非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者血清膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的影響

潘信明, 胡雪峰, 文 璐, 胡秀秀, 張曉斌

(1. 江蘇省南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院, 江蘇 南京, 211103;2. 江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225003)

非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者血清膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的影響

潘信明1, 胡雪峰1, 文 璐1, 胡秀秀1, 張曉斌2

(1. 江蘇省南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院, 江蘇 南京, 211103;2. 江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225003)

目的探討非典型抗精神病藥物治療對(duì)血清膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)水平的影響。方法選取104例未服藥精神分裂癥患者和70名健康對(duì)照者。所有患者均單一服用非典型抗精神病藥物，分別在基線(xiàn)和2、4、6、8周對(duì)患者的血清GDNF水平和精神癥狀進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果患者基線(xiàn)血清GDNF濃度顯著低于正常組(t=5.596,P<0.001)，經(jīng)抗精神病藥物治療后，GDNF濃度逐漸增加伴有精神癥狀顯著改善(P<0.01)。藥物治療有效的患者在治療前后GDNF水平發(fā)生顯著改變(P<0.01)，而無(wú)效組患者的GDNF水平無(wú)顯著變化(P>0.05)。治療前后GDNF變化水平和患者病程顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.270,P=0.024)。結(jié)論GDNF可能參與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制和藥物療效的作用機(jī)制。

精神分裂癥; 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子; 抗精神病藥物

精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)認(rèn)為早期的突觸形成異常和神經(jīng)可塑性損害可能是青春期或成年早期出現(xiàn)精神異常的重要原因。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)水平的變化可能會(huì)導(dǎo)致個(gè)體大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)接異常，并可降低大腦對(duì)外界不良環(huán)境因素刺激的適應(yīng)性，從而增加罹患精神疾病的敏感性[1]。薈萃分析[2]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者外周血中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)降低，抗精神病藥物治療可以提高血漿中BDNF的水平, BDNF表達(dá)水平提高后可以改善患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元信息傳遞和神經(jīng)可塑性。膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的成員，在神經(jīng)元發(fā)育、再生、存活和維持神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能、膽堿能和5-羥色胺能神經(jīng)元中有重要作用[3]。本研究檢測(cè)精神分裂癥患者血清中GDNF濃度，探討非典型抗精神病藥治療對(duì)患者血清GDNF水平的影響以及與臨床癥狀和藥物療效的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者組的樣本收集來(lái)源于2013年12月—2014年12月江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院未服藥、急性發(fā)作住院的精神分裂癥患者104例，其中39例患者是從未服藥, 65例患者是最近2周內(nèi)未服藥。精神分裂癥的診斷由2名專(zhuān)科主任醫(yī)師根據(jù)中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)診斷標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，治療前后精神癥狀和療效采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)和臨床療效量表(CGI)進(jìn)行評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn): 雙相障礙，物質(zhì)濫用和一些其他疾病如心臟病、肝腎疾病、糖尿病。所有入組的患者均單一服用非典型抗精神病藥物，依據(jù)患者的病情確定抗精神病藥物劑量，在治療期間患者除了抗精神病藥物外允許使用其他附加藥物。患者在治療過(guò)程中如果出現(xiàn)其他癥狀或不良反應(yīng)可以中止治療。藥物治療8周后根據(jù)PANSS減分率是否≥50%將患者分為有效組和無(wú)效組。

70名正常組的研究對(duì)象來(lái)源于本院職工及本院體檢中心的健康人群，納入標(biāo)準(zhǔn): 身體健康并沒(méi)有精神疾病或家族史; 年齡和性別與患者組相匹配。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有參與者或監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 GDNF檢測(cè)

患者組分別在治療前及治療2、4、6、8周和正常組抽取空腹靜脈血到非抗凝管，離心15 min后分離血清，檢測(cè)者(采用雙盲的方法)根據(jù)說(shuō)明書(shū)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清GDNF水平(試劑盒購(gòu)買(mǎi)Promega, Madison, WI, USA), 所有的樣本均一次性檢測(cè)完畢，組內(nèi)和組間變異系數(shù)均小于5%, 蛋白質(zhì)表達(dá)濃度為pg/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有的數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)分類(lèi)變量采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)或方差分析。采用重復(fù)測(cè)量方差分析觀(guān)察GDNF不同時(shí)間點(diǎn)的變化。采用Pearson′s相關(guān)和回歸分析GDNF和臨床變量的相互及依存關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組一般資料的比較

患者組在治療過(guò)程當(dāng)中有34例患者脫落，原因如下: 9例違反協(xié)議, 8例不同意實(shí)驗(yàn), 4例缺乏有效性, 9例失訪(fǎng), 4例副作用(分別為體質(zhì)量增加1例，頭暈1例，靜坐不能1例，惡心感1例)，共有70例患者完成所有的程序，脫落率達(dá)到32.7%, 其中脫落組和非脫落組血清GDNF濃度無(wú)顯著差異[(425.5±117.4) vs. (382.9±129.8) pg/mL;t=1.621,P=0.108]?；颊呓M和正常組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料均無(wú)顯著差異(P>0.05), 見(jiàn)表1。2組在GDNF水平和年齡、性別、教育、BMI方面比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料的比較

2.2 2組血清GDNF水平比較

治療前患者組血清GDNF水平為(382.9±129.8) pg/mL, 顯著低于正常組的(583.4±270.3) pg/mL (t=5.596,P<0.001); 治療8周后患者組和正常組血清GDNF水平無(wú)顯著差異(t=0.973,P=0.332)?；颊呓MGDNF水平變化如下: 基線(xiàn)為(382.9±129.8) pg/mL, 藥物治療2周為(412.1±114.5) pg/mL, 4周為(472.1±132.8) pg/mL, 6周為(529.8±218.2) pg/mL, 8周為(543.6±210.5) pg/mL。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段，單因素方差分析顯示GDNF水平隨著治療的時(shí)間逐漸增加(F=12.494,P<0.001), 而CGIs(F=72.360,P<0.001)和PANSS總分逐漸減少(F=77.622,P<0.001)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后患者組的臨床癥狀和血清GDNF濃度的比較

與治療前比較, **P<0.01。

2.3 2組血清GDNF水平與臨床資料和藥物療效的相關(guān)性

Pearson′s相關(guān)分析顯示患者組治療前或治療后GDNF水平與臨床參數(shù)均無(wú)相關(guān)性，但是治療前后GDNF水平變化與病程呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.270,P=0.024)。進(jìn)一步采用線(xiàn)性回歸分析檢測(cè)二者的依存關(guān)系，當(dāng)控制性別、年齡、教育、BMI、發(fā)病年齡、家族史、首復(fù)發(fā)后，二者仍有顯著相關(guān)性(F=5.349,P=0.024)。

在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后有55例患者精神癥狀顯著改善定義為有效組, 15例患者改善不顯著定義為無(wú)效組，有效組在治療前和8周后血清GDNF水平有顯著差異[(378.8±126.9) vs. (561.7±214.7) pg/mL;t=5.923,P<0.001], 而無(wú)效組無(wú)顯著變化[(397.8±143.6) vs. (477.3±186.0) pg/mL;t=1.446,P=0.170]。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)藥物治療前精神分裂癥患者的基線(xiàn)血清GDNF水平顯著低于健康對(duì)照組。Tunca等[4]研究報(bào)道，長(zhǎng)期服用抗精神病藥物的住院或門(mén)診精神分裂癥患者血清GDNF水平顯著低于正常組。Niitsu等[5]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清中的GDNF濃度與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。造成這些研究結(jié)果不一致的原因可能包括: 不同的樣本來(lái)源、病程、未服藥的時(shí)間以及服用抗精神病藥物的種類(lèi)和劑量等因素。本研究所納入的研究對(duì)象是未服用抗精神病藥物的住院精神分裂癥患者，而在Tunca和Niitsu的2個(gè)研究中，所招募的受試者為住院或門(mén)診中正在進(jìn)行抗精神病藥物治療的患者，因此不能排除藥物治療對(duì)患者外周血中GDNF表達(dá)水平的影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)抗精神病藥治療可以使精神分裂癥患者血清中的GDNF濃度增高，隨著時(shí)間的推移, GDNF水平隨著患者的精神癥狀的改善而逐漸增加。本研究發(fā)現(xiàn)患者血清GDNF水平的增加與抗精神病藥物的治療效果相關(guān)。經(jīng)過(guò)8周抗精神病藥物治療后，對(duì)治療有效患者的血清GDNF水平顯著增高，而對(duì)抗精神病藥物療效不佳的患者，治療前后血清GDNF水平無(wú)顯著改變。GDNF是目前發(fā)現(xiàn)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元作用最強(qiáng)的因子之一, GDNF能改善黑質(zhì)、紋狀體中多巴胺的代謝，重組和修復(fù)神經(jīng)毒素?fù)p傷的中樞多巴胺能神經(jīng)元[6]。GDNF可能在抗精神病藥物的療效中起一定的作用，作者推測(cè)GDNF水平增高可能通過(guò)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的影響，為精神分裂癥患者的臨床藥物治療提供有益的作用。

臨床研究中關(guān)于非典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者血清GDNF水平的影響還不多見(jiàn)。在動(dòng)物模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)可塑性方面有重要作用[7-9], 作者推測(cè)非典型抗精神病藥物通過(guò)誘導(dǎo)增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)水平，對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞有神經(jīng)保護(hù)作用，所引起的神經(jīng)生物學(xué)的效應(yīng)對(duì)患者的臨床癥狀的改善起到一定的作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子系統(tǒng)的異常與精神分裂癥的發(fā)展是互為因果關(guān)系，還是僅代表精神分裂癥這種疾病的病理現(xiàn)象，目前仍然未知?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)利培酮、喹硫平和氯氮平可以保護(hù)PC12細(xì)胞免受血清戒斷所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[10-11]。抗精神病藥物可以刺激C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌GDNF[12-13], 并增強(qiáng)了GDNF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。精神分裂癥患者的外周和腦脊液GDNF濃度是否存在關(guān)系尚不清楚。許多證據(jù)[14-15]表明精神分裂癥患者的大腦和外周有氧化應(yīng)激水平升高現(xiàn)象，在神經(jīng)元培養(yǎng)研究中發(fā)現(xiàn)GDNF可以阻斷外來(lái)藥物對(duì)DNA的裂解, GDNF可降低氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡。因此, GDNF也可以通過(guò)抗氧化機(jī)制對(duì)精神分裂癥患者有神經(jīng)保作用。

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Effectofatypicalantipsychoticsonglialcellline-derivedneurotrophicfactorlevelsinschizophreniapatients

PANXinming1,HUXuefeng1,WENLu1,HUXiuxiu1,ZHANGXiaobin2

(1.JiangningDistrictSecondPeople′sHospital,Nanjing,Jiangsu, 211103;2.WuTaiShanHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225003)

ObjectiveTo study effect of atypical antipsychotics on glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) levels in schizophrenia patients.MethodsA total of 104 drug-free schizophrenic patients and 70 healthy controls were recruited. All patients were treated with atypical antipsychotic monotherapy. GDNF serumlevels and psychiatric symptoms were assessed at baseline and at 2, 4, 6 and 8 weeks of treatment.ResultsBaseline serum GDNF levels were significantly lower in schizophrenic patients than healthy controls (t=5.596,P<0.001). GDNF levels gradually increased accompanied by a reduction in psychiatric symptoms during antipsychotic therapy (P<0.01). The levels of GDNF in responders were significantly changed after treatment (P<0.01), however, no significant change was found in non-responders (P>0.05). Furthermore, a negative association between GDNF levels after pharmacotherapy and disease duration in schizophrenic subjects could be observed (r=-0.270,P=0.024).ConclusionThe present study suggests that GDNF may be involved in the mechanisms of schizophrenia pathogenesis and pharmacological efficacy.

schizophrenia; glial cell line-derived neurotrophic factor; antipsychotics

R 749.3

A

1672-2353(2017)21-012-03

10.7619/jcmp.201721003

2017-05-20

江蘇省第五期“333工程”科研資助項(xiàng)目(BRA2016555)