膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤69例診療分析

王新光 王少剛 杜廣輝 莊乾元 陸金金 陳璐 劉海浪 楊為民

·論著·

膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤69例診療分析

王新光 王少剛 杜廣輝 莊乾元 陸金金 陳璐 劉海浪 楊為民

目的探討膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤的臨床特點(diǎn)及病理學(xué)特征。方法分析69例膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人的臨床資料包括病因、病理學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、治療方式及預(yù)后狀況。結(jié)果69例病人中大多數(shù)因血尿(59.4%)就診，腫瘤最常發(fā)生于膀胱頸及三角區(qū)(49.3%)。病人術(shù)前均接受影像學(xué)檢查(B超、CT、MRI、膀胱鏡)，但最終依靠病理檢查確診。全部病人均接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。結(jié)論膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤是一種少見的膀胱良性腫瘤，術(shù)前診斷困難，主要依靠術(shù)后病理檢查確診。治療首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展可能性小，預(yù)后良好，但需術(shù)后4～5年內(nèi)隨訪監(jiān)測(cè)。

膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤； 經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)； 腺型

膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤是一種少見的泌尿系良性腫瘤，占所有泌尿系腫瘤的1.0%～2.2%，最早于1927年由Paschkis等發(fā)現(xiàn)并將其描述為“息肉樣腺瘤”，后于1963年由Potts和Hirst等人首先將其命名為內(nèi)翻型乳頭狀瘤[1]，其術(shù)前診斷困難，病理診斷時(shí)需尤其注意與具有內(nèi)翻型生長(zhǎng)模式的尿路上皮癌相鑒別。我們對(duì)69例泌尿系內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2005年1月～2015年12月，我院收治的內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人69例，男性54例，女性15例，男∶女=3.6∶1，發(fā)病年齡11～77歲，平均年齡(47.8±13.1)歲。均已剔除既往有泌尿系腫瘤史或(和)并發(fā)泌尿系惡性腫瘤者。術(shù)前均接受體格檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、泌尿系CT/MRI或B超檢查。52例病人術(shù)前已接受經(jīng)尿道膀胱鏡檢查。入院就診原因包括血尿41例，尿路刺激征15例，體檢發(fā)現(xiàn)9例，排尿困難6例，腹部不適2例，其他癥狀1例。部分病人合并存在多種癥狀(如尿頻與血尿、排尿困難與腹部不適等)。

二、方法

1.影像學(xué)檢查及手術(shù)方式：術(shù)前接受經(jīng)尿道膀胱鏡檢查者54例，均使用硬性膀胱鏡檢查，鑒于膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤的術(shù)前診斷困難且膀胱鏡下所見腫瘤特征與膀胱癌難以區(qū)分，因此術(shù)前行膀胱鏡檢查所見腫瘤均被認(rèn)為有惡性傾向。接受泌尿系B超檢查者61例，包括經(jīng)腹部B超和經(jīng)直腸B超。采用CT檢查者27例，也有少數(shù)病人不同程度地接受MRI或(和)IVP檢查；部分病人接受尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查。本組69例均接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)。

2.分析方法：對(duì)69例病人進(jìn)行回顧性分析，相關(guān)數(shù)據(jù)包括：(1)病人一般狀況、年齡、性別、泌尿系腫瘤病史；(2)入院就診原因及臨床癥狀；(3)術(shù)前接受B超、CT等影像學(xué)檢查或(和)內(nèi)鏡檢查的比例；(4)術(shù)中內(nèi)鏡下所見腫瘤大小、數(shù)目及分布位置；(5)術(shù)后病理檢查腫瘤的典型特征及相關(guān)伴發(fā)特征。

結(jié) 果

所有病人的術(shù)后病理檢查結(jié)果均為內(nèi)翻型乳頭狀瘤。腫瘤分布：膀胱頸及三角區(qū)34例，側(cè)壁29例，后壁4例，頂壁3例，前壁2例。膀胱各壁腫瘤多發(fā)病人已合并納入統(tǒng)計(jì)，腫瘤最常分布在膀胱頸及三角區(qū)(49.3%)，側(cè)壁次之(42.0%)。腫瘤的最大徑統(tǒng)計(jì)如下(已剔除手術(shù)記錄中未詳細(xì)描述的1例)：0.5 cm以內(nèi)(包含0.5 cm)6例(8.8%)，0.5～1 cm(包含1 cm)14例(20.6%)，1～3 cm(包含3 cm)44例(64.7%)，>3 cm(不含3 cm)4例(5.9%)，因此腫瘤最大徑以在1～3cm范圍(64.7%)最多。見表1。單發(fā)腫瘤61例(88.4%)，2個(gè)或以上腫瘤者8例(11.6%)，顯然膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤絕大多數(shù)為單發(fā)性。膀胱鏡下所見腫瘤大多數(shù)呈現(xiàn)帶蒂乳頭狀，其次為菜花狀，另有囊狀、橢圓狀、分葉狀者各1例。術(shù)后病理檢查結(jié)果顯示：內(nèi)翻型(或稱內(nèi)生性)乳頭狀瘤52例(75.4%)，內(nèi)生性伴部分外生性8例(11.6%)，內(nèi)生性伴腺型膀胱炎7例(10.1%)，內(nèi)生性伴鱗化1例(1.4%)，內(nèi)生性伴玻璃樣變1例(1.4%)，見表2。

表1 內(nèi)翻型乳頭狀瘤病理結(jié)果(依典型特征分類)

表2 腫瘤病理特征分類

討 論

膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤是一種少見的良性腫瘤，在兒童和青少年中罕見[2]。發(fā)生于泌尿系的內(nèi)翻型乳頭狀瘤絕大多數(shù)位于膀胱，其次是尿道、輸尿管、腎盂[3]。有報(bào)道闡述了發(fā)生于遠(yuǎn)端輸尿管的內(nèi)翻型乳頭狀瘤，也有腎盂內(nèi)翻型乳頭狀瘤的報(bào)道[4-5]。

膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤的發(fā)病原因不明。高危型人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染可能是泌尿系內(nèi)翻型乳頭狀瘤的發(fā)病原因之一，因高危型HPV感染被檢測(cè)出存在于7/8(87.5%)的內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人腫物樣本中，且以HPV-16型最常見[6]。Gould等[7]、Alexander等[8]闡述了p16表達(dá)、HPV感染與內(nèi)翻型乳頭狀瘤的關(guān)系，認(rèn)為宮頸上皮內(nèi)瘤變時(shí)，p16表達(dá)顯著增加，而其所研究的18個(gè)膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤標(biāo)本中僅有1個(gè)標(biāo)本中檢測(cè)顯示為HPV 11強(qiáng)陽性，另有3個(gè)呈HPV16/18弱陽性，他們得出的結(jié)論是p16的過度表達(dá)與HPV感染無關(guān)，HPV感染與膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤的形成也不存在相關(guān)性。Lott等[9]探究了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)及TP53基因突變與內(nèi)翻型乳頭狀瘤發(fā)病的聯(lián)系，他們通過對(duì)20例泌尿系內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人的FGFR3及TP53基因進(jìn)行檢測(cè)研究發(fā)現(xiàn)FGFR3點(diǎn)突變發(fā)生率為9/20(45%)，而所有病人中均未檢測(cè)到TP53突變。

影像學(xué)檢查僅作為內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人術(shù)前鑒別診斷的參考依據(jù)，并不能確診腫瘤性質(zhì)。CT表現(xiàn)無特征性，也有國(guó)內(nèi)學(xué)者闡述其在CT中可呈現(xiàn)3類不同的形態(tài)：菜花狀8例(廣基底)，乳頭狀3例(帶蒂)，半球形隆起1例；平掃時(shí)腫瘤呈現(xiàn)與膀胱壁等密度，增強(qiáng)掃描時(shí)可見3例有明顯的中-高度均勻強(qiáng)化；腫瘤局限于膀胱內(nèi)，未見明顯囊變壞死，膀胱外膜層光滑，界限清楚，盆腔內(nèi)未見明顯異常的淋巴結(jié)[10]。有報(bào)道闡述了18例膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人在MRI中的表現(xiàn)：軸位T1加權(quán)像腫瘤均呈與膀胱壁相同的等信號(hào)，矢狀位T2加權(quán)像上有15/18(83%)呈較膀胱壁相等或稍高的信號(hào)，3/18(17%)呈小圓形高信號(hào)灶，DWI均顯示為高信號(hào)，并總結(jié)了典型MRI特點(diǎn)是表面無乳頭狀結(jié)構(gòu)、腫瘤蒂短而薄且由尿液包被的息肉狀病變[11]。Fine等[12]研究表明，少部分具泡沫狀或空泡狀胞質(zhì)的內(nèi)翻型乳頭狀瘤的細(xì)胞質(zhì)特征，并由此認(rèn)為需要相應(yīng)地?cái)U(kuò)大形態(tài)學(xué)診斷的范圍。也有報(bào)告指出，在診斷內(nèi)翻型乳頭狀瘤時(shí)如有以下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)即可考慮腫瘤具有侵襲性：輪廓不規(guī)則，大小形狀多變的腫瘤細(xì)胞索或巢結(jié)構(gòu)；邊緣呈不規(guī)則或鋸齒狀；有促結(jié)締組織增生性間質(zhì)反應(yīng)[13]。

泌尿系內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人的癥狀與老年人良性前列腺增生癥狀類似，這些癥狀也常在患良性前列腺增生的老年人中單一或合并出現(xiàn)，故在老年男性中容易出現(xiàn)誤診[14]。需注意內(nèi)翻型乳頭狀瘤與具有內(nèi)翻型生長(zhǎng)模式的尿路上皮癌的鑒別診斷，免疫組織化學(xué)結(jié)果可幫助鑒別。在單純內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人標(biāo)本中行免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示Ki-67及cytokeratin20無反應(yīng)性，超過50%的具有內(nèi)翻型生長(zhǎng)模式的尿路上皮癌顯示Ki-67、p53及cytokeratin20陽性[15]。Szekely等[16]研究指出，通過比較claudin-1(一種緊密連接蛋白亞型)高表達(dá)與否，將膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤與尿路上皮乳頭狀瘤、低度惡性潛能的尿路上皮腫瘤和低級(jí)別尿路上皮癌相鑒別。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)診斷及術(shù)后監(jiān)測(cè)無太大幫助，因內(nèi)翻型乳頭狀瘤表面常覆蓋正常尿路上皮細(xì)胞，但其可用于移行上皮癌的篩查[2，17]。若腫瘤細(xì)胞呈顯著異型性，包括核多形性，核仁突出，有絲分裂活躍，則支持內(nèi)翻型尿路上皮癌的診斷[2]。

膀胱鏡下觀察主要呈現(xiàn)表面相對(duì)光滑的帶蒂或無蒂的息肉狀腫物，大多直徑<3 cm，有時(shí)可達(dá)8 cm，以單發(fā)為主，少數(shù)病人可為多發(fā)性病灶。顯微鏡下，腫瘤表面內(nèi)襯正常的或薄層尿路上皮細(xì)胞，自黏膜上皮至固有層呈內(nèi)生性生長(zhǎng)，形成大小不一的上皮細(xì)胞巢，一些細(xì)胞巢相互連接成小梁狀，外周基底細(xì)胞呈柱狀或柵欄狀與基膜垂直排布。病理學(xué)分類可分為小梁型、腺型和混合型[18]，目前文獻(xiàn)報(bào)道多分為2種亞型[1-2，13，18-19]。小梁型屬于常規(guī)類型，來源于基底細(xì)胞，呈厚度一致且相對(duì)較薄的小梁結(jié)構(gòu)，基底層規(guī)律排列，小梁結(jié)構(gòu)內(nèi)基質(zhì)主要是疏松結(jié)締組織；腺型包括內(nèi)襯尿路上皮細(xì)胞的假性腺腔或包含杯狀細(xì)胞的真腺腔構(gòu)成的巢，與腺型膀胱炎在形態(tài)學(xué)特征上存在交叉性[17]。本組69例病人中膀胱鏡下腫瘤形態(tài)大多呈帶蒂乳頭狀、菜花狀，也有呈囊狀、橢圓狀、分葉狀者；鑒于腺型內(nèi)翻型乳頭狀瘤與腺型膀胱炎在形態(tài)學(xué)特征上存在交叉性，本組病例中也證實(shí)有7例病人腫瘤為內(nèi)翻型合并腺型膀胱炎。

對(duì)于膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤的治療方式，目前一致推薦的是TURBT[2，15，18]。對(duì)于某些相對(duì)較大的腫瘤可能需膀胱部分切除術(shù)[18]。是否推薦長(zhǎng)期隨訪則有不同的意見。有作者認(rèn)為無需采取像移行細(xì)胞癌隨訪那樣相對(duì)高的術(shù)后復(fù)查頻率，并推薦術(shù)后每6個(gè)月行軟性膀胱鏡檢查1次且持續(xù)4年，以后改為每年1次[17]。也有研究推薦術(shù)后每6個(gè)月行膀胱鏡檢查1次，并持續(xù)4年，以后無需進(jìn)一步監(jiān)測(cè)[19]。我們傾向于另一種方案。Picozzi等[2]通過對(duì)365例內(nèi)翻型乳頭狀瘤病人回顧性分析認(rèn)為，術(shù)后第1年內(nèi)每4月行軟性膀胱鏡檢查1次，之后3年每6個(gè)月1次，無上尿路例行檢查的必要性。

膀胱內(nèi)翻型乳頭狀瘤術(shù)前診斷困難，主要依靠術(shù)后病理組織學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)檢查確診，治療上首選TURBT，輸尿管、腎盂來源的腫瘤也可采取腹腔鏡手術(shù)方式治療，無證據(jù)顯示術(shù)后接受膀胱內(nèi)化療藥物灌注可改善療效。

[1] Patel P，Reikie BA，Maxwell JP，et al.Long-term clinical outcome of inverted urothelial papilloma including cases with focal papillary pattern：is continuous surveillance necessary[J].Urology，2013，82(4)：857-860.

[2] Picozzi S，Casellato S，Bozzini G，et al.Inverted papilloma of the bladder：a review and an analysis of the recent literature of 365 patients[J].Urol Oncol，2013，31(8)：1584-1590.

[3] Albores-Saavedra J，Chable-Montero F，Hernandez-Rodriguez OX，et al.Inverted urothelial papilloma of the urinary bladder with focal papillary pattern：a previously undescribed feature[J].Ann Diagn Pathol，2009，13(3)：158-161.

[4] Brown AL，Cohen RJ.Inverted papilloma of the urinary tract[J].BJU Int，2011，107(S3)：24-26.

[5] Talmon GA，Khan A，Koerber R，et al.A cribriform urothelial neoplasm of the renal pelvis：an adenoid cysticlike variant of inverted urothelial papilloma or florid ureteritis cystica[J].Arch Pathol Lab Med，2010，134(10)：1557-1559.

[6] Shigehara K，Sasagawa T，Doorbar J，et al.Etiological role of human papillomavirus infection for inverted papilloma of the bladder[J].J Med Virol，2011，83(2)：277-285.

[7] Gould VE，Schmitt M，Vinokurova S，et al.Human papillomavirus and p16 expression in inverted papillomas of the urinary bladder[J].Cancer Lett，2010，292(2)：171-175.

[8] Alexander RE，Davidson DD，Lopez-Beltran A，et al.Human papillomavirus is not an etiologic agent of urothelial inverted papillomas[J].Am J Surg Pathol，2013，37(8)：1223-1228.

[9] Lott S，Wang M，Zhang S，et al.FGFR3 and TP53 mutation analysis in inverted urothelial papilloma：incidence and etiological considerations[J].Mod Pathol，2009，22(5)：627-632.

[10] 戴細(xì)華，焦次來，胡少平，等.膀胱內(nèi)翻性乳頭狀瘤的CT診斷及病理特征[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，0(2)：243-245.

[11] Takeuchi M，Sasaguri K，Naiki T，et al.MRI Findings of Inverted Urothelial Papilloma of the Bladder[J].AJR Am J Roentgenol，2015，205(2)：311-316.

[12] Fine SW，Epstein JI.Inverted urothelial papillomas with foamy or vacuolated cytoplasm[J].Hum Pathol，2006，37(12)：1577-1582.

[13] Hodges KB，Lopez-Beltran A，Maclennan GT，et al.Urothelial lesions with inverted growth patterns：histogenesis，molecular genetic findings，differential diagnosis and clinical management[J].BJU Int，2011，107(4)：532-537.

[14] Lee SH，Mah SY，Chung BH.Incidentally discovered inverted papilloma of the urinary bladder in patients with lower urinary tract symptoms[J].J Endourol，2010，24(2)：271-275.

[15] Sabater MV，Navalon VP，Morera FA.Morphological keys in the differential diagnosis of bladder inverted papilloma.Study of two types，trabecular and glandular[J].Arch Esp Urol，2012，65(7)：709-713.

[16] Szekely E，Torzsok P，Riesz P，et al.Expression of claudins and their prognostic significance in noninvasive urothelial neoplasms of the human urinary bladder[J].J Histochem Cytochem，2011，59(10)：932-941.

[17] Guo A，Liu A，Teng X.The pathology of urinary bladder lesions with an inverted growth pattern[J].Chin J Cancer Res，2016，28(1)：107-121.

[18] Cheng CW，Chan LW，Chan CK，et al.Is surveillance necessary for inverted papilloma in the urinary bladder and urethra[J].ANZ J Surg，2005，75(4)：213-217.

[19] Jorgensen PH，Vainer B，Hermann GG.A clinical and molecular review of inverted papilloma of the urinary tract：how to handle?[J].APMIS，2015，123(11)：920-929.

Diagnosisandtreatmentofinvertedpapillomaofthebladder(Reportsof69cases)

WANGXinguang，WANGShaogang，DUGuanghui，etal.
(DepartmentofUrology，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430000，China)

ObjectiveTo analyze the clinical and pathological features of inverted papilloma of the bladder and to improve its diagnosis and treatment.MethodsThe clinical data were retrospectively analyzed，including pathogenesis，pathological features，clinical manifestation，imageological examinations，treatment and prognosis of 69 patients who were treated in Tongji Hospital from January 2001 to December 2015.ResultsMost of the patients were hospitalized due to hematuresis(59.4%)and the tumor most occurred in the bladder neck and triangle(49.3%).Pre-operation examinations(B ultrasound，CT，MRI，Cystoscope)were performed in addition to pathological ones to make a definite diagnosis.All patients

transurethral resection of bladder tumor(TURBT).ConclusionInverted papilloma of the bladder is a kind of rare benign tumor.It is difficult to be confirmed before operation but mainly depending on pathological examination post operation.Transurethral resection of bladder tumor is the priority selection for its treatment.The possibility of its recurrence and advance is limited，but it is necessary to carry out surveillance with 4 to 5 years after operation though its prognosis is good.

inverted papilloma of bladder； TURBT； glandular

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.11.021

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

楊為民，Email：wmyang@tjh.tjmu.edu.cn

2017-03-30)

楊澤平)