膜屏障的破壞及血液動力學(xué)的異常共同導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織的水腫[20]，以及DME患者房水中IL-6的含量過高，可能通過誘導(dǎo)VEGF表達進而使血管滲漏，從而導(dǎo)致黃斑水腫的形成[21]。引起黃斑水腫的糖尿病史主要集中在7.6～14.9年，長期的視網(wǎng)膜缺血缺氧，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子表達升高及炎癥細胞因子增加，也可能是導(dǎo)致黃斑水腫的又一病因。

國內(nèi)外對于Anti-VEGF藥物治療DME的研究主要集中在單一藥物隨機對照研究，但結(jié)合臨床實際工作，由于藥物成本較高、治療可能重復(fù)、治療中可能存在的風(fēng)險以及疾病本身的特點等問題，部分DME患者在接受玻璃體腔內(nèi)注射Anti-VEGF藥物治療之前，選擇接受1次或多次其他方法治療，出現(xiàn)復(fù)發(fā)后，應(yīng)用了Anti-VEGF藥物繼續(xù)進行治療[22]。早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究發(fā)現(xiàn)如果不接受治療，將超過30%的DME患者在3年內(nèi)視力下降3行或者更多，Anti-VEGF藥物從發(fā)病機制上治療黃斑水腫，本研究分析結(jié)果顯示：聯(lián)合組在1、3、6月BCVA的測量值均高于對照組，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且隨著時間的增加，聯(lián)合組的視力恢復(fù)的更多。在CMT測量中，其1、3、6月的測量值較對照組明顯減少，聯(lián)合治療的安全性已通過一系列大樣本的隨機雙盲臨床試驗的證實，認為是目前最有前景的治療方法[23-25]，本研究在并發(fā)癥方面，總共有3篇文章報道[15-17]，包括結(jié)膜下少量出血9例、角膜輕度擦傷2例、眼內(nèi)壓增高4例、前方反應(yīng)1例，無青光眼、白內(nèi)障、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥，可能與用藥劑量、激光照射的時間以及治療過程中意外感染有關(guān)，但均未報道其它嚴(yán)重不良反應(yīng)，隨著治療方法不斷進步，注射雷珠單抗聯(lián)合格柵光凝用于DME治療逐漸應(yīng)用于臨床，相信其療效會得到進一步的證實。

本研究的局限性：（1）納入研究質(zhì)量參差不齊，有3篇文章[12,14,18]并未詳細說明隨機分配方法，2篇文章[13,16]沒有說及實施盲法；（2）僅只納入1篇英文文獻，且研究對象是來自中國，導(dǎo)致樣本來源局限；（3）選取結(jié)局指標(biāo)的隨訪時間太段，難以觀測到長期療效。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，雷珠單抗聯(lián)合格柵光凝治療治療糖尿病黃斑水腫的效果優(yōu)于單用雷珠單抗或格柵光凝，不良反應(yīng)少，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。受納入研究數(shù)量和治療所限，本研究結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以證實。

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Effect of ranibizumab joint laser photocoagulation on diabetic macular edema: a systematic review

CHENG Lili1,2, CHENG Qiuxia3, MA Jianqing2, ZHANG Chao1

1Center of Evidence-Based Medicine and Clinical Research, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China;2NingXia Medical University, Yinchuan 750004, China;3Parturient Room, Renmin Hospital of WuHan University, Wuhan 430000, China

ObjectiveTo systematically review the effect of ranibizumab joint laser photocoagulation on diabetic macular edema.MethodsDatabases including PubMed, EMbase, Cochrane Library, CBM, Wang Fang Data and CNKI were electronically searched to collect randomized controlled trials(RCTs) about the effect of ranibizumab joint laser photocoagulation in treatment of diabetic macular edema from inception to December 2016. Two reviewers independently screened literature, extracted data and assessed the risk of bias of included studies. The meta-analysis was performed through RevMan 5.3 software.ResultsA total of 7 RCTs involving 518 patients and 556 eyes were included. The results of metaanalysis showed that: BCVA measured values in joint group were higher than the control group on 1, 3, 6 months. The differences were significant [SMD=-0.37,95%CI(0.05, 0.69),P=0.02; SMD=1.17, 95%CI(0.56, 1.78),P=0.0002; SMD=2.34, 95%CI(0.16, 4.51),P=0.04]. With the increase of time, the more visual acuity were on joint group. CMT measured values in joint group were significant less than the control group on 1, 3, 6 months [SMD=-1.34,95%CI (-2.41, -0.28)，P=0.01; SMD=-1.36, 95%CI(-2.37, -0.34),P=0.009; SMD=-1.05, 95% CI (-1.34, -0.76),P＜0.00001].ConclusionRanibizumab joint grid photocoagulation therapy for the treatment of diabetic macular edema than ranibizumab or grid photocoagulation, less adverse reaction and no serious adverse reactions. It is worth to apply grid photocoagulation and generalization in treatment of diabetic macular edema.

ranibizumab; grid photocoagulation; macular edema; systematical review; randomized controlled trial

2017-06-05

程里禮，碩士，E-mail: chengnevergiveup@163.com

張 超，E-mail: zhangchao0803@126.com